Iloprost Zen 10 microgrammi/ml soluzione per nebulizzatore 30 fiale in vetro da 1 ml

Medicinale	Dispositivo per inalazione idoneo (nebulizzatore) da utilizzare
Iloprost Zentiva	I-Neb AAD	Venta-Neb

Il trattamento con Iloprost Zentiva deve essere iniziato e controllato soltanto da parte di un medico con esperienza nel trattamento dell’ipertensione polmonare. Posologia Dose per seduta inalatoria All’inizio del trattamento con Iloprost Zentiva, la prima dose inalata deve corrispondere a 2,5 microgrammi di iloprost erogati al boccaglio del nebulizzatore. Se questa dose è ben tollerata, la dose deve essere aumentata a 5 microgrammi di iloprost e mantenuta tale. In caso di scarsa tollerabilità della dose di 5 microgrammi, la dose deve essere ridotta a 2,5 microgrammi di iloprost. Dose quotidiana La dose per ciascuna seduta inalatoria deve essere somministrata da 6 a 9 volte al giorno secondo le necessità e la tollerabilità individuale. Durata del trattamento La durata del trattamento dipende dallo stato clinico del paziente ed è a discrezione del medico. Nel caso che il paziente presenti un aggravamento con questo trattamento, si dovrà prendere in considerazione il trattamento con prostaciclina per via endovenosa. Popolazioni speciali Compromissione epatica L’eliminazione di iloprost è ridotta nei pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafo 5.2). Per evitare un accumulo indesiderato del prodotto nel corso della giornata, è necessario prestare particolare attenzione con questi pazienti durante la determinazione della dose iniziale. All’inizio devono essere somministrate dosi da 2,5 microgrammi di iloprost con Iloprost Zentiva 10 microgrammi/ml, con intervalli fra le somministrazioni di 3-4 ore (pari ad un massimo di 6 somministrazioni al giorno). Successivamente gli intervalli fra le somministrazioni possono essere ridotti con attenzione a seconda della tollerabilità individuale. Nel caso che sia indicata una dose fino a 5 microgrammi di iloprost, all’inizio si devono nuovamente mantenere degli intervalli di 3-4 ore fra le singole somministrazioni che saranno ridotti in seguito, a seconda della tollerabilità individuale. E' improbabile un accumulo di iloprost dopo un trattamento di diversi giorni a causa della sospensione della somministrazione del medicinale durante la notte. Danno renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min (determinata dalla creatinina sierica secondo la formula di Cockroft e Gault). I pazienti con una clearance della creatinina ≤ 30 ml/min non sono stati studiati durante le sperimentazioni cliniche. Dati relativi all’uso endovenoso di iloprost indicano che l’eliminazione è ridotta in pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi. Devono quindi essere applicate le stesse raccomandazioni per l’aggiustamento della dose come per i pazienti con insufficienza epatica (vedere sopra). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Iloprost Zentiva nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili da studi clinici controllati. Modo di somministrazione Iloprost Zentiva è destinato all’uso inalatorio tramite nebulizzatore. Per ridurre al minimo l’esposizione accidentale, si raccomanda di mantenere l'ambiente ben ventilato. La soluzione per nebulizzatore di Iloprost Zentiva pronta all’uso viene somministrata tramite un dispositivo per inalazione idoneo (nebulizzatore) (vedere di seguito e paragrafo 6.6). I pazienti stabilizzati con un tipo di nebulizzatore non devono passare a un altro nebulizzatore senza la supervisione del medico curante, poiché nebulizzatori diversi producono un aerosol con caratteristiche fisiche leggermente differenti e con un rilascio della soluzione che può essere più rapido (vedere paragrafo 5.2). • I-Neb AAD Il sistema I-Neb AAD è un nebulizzatore portatile, manuale, basato sulla tecnologia mesh a vibrazioni. Per generare le goccioline, tale sistema si avvale degli ultrasuoni, che spingono la soluzione attraverso una rete a maglia. Il nebulizzatore I-Neb AAD ha dimostrato di essere idoneo alla somministrazione di Iloprost Zentiva 10 microgrammi/ml. Il diametro aerodinamico mediano di massa (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD) dell’aerosol misurato usando il sistema di nebulizzazione I-Neb dotato di un disco con livello di potenza 10 è risultato di circa 2 micrometri. La dose erogata dal sistema I-Neb AAD è sotto il controllo della camera del nebulizzatore, in combinazione con un disco di controllo. Ciascuna camera del nebulizzatore è caratterizzata da un colore, a cui corrisponde un disco di controllo colorato. All’inizio del trattamento di Iloprost Zentiva con il sistema I-Neb, la prima dose inalata deve corrispondere a 2,5 microgrammi di iloprost erogati al boccaglio del nebulizzatore utilizzando la fiala da 1 ml di Iloprost Zentiva. Se questa dose è ben tollerata, la dose deve essere aumentata a 5 microgrammi di iloprost utilizzando la fiala da 1 ml di Iloprost Zentiva e mantenuta tale. In caso di scarsa tollerabilità della dose di 5 microgrammi, la dose deve essere ridotta a 2,5 microgrammi di iloprost. Questo nebulizzatore monitora il pattern respiratorio per determinare gli intervalli di rilascio dell’aerosol necessari per erogare la dose prestabilita di 2,5 o 5 microgrammi di iloprost. Per erogare una dose di 2,5 microgrammi di Iloprost Zentiva, usare la camera del nebulizzatore con il fermo di sicurezza rosso insieme al disco di controllo rosso. Per erogare una dose di 5 microgrammi di Iloprost Zentiva, usare la camera del nebulizzatore con il fermo di sicurezza porpora insieme al disco di controllo porpora. Per ciascuna seduta inalatoria con I-Neb AAD, il contenuto di una fiala da 1 ml di Iloprost Zentiva è trasferito nella camera del nebulizzatore immediatamente prima dell’uso.

Medicinale	Dose	I-Neb AAD		Tempo stimato d’inalazione
		Fermo della camera del nebulizzatore	Disco di controllo
Iloprost Zentiva	2,5 mcg	rosso	rosso	3,2 min
	5 mcg	porpora	porpora	6,5 min

• Venta-Neb Venta-Neb, un nebulizzatore portatile ad ultrasuoni alimentato a batteria, si è rivelato idoneo per la somministrazione di 2 fiale di Iloprost Zentiva soluzione per nebulizzatore. Il valore misurato di MMAD delle gocce di aerosol era di 2,6 micrometri. All’inizio del trattamento di Iloprost Zentiva con Venta-Neb, la prima dose inalata deve corrispondere a 2,5 microgrammi di iloprost erogati al boccaglio del nebulizzatore utilizzando 2 fiale da 1 ml di Iloprost Zentiva. Se questa dose è ben tollerata, la dose deve essere aumentata a 5 microgrammi di iloprost utilizzando 2 fiale da 1 ml di Iloprost Zentiva e mantenuta tale. In caso di scarsa tollerabilità della dose di 5 microgrammi, la dose deve essere ridotta a 2,5 microgrammi di iloprost. Per ciascuna sessione d’inalazione con Venta-Neb, il contenuto di 2 fiale da 1ml di Ilopost Zentiva, va trasferito nella camera del nebulizzatore subito prima dell’uso. È possibile utilizzare due programmi: P1 Programma 1: 5 microgrammi di principio attivo su 25 cicli d’inalazione al boccaglio. P2 Programma 2: 2,5 microgrammi di principio attivo su 10 cicli d’inalazione al boccaglio. Il programma preimpostato viene selezionato dal medico. Venta-Neb segnala al paziente l’inalazione con un segnale ottico e uno acustico. Si arresta al termine della somministrazione della dose preimpostata. Per ottenere gocce di misura ottimale per la somministrazione di Iloprost Zentiva soluzione per nebulizzatore, si raccomanda di utilizzare il deflettore verde. Per maggiori dettagli si rimanda al manuale di istruzioni del nebulizzatore Venta-Neb.

Medicinale	Dose di iloprost al boccaglio	Tempo stimato d’inalazione
Iloprost Zentiva	2,5 mcg	4 min
	5 mcg	8 min

Altri sistemi di nebulizzazione L’efficacia e la tollerabilità di iloprost inalato somministrato mediante altri sistemi di nebulizzazione, che conferiscono caratteristiche di nebulizzazione differenti alla soluzione di iloprost, non sono state stabilite.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Condizioni nelle quali l’effetto di Iloprost Zentiva sulle piastrine potrebbe fare aumentare il rischio di emorragie (es.: ulcera peptica attiva, trauma, emorragia intracranica). • Coronaropatie gravi o angina instabile. • Infarto miocardico negli ultimi sei mesi. • Insufficienza cardiaca non compensata se non sotto stretto controllo medico. • Aritmie gravi • Eventi cerebrovascolari (es. attacchi ischemici transitori, ictus) negli ultimi 3 mesi. • Ipertensione polmonare provocata da occlusione venosa. • Difetti congeniti o acquisiti a carico delle valvole cardiache con disturbi della funzione miocardica clinicamente rilevanti non associati a ipertensione polmonare.

L’uso di Iloprost Zentiva non è raccomandato nei pazienti con ipertensione polmonare instabile e con insufficienza ventricolare in stadio avanzato. In caso di deterioramento o di aggravamento dell’insufficienza del cuore destro, è necessario considerare il passaggio ad altri medicinali. Ipotensione La pressione sanguigna deve essere controllata quando si inizia il trattamento con Iloprost Zentiva. Nei pazienti con una bassa pressione sistemica e in pazienti con ipotensione posturale o che ricevono medicinali che riducono la pressione sanguigna, è necessario fare quanto possibile per evitare un ulteriore abbassamento della pressione. Il trattamento con Iloprost Zentiva non deve essere iniziato nei pazienti con ipotensione arteriosa sistolica con valori inferiori a 85 mmHg. I medici devono considerare scrupolosamente la presenza di situazioni concomitanti o di medicinali che possono aumentare il rischio di ipotensione e sincope (vedere paragrafo 4.5). Sincope L’effetto di vasodilatazione polmonare dell’iloprost assunto per inalazione è di breve durata (una o due ore). La sincope è un sintomo comune della malattia stessa, e si può manifestare anche durante il trattamento. I pazienti che presentano sincope associata ad ipertensione polmonare devono evitare sforzi eccessivi, ad esempio durante l’esercizio fisico. Prima di svolgere esercizio fisico, può essere utile fare un’inalazione. L’aumento di incidenza di sincope può essere segno di insufficienza terapeutica e/o di peggioramento della malattia. In tale caso è necessario considerare un aggiustamento e/o la sostituzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Pazienti affetti da patologie dell’apparato respiratorio L’inalazione di Iloprost Zentiva può implicare il rischio di broncospasmo, in particolare nei pazienti con iperattività bronchiale (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, il beneficio di Iloprost Zentiva non è stato stabilito per i pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) concomitante e asma di grado severo. I pazienti con infezioni polmonari acute concomitanti, COPD e asma di grado severo devono essere controllati attentamente. Malattia polmonare veno-occlusiva I vasodilatatori polmonari possono peggiorare significativamente la condizione cardiovascolare dei pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva. Nel caso in cui si manifestino segni di edema polmonare, deve essere considerata la possibilità di una malattia polmonare veno-occlusiva associata e il trattamento con Iloprost Zentiva deve essere interrotto. Interruzione del trattamento In caso di interruzione del trattamento con Iloprost Zentiva, non si può escludere del tutto il rischio di un effetto rebound. È necessario controllare attentamente il paziente in caso di interruzione del trattamento con iloprost e si deve considerare un trattamento alternativo nei pazienti critici. Compromissione renale o epatica Dati relativi all’uso endovenoso di iloprost indicano che l’eliminazione di iloprost risulta ridotta nei pazienti con compromissione epatica ed in pazienti con insufficienza renale che necessitano di dialisi (vedere il paragrafo 5.2). Si raccomanda di procedere con cautela nella somministrazione della dose iniziale tramite intervalli di 3-4 ore (vedere paragrafo 4.2). Livelli di glucosio nel siero Il trattamento prolungato con iloprost clatrato per via orale nei cani fino ad un anno è stato associato ad un lieve aumento dei livelli del glucosio nel siero a digiuno. Non si può del tutto escludere che ciò possa avere una rilevanza anche per gli esseri umani in caso di trattamento prolungato con Iloprost Zentiva. Esposizione accidentale a Iloprost Zentiva Per ridurre al minimo l’esposizione accidentale al medicinale, si raccomanda di utilizzare Iloprost Zentiva con nebulizzatori dotati di dispositivi azionati dall’atto inalatorio (come I-Neb), e tenere il locale ben aerato. I neonati, i lattanti e le donne in gravidanza non devono essere esposti a Iloprost Zentiva attraverso l’aria dell’ambiente. Contatto con la pelle e con gli occhi, ingestione orale La soluzione per nebulizzatore Iloprost Zentiva non deve venire in contatto con la pelle e con gli occhi; l’ingestione orale della soluzione di Iloprost Zentiva deve essere evitata. Durante le sessioni inalatorie si deve evitare l’uso di una maschera, mentre si dovrà utilizzare soltanto il boccaglio.Iloprost Zentiva c ontiene etanolo Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcool), inferiori a 100 mg per dose.

L'iloprost può potenziare l’azione degli agenti vasodilatatori ed anti-ipertensivi e aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela in caso di somministrazione congiunta di Iloprost Zentiva con altri agenti anti-ipertensivi o vasodilatatori, perché potrebbe essere necessario adattare la dose. Poiché iloprost inibisce la funzione piastrinica, il suo uso associato alle seguenti sostanze può potenziare l’inibizione piastrinica mediata da iloprost, aumentando quindi il rischio di sanguinamento: • anticoagulanti, come - eparina, - anticoagulanti orali (sia cumarinici che diretti), • o ad altri inibitori dell’aggregazione piastrinica, come - acido acetilsalicilico, - medicinali antinfiammatori non steroidei, - inibitori non selettivi della fosfodiesterasi, come la pentossifillina, - inibitori selettivi della fosfodiesterasi 3 (PDE3), come il cilostazolo o l’anagrelide, - ticlopidina, - clopidogrel, - antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, come • abciximab, • eptifibatide, • tirofiban - defibrotide. Si raccomanda un attento controllo dei pazienti che assumono anticoagulanti o altri inibitori dell’aggregazione piastrinica secondo la pratica medica consueta. Le infusioni di iloprost per via endovenosa non interferiscono né con la farmacocinetica di dosi orali multiple di digoxina, né sulla somministrazione concomitante dell’attivatore del plasminogeno tissutale (t-PA) ai pazienti. Sebbene non siano stati condotti studi clinici, gli studi in vitro sul potenziale inibitorio da parte di iloprost sull’attività degli enzimi del citocromo P-450 hanno rivelato che non è prevedibile alcuna attività inibitoria rilevante sul metabolismo del medicinale attraverso questi enzimi da parte di iloprost.

Sintesi del profilo di sicurezza Oltre ad effetti a livello locale derivanti dalla somministrazione di iloprost per inalazione, quale la tosse, le reazioni avverse provocate da iloprost sono legate alle proprietà farmacologiche delle prostacicline. Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente (≥ 20%) negli studi clinici includono vasodilatazione (inclusa ipotensione), cefalea e tosse. Le reazioni avverse più gravi sono state ipotensione, episodi emorragici e broncospasmo. Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate di seguito sono basate su un insieme di dati clinici raccolti in studi di fase II e III che hanno arruolato 131 pazienti che assumevano iloprost e sui dati ottenuti durante l’osservazione post-marketing. Le frequenze delle reazioni avverse sono definite come molto comune (≥ 1/10) e comune (≥ 1/100, < 1/10). Le reazioni avverse identificate solo durante gli studi post- marketing e per le quali una frequenza non può essere stimata dai dati clinici sono elencate sotto “Frequenza non nota”. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA)	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100, <1/10)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Episodi emorragici*§		Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Capogiri
Patologie cardiache		Tachicardia, Palpitazioni
Patologie vascolari	Vasodilatazione, Vampate	Sincope§ (vedere paragrafo 4.4), Ipotensione*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Fastidio al torace/ dolore al torace, Tosse	Dispnea, Dolore alla faringe e alla laringe Irritazione della gola	Broncospasmo* (vedere paragrafo 4.4)/ Respiro sibilante
Patologie gastrointestinali	Nausea	Diarrea, Vomito, Irritazione della bocca e della lingua comprendente dolore	Disgeusia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo	Dolore mandibolare/ trisma
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema periferico§

* Sono stati segnalati casi potenzialmente fatali e/o fatali. ^§ vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate” Descrizione di reazioni avverse selezionate Gli episodi emorragici (soprattutto epistassi ed emottisi) sono risultati molto comuni, come era da attendersi in tale popolazione di pazienti con un elevato numero di soggetti che assumeva contemporaneamente anticoagulanti. Il rischio emorragico può essere aumentato se ai pazienti vengono somministrati contemporaneamente dei potenziali antiaggreganti piastrinici od anticoagulanti (vedere paragrafo 4.5). Nei casi fatali sono state comprese emorragie cerebrali e intracraniche. La sincope è un sintomo comune della patologia di base, ma si può anche verificare durante la terapia. L’aumento della frequenza della sincope può essere associato all’aggravamento della malattia o ad una insufficiente efficacia del prodotto (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, l’edema periferico è stato segnalato nel 12,2% dei pazienti che ricevevano iloprost e nel 16,2% dei pazienti che ricevevano un placebo. L’edema periferico è un sintomo molto comune della patologia di base, ma può anche comparire durante la terapia. La comparsa dell’edema periferico può essere correlata al peggioramento della malattia o ad una insufficiente efficacia del medicinale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all’uso di iloprost in donne in gravidanza sono in numero limitato. Tenendo in considerazione il beneficio potenziale per la donna, l’uso di Iloprost Zentiva durante la gravidanza può essere considerato nelle donne che desiderano proseguire la gravidanza, nonostante i noti rischi di ipertensione polmonare durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se iloprost/metaboliti siano escreti nel latte materno. Livelli molto bassi di iloprost nel latte sono stati riscontrati nel ratto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per i lattanti non può essere escluso e quindi è preferibile evitare l’allattamento al seno durante la terapia con Iloprost Zentiva. Fertilità Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi di iloprost sulla fertilità.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non congelare.

Ogni fiala da 1 ml di soluzione contiene 10 microgrammi di iloprost (come iloprost trometamolo). Eccipiente con effetto noto: Ogni ml contiene 0,81 mg di etanolo 96%. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Etanolo 96% Trometamolo Sodio cloruro Acido cloridrico diluito (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio. I sintomi legati al sovradosaggio sono principalmente dovuti all’effetto vasodilatatore di iloprost. I sintomi osservati di frequente dopo un sovradosaggio sono capogiri, cefalea, arrossamento del volto, nausea, dolore alla mandibola o alla schiena. Possono anche verificarsi ipotensione, aumento della pressione sanguigna, bradicardia o tachicardia, vomito, diarrea e dolore agli arti. Gestione Non è noto un antidoto specifico. Si raccomanda la sospensione della seduta inalatoria, un controllo medico e un trattamento sintomatico.