Idarubicina Sand 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 5 ml

Per uso endovenoso. Non per uso intratecale. Il dosaggio è calcolato in base alla superficie corporea. Posologia Leucemia mieloide acuta (LMA) Adulti •  12 mg/m²/die per via ev per 3 giorni in combinazione con citarabina. oppure •  8 mg/m²/die per via ev per 5 giorni con/senza combinazione. Leucemia linfoblastica acuta (LLA) Adulti La dose suggerita negli adulti è di 12 mg/m²/die per via endovenosa per 3 giorni in regimi di combinazione adeguati. Popolazione pediatrica 10 mg/m²/die per via endovenosa per 3 giorni, in regimi di combinazione adeguati. Questi regimi posologici devono tuttavia tenere conto dello stato ematologico del paziente e del dosaggio degli altri farmaci citotossici, quando vengono adottati in combinazione.. La somministrazione del secondo corso deve essere ritardata nei pazienti che sviluppano mucosite grave, fino a che non si verifichi il recupero da questa tossicità; si raccomanda inoltre una riduzione della dose pari al 25%. Non si deve superare la dose totale massima di 120 mg/m² di superficie corporea. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale : Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica può essere necessario un aggiustamento del dosaggio (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Somministrazione endovenosa Idarubicina Sandoz deve essere somministrato solo per via endovenosa. L’infuso può essere preparato diluendo Idarubicina Sandoz con sodio cloruro allo 0,9% o di glucosio al 5%. In alternativa, il volume richiesto di prodotto non diluito può essere somministrato lentamente, nell’arco di 5-10 minuti, attraverso il tubolare di una fleboclisi in corso con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o di glucosio al 5%. Un’iniezione diretta non è consigliata, a causa del rischio di stravaso, che può verificarsi anche in presenza di un adeguato ritorno del sangue in fase di aspirazione (vedere il paragrafo 4.4). Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto medicinale prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6.

•  Ipersensibilità a idarubicina o a un qualsiasi altro componente del prodotto, ad altre antracicline o antracenedioni •  Grave compromissione della funzionalità epatica •  Grave compromissione della funzionalità renale •  Infezioni non controllate •  Grave insufficienza miocardica •  Cardiomiopatia •  Recente infarto miocardico •  Gravi aritmie •  Mielosoppressione persistente •  Precedente trattamento con dosi cumulative massime di idarubicina e/o di altre antracicline e antracenedioni (vedere il paragrafo 4.4) •  Allattamento al seno (vedere il paragrafo 4.6) •  Combinazione con il vaccino contro la febbre gialla.

Generali Idarubicina deve essere somministrata solo sotto la supervisione di medici esperti nell’uso della chemioterapia citotossica. Questo garantisce la possibilità di effettuare il trattamento immediato ed efficace delle gravi complicanze dovute alla malattia e/o alla terapia (per esempio emorragie, infezioni monto gravi). Prima di iniziare il trattamento con idarubicina i pazienti devono riprendersi dalla tossicità acuta dovuta al precedente trattamento citotossico (come stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate). Tossicità ematologica Idarubicina è un potente inibitore della funzionalità midollare . In tutti i pazienti trattati con una dose terapeutica di questo agente si verificherà una grave mielosoppressione (soprattutto per quanto riguarda i leucociti). Prima e durante ogni ciclo di terapia con idarubicina devono essere valutati i profili ematologici, comprese le conte differenziali dei globuli bianchi (WBC), degli eritrociti e dei trombociti. La manifestazione principale della tossicità ematologica di idarubicina è una leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) dose-dipendente reversibile, che rappresenta anche il più comune fattore dose-limitante di tossicità acuta del farmaco. La leucopenia e la neutropenia sono di solito gravi e possono insorgere anche trombocitopenia e anemia. Le conte dei neutrofili e delle piastrine raggiungono il loro nadir da 10 a 14 giorni dopo la somministrazione del farmaco; tuttavia in genere le conte ematiche ritornano a livelli normali durante la terza settimana. Le conseguenze cliniche di una grave mielosoppressione includono febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o morte. Leucemia secondaria Nei pazienti trattati con antracicline, compresa idarubicina, è stata riportata leucemia secondaria, con o senza fase pre-leucemica. La leucemia secondaria è più comune quando questi farmaci vengono somministrati in associazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, quando i pazienti sono stati intensamente pre-trattati con farmaci citotossici o quando le dosi delle antracicline sono state aumentate. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza da 1 a 3 anni. Funzionalità cardiaca La cardiotossicità è un rischio del trattamento con antracicline che può essere reso manifesto da eventi precoci (forma acuta) o tardivi (forma ritardata). Eventi precoci (forma acuta) : la cardiotossicità precoce di idarubicina consiste principalmente in tachicardia sinusale e/o anomalie dell’elettrocardiogramma (ECG), come alterazioni non specifiche del tratto ST-T. Sono stati riportate anche tachiaritmie, comprese contrazioni ventricolari premature e tachicardia ventricolare, e bradicardia, così come blocco atrioventricolare e di branca. Questi effetti di solito non preannunciano un successivo sviluppo di cardiotossicità tardiva, sono raramente di importanza clinica e in genere non giustificano la sospensione del trattamento con idarubicina. Eventi tardivi (forma ritardata) : la cardiotossicità ritardata di solito si sviluppa tardi nel corso della terapia o entro 2 o 3 mesi dopo il termine del trattamento, ma sono stati riportati eventi tardivi anche diversi mesi o anni dopo il termine del trattamento. La cardiomiopatia tardiva si manifesta con una ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) e/o con segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia (ICC), come dispnea, edema polmonare, edema dipendente, cardiomegalia, epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di gallop. Sono stati riportati anche effetti subacuti, come pericardite/miocardite. L’ICC potenzialmente fatale è la più grave forma di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità dose-limitante cumulativa del farmaco. Non sono stati definiti limiti cumulativi di dosaggio per idarubicina per via ev od orale. Tuttavia nel 5% dei pazienti che avevano ricevuto dosi cumulative per via ev pari a 150-290 mg/m² è stata riportata cardiomiopatia correlata a idarubicina.^. La funzionalità cardiaca deve essere valutata prima che i pazienti siano sottoposti al trattamento con idarubicina e i pazienti devono essere monitorati durante la terapia, per ridurre al minimo il rischio di incorrere in grave insufficienza cardiaca. Il rischio può essere ridotto attraverso un monitoraggio regolare della FEVS in corso di trattamento, con l’interruzione immediata di idarubicina al primo segno di compromissione della funzionalità. Il metodo quantitativo adeguato per la valutazione ripetuta della funzionalità cardiaca (valutazione della FEVS) comprende l’angiografia con radionuclide del tipo MUGA (Multi-Gated Radionuclide Angiography) o l’ecocardiografia (ECHO). Si raccomanda la valutazione cardiaca al basale con un ECG e una scansione MUGA o un’ECHO, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio per cardiotossicità aumentata. Devono essere effettuate valutazioni ripetute della FEVS mediante MUGA o ECHO, in particolare con dosi più elevate e cumulative di antracicline. La tecnica utilizzata per la valutazione deve essere coerente in tutto il follow-up. I fattori di rischio per tossicità cardiaca comprendono le malattie cardiovascolari attive o dormienti, una radioterapia precedente o concomitante nella zona mediastinale/pericardica, una precedente terapia con altre antracicline o antracenedioni e l’uso concomitante di farmaci dotati della capacità di sopprimere la contrattilità cardiaca. Le antracicline, compresa idarubicina, non devono essere somministrate in combinazione con altri agenti cardiotossici, a meno che la funzionalità cardiaca del paziente non sia attentamente monitorata. Anche i pazienti che ricevono antracicline dopo l’interruzione del trattamento con altri agenti cardiotossici, soprattutto quelli con lunga emivita come trastuzumab, possono essere a rischio aumentato di sviluppare cardiotossicità. L’emivita di trastuzumab è di circa 28,5 giorni e il farmaco può persistere nel sistema circolatorio fino a 24 settimane. Pertanto se possibile i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 24 settimane dopo la sospensione di trastuzumab. Se le antracicline vengono utilizzate prima di questo termine, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità cardiaca. Il monitoraggio della funzionalità cardiaca deve essere particolarmente rigoroso nei pazienti trattati con elevate dosi cumulative e in quelli con fattori di rischio. In questi pazienti il rapporto rischio/beneficio dovrebbe essere valutato attentamente. Tuttavia la cardiotossicità associata a idarubicina si può verificare anche a basse dosi cumulative, che siano presenti o meno fattori di rischio cardiaci. È probabile che la tossicità di idarubicina, delle altre antracicline e degli altri antracenedioni sia additiva. Popolazione pediatrica I neonati e i bambini sembrano manifestare una maggiore sensibilità alla tossicità cardiaca indotta da antracicline e deve pertanto essere effettuata una valutazione periodica a lungo termine della funzionalità cardiaca. Funzionalità epatica e renale Poiché la compromissione della funzionalità epatica e/o renale può influenzare l’eliminazione di idarubicina, la funzionalità epatica e renale deve essere valutata mediante i tradizionali esami clinici di laboratorio (con bilirubina sierica e creatinina sierica come indicatori) prima e durante il trattamento. In alcuni studi clinici di fase III il trattamento è stato giudicato controindicato se i livelli sierici di bilirubina superavano i 34 mcmol/l (=2,0 mg/dl) e/o se i livelli sierici di creatinina superavano i 177 mcmol/l (=2,0 mg/dl). Con altre antracicline in genere si applica una riduzione della dose del 50% se i livelli di bilirubina sono nel range di 21-34 mcmol/l (1,2-2,0 mg/dl) e se quelli della creatinina sono compresi tra 106 e 177 mcmol/l (1,2-2,0 mg/dl). Eventi gastrointestinali Idarubicina è emetogenica. Poco dopo la somministrazione insorge mucosite (principalmente stomatite, meno spesso esofagite) la quale, se in forma grave, può degenerare nell’arco di alcuni giorni a ulcerazioni della mucosa. La maggior parte dei pazienti guarisce da questo evento avverso entro la terza settimana di terapia. Effetti sul sito di iniezione Un’iniezione in un vaso di piccole dimensioni o precedenti iniezioni nella stessa vena possono provocare flebosclerosi. Seguendo le procedure di somministrazione raccomandate si può ridurre al minimo il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di iniezione. Stravaso Lo stravaso di idarubicina durante l’iniezione endovenosa può provocare dolore locale e gravi lesioni tissutali (vescicazione, grave cellulite fino a necrosi). In caso di segni o sintomi di stravaso durante la somministrazione endovenosa di idarubicina, l’infusione deve essere immediatamente interrotta. In caso di stravaso, si può usare dexrazoxano per prevenire o ridurre i danni ai tessuti. Sindrome da lisi tumorale Idarubicina può indurre iperuricemia come conseguenza dell’esteso catabolismo delle purine che accompagna una rapida lisi farmaco-indotta delle cellule neoplastiche (“sindrome da lisi tumorale”). Dopo il trattamento iniziale devono essere valutati i livelli ematici di acido urico, potassio, fosfato di calcio e creatinina. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per prevenire l’iperuricemia possono ridurre al minimo le possibili complicanze della sindrome da lisi tumorale. Effetti immunosoppressori/aumento della sensibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati nei pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici, tra cui idarubicina, può provocare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata nei pazienti che ricevono idarubicina. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati, tuttavia la risposta a tali vaccini potrebbe essere diminuita (vedere anche il paragrafo 4.5). Sistema riproduttivo I pazienti maschi trattati con idarubicina devono informarsi sulla possibilità di effettuare la conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità e/o di effetti genotossici dello sperma dovuti alla terapia con idarubicina. I pazienti maschi non devono avere figli durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo la fine del trattamento. Le donne non devono entrare in gravidanza durante il trattamento con idarubicina. Le donne in età fertile e gli uomini devono usare una misura contraccettiva efficace (vedere il paragrafo 4.6). Altro Come con altri agenti citotossici, in concomitanza con l’uso di idarubicina sono stati riportati tromboflebite e fenomeni tromboembolici, tra cui embolia polmonare. Il prodotto può causare una colorazione rossa delle urine per 1-2 giorni dopo la somministrazione, della qual cosa i pazienti devono essere informati.

Idarubicina è un potente mielosoppressore e si può prevedere che i regimi chemioterapici di combinazione con altri agenti dotati di azione simile inducano effetti mielosoppressivi additivi (vedere il paragrafo 4.4). Le alterazioni della funzionalità epatica o renale indotte da terapie concomitanti possono influenzare il metabolismo, la farmacocinetica e l’efficacia terapeutica e/o la tossicità di idarubicina (vedere il paragrafo 4.4). L’uso di idarubicina in chemioterapia di combinazione con altri farmaci potenzialmente cardiotossici, così come l’uso concomitante di altri composti cardioattivi (per esempio i calcio antagonisti), richiede il monitoraggio della funzionalità cardiaca in corso di trattamento (vedere il paragrafo 4.4). Quando la radioterapia viene somministrata contemporaneamente o entro le 2-3 settimane precedenti il trattamento con idarubicina può verificarsi un effetto mielosoppressivo additivo. Uso concomitante controindicato (vedere il paragrafo 4.3)• Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia sistemica potenzialmente fatale. Uso concomitante non raccomandato (vedere il paragrafo 4.4) •  Vaccini vivi attenuati (eccetto quello contro la febbre gialla): rischio di malattia sistemica potenzialmente fatale. Il rischio aumenta nei soggetti già immunosoppressi dalla patologia di base. Usare un vaccino inattivato, laddove disponibile (poliomielite).•  Fenitoina e fosfofenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni derivanti dalla diminuzione dell’assorbimento digestivo di fenitoina dovuta al farmaco citotossico o rischio di aumento della tossicità o di perdita di efficacia del farmaco citotossico a causa dell’aumento del metabolismo epatico dovuto a fenitoina. Uso concomitante da prendere in considerazione •  Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione. Interazioni comuni a tutti i farmaci citotossici A causa dell’aumento del rischio di trombosi in caso di malattie tumorali, l’utilizzo di un trattamento anticoagulante è frequente. L’elevata variabilità individuale della capacità di coagulazione durante le malattie e l’eventuale interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede, se si decide di trattare il paziente con anticoagulanti orali, di aumentare la frequenza di monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).

I due effetti avversi più importanti sono mielosoppressione grave e tossicità cardiaca. Per ulteriori informazioni, consultare il paragrafo 4.4. Gli effetti indesiderati sono stati riassunti nella tabella seguente con frequenze MedDRA. Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Molto comune	(≥1/10)
Comune	(da ≥1/100 a <1/10)
Non comune	(da ≥1/1000 a <1/100)
Rara	(da ≥1/10.000 a <1/1000)
Molto rara	(<1/10.000)
Sconosciuta	La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Sistema organico	Effetti indesiderati
Frequenza
Infezioni e infestazioni
Molto comune	Episodi infettivi
Non comune	Sepsi, setticemia
Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi)
Non comune	Leucemie secondarie (leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Anemia, leucopenia grave, neutropenia (soprattutto granulocitopenia), neutropenia febbrile, trombocitopenia, pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Molto rara	Anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Anoressia
Non comune	Sindrome da lisi tumorale, iperuricemia, disidratazione
Frequenza sconosciuta	Iperfosfatemia, iperpotassiemia, ipocalcemia, ipofosfaturia
Patologie del sistema nervoso
Rara	Emorragia cerebrale, disturbi del sistema nervoso centrale
Patologie cardiache
Comune	Cardiomiopatie (dispnea, edema polmonare, edema dipendente, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di gallop), bradicardia, tachicardia sinusale, tachiaritmia, riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra
Non comune	Anomalie dell’ECG, come alterazioni non specifiche del tratto ST-T, infarto miocardico Insufficienza cardiaca congestizia
Molto rara	Miocardite, blocco atrio-ventricolare e di branca, pericardite
Patologie vascolari
Comune	Flebite, trombosi venosa profonda, emorragia
Non comune	Shock
Molto rara	Embolia polmonare Rossore
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea/vomito, stomatite, diarrea, dolore addominale o sensazione di bruciore
Comune	Sanguinamento del tratto gastrointestinale
Non comune	Esofagite, colite, tra cui enterocolite grave/enterocolite neutropenica con perforazione
Molto rara	Erosioni/ulcerazioni
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Alopecia (di solito reversibile), tossicità locale: stravaso con dolore locale e gravi lesioni tissutali (vescicazione, cellulite grave e necrosi) e reazione al sito di iniezione (vedere il paragrafo 4.4), eruzione cutanea
Comune	Prurito, ipersensibilità della pelle irradiata (“radiation recall reaction”)
Non comune	Iperpigmentazione della cute e delle unghie, orticaria
Molto rara	Eritema acrale
Patologie renali e urinarie
Molto comune	Colorazione rossa delle urine per 1-2 giorni dopo la somministrazione
Frequenza sconosciuta	Aumenti temporanei della creatinina sierica e dell’urea sierica
Patologie sistemiche e reazioni nel sito di infusione:
Molto comune	Febbre, mucosite, cefalea, brividi

Sistema ematopoietico L’effetto avverso più grave del trattamento con idarubicina è una pronunciata mielosoppressione. Tuttavia questa è necessaria all’eradicazione delle cellule leucemiche (vedere il paragrafo 4.4). Le conte dei leucociti e delle piastrine di solito raggiungono il nadir 10-14 giorni dopo la somministrazione di idarubicina cloridrato. In genere le conte ematiche tornano a livelli normali nel corso della terza settimana. Durante la fase di grave mielosoppressione sono stati segnalati decessi dovuti a infezioni e/o emorragie. Le conseguenze cliniche della mielosoppressione possono essere febbre, infezioni, sepsi, shock settico, emorragie e ipossia tissutale, che può essere fatale. Se si verifica neutropenia febbrile, si raccomanda il trattamento con un antibiotico per via endovenosa. Cardiotossicità La più grave forma di cardiomiopatia indotta da antracicline è la ICC, che rappresenta la tossicità cumulativa dose-limitante del farmaco (vedere il paragrafo 4.4).

Contraccezione nei maschi e nelle femmine Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare un contraccettivo efficace durante il trattamento e, per gli uomini, fino a 3 mesi dopo il trattamento. Gravidanza Non ci sono dati sufficienti sull’uso di idarubicina nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che idarubicina è embriotossica e teratogena nei ratti, ma non nei conigli (vedere il paragrafo 5.3). In base ai risultati degli studi sugli animali e al meccanismo di azione di idarubicina, questa sostanza non deve essere utilizzata durante la gravidanza, specialmente nel corso del primo trimestre, se non in caso di assoluta necessità. I vantaggi del trattamento devono essere valutati rispetto al possibile rischio per il feto su base individuale. Allattamento al seno Non è noto se idarubicina sia escreto o meno nel latte umano. L’allattamento al seno è controindicato, a causa degli effetti potenzialmente nocivi per il neonato. Fertilità Idarubicina può indurre danni cromosomici negli spermatozoi umani. Nell’uomo non sono disponibili dati sull’effetto di idarubicina sulla fertilità femminile. Negli animali sono stati osservati effetti avversi di idarubicina (vedere il paragrafo 5.3). Se, dopo il completamento della terapia, si manifesta il desiderio di concepire, è necessario ricorrere a una consulenza genetica.

Conservare in frigorifero (2-8°C). Conservare il flaconcino all’interno della confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito vedere il paragrafo 6.3.

1 ml di soluzione contiene 1 mg di idarubicina cloridrato. Idarubicina cloridrato 5 mg in un flaconcino da 5 ml. Idarubicina cloridrato 10 mg in un flaconcino da 10 ml. Idarubicina cloridrato 20 mg in un flaconcino da 20 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1

Glicerolo Acido cloridrico diluito (per l’aggiustamento del pH) Sodio idrossido al 10% (per l’aggiustamento del pH) Acqua per iniezioni

Ci si aspetta che dosi molto elevate di idarubicina causino tossicità acuta del miocardio entro 24 ore e mielosoppressione grave entro una o due settimane. Il trattamento deve mirare a sostenere il paziente durante questo periodo e si devono adottare misure come le trasfusioni di sangue e l’assistenza a isolamento inverso (trasferimento del paziente in uno spazio asettico). Con le antracicline è stata osservata insufficienza cardiaca tardiva fino a diversi mesi dopo il sovradosaggio. I pazienti devono essere monitorati attentamente e, se insorgono segni di insufficienza cardiaca, devono essere trattati secondo linee guida convenzionali (interruzione della somministrazione di idarubicina e consulto con un cardiologo).