Iclusig 15 mg compressa rivestita con film uso orale flacone 30 compresse

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti affetti da leucemia. Se clinicamente indicato, durante il trattamento è consentito un appropriato supporto ematologico, come trasfusioni piastriniche e fattori di crescita ematopoietica. Prima di iniziare il trattamento con ponatinib si deve valutare il profilo cardiovascolare del paziente, tra cui l’anamnesi e l’esame obiettivo, e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere gestiti attivamente. Durante il trattamento con ponatinib si deve continuare a monitorare il profilo cardiovascolare e deve essere ottimizzata la terapia medica e di supporto per le condizioni che contribuiscono al rischio cardiovascolare. Posologia La dose raccomandata inizialmente è 45 mg di ponatinib una volta al giorno. Per la dose standard di 45 mg una volta al giorno, è disponibile una compressa rivestita con film da 45 mg. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti devono essere monitorati per valutare la risposta al trattamento in base alle linee guida standard di buona pratica clinica. L’interruzione del trattamento con ponatinib deve essere valutata qualora il paziente non evidenzi una risposta ematologica completa entro 3 mesi (90 giorni). Il rischio di eventi occlusivi arteriosi potrebbe essere dose-dipendente. Una riduzione della dose di Iclusig a 15 mg deve essere valutata per i pazienti con LMC-FC che abbiano ottenuto una risposta citogenetica maggiore, tenendo di conto dei seguenti fattori nella valutazione individuale del paziente: rischio cardiovascolare, effetti indesiderati del trattamento con ponatinib, tempo necessario ad ottenere una risposta citogenetica e livelli di trascritto BCR-ABL (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). In caso di riduzione della dose, si raccomanda un monitoraggio attento della risposta. Gestione delle tossicità Per gestire le tossicità ematologiche e non ematologiche, devono essere considerate modifiche della dose o interruzioni del trattamento. In presenza di reazioni avverse severe si deve interrompere il trattamento. Nel caso di pazienti che presentano risoluzione o attenuazione della severità delle reazioni avverse, è possibile riprendere il trattamento con Iclusig aumentando gradualmente la dose fino a riportarla alla dose giornaliera utilizzata prima dell’insorgenza della reazione avversa, se clinicamente appropriato. Per una dose di 30 mg o 15 mg una volta al giorno, sono disponibili compresse rivestite con film da 15 mg e da 30 mg. Mielosoppressione Le modifiche della dose nel caso di neutropenia (ANC* < 1,0 x 10⁹/l) e di trombocitopenia (piastrine < 50 x 10⁹/l) non correlate alla leucemia sono riepilogate nella Tabella 1. Tabella 1 Modifiche della dose per mielosoppressione

ANC* < 1,0 x 109/l o piastrine < 50 x 109/l	Prima manifestazione:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con la stessa dose dopo il recupero fino a ANC ≥ 1,5 x 109/l e piastrine ≥ 75 x 109/l
	Recidiva a 45 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 30 mg dopo il recupero fino a ANC ≥ 1,5 x 109/l e piastrine ≥ 75 x 109/l
	Recidiva a 30 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 15 mg dopo il recupero fino a ANC ≥ 1,5 x 109/l e piastrine ≥ 75 x 109/l
*ANC = conta assoluta dei neutrofili

Occlusione arteriosa e tromboembolismo venoso In un paziente con sospetto sviluppo di un evento occlusivo arterioso o di un evento tromboembolico venoso, il trattamento con Iclusig deve essere immediatamente interrotto. Dopo la risoluzione dell’evento, la decisione di riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione del beneficio-rischio (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L’ipertensione potrebbe contribuire al rischio di eventi occlusivi arteriosi. Laddove non fosse possibile controllare l’ipertensione con la terapia, il trattamento con Iclusig dovrà essere temporaneamente interrotto. Pancreatite Le modifiche raccomandate per le reazioni avverse pancreatiche sono riepilogate nella Tabella 2. Tabella 2 Modifiche della dose per pancreatite e aumento di lipasi/amilasi

Pancreatite di grado 2 e/o aumento asintomatico di lipasi/amilasi	Iclusig deve essere proseguito alla stessa dose
Aumento asintomatico di grado 3 o 4 di lipasi/amilasi (> 2,0 x IULN*) soltanto	Esordio a 45 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 30 mg dopo il recupero fino a ≤ grado 1 (< 1,5 x IULN)
	Esordio a 30 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 15 mg dopo il recupero fino a ≤ grado 1 (< 1,5 x IULN)
	Esordio a 15 mg:
	• L’interruzione di Iclusig deve essere considerata
Pancreatite di grado 3	Esordio a 45 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 30 mg dopo il recupero fino a < grado 2
	Esordio a 30 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 15 mg dopo il recupero fino a < grado 2
	Esordio a 15 mg:
	• L’interruzione di Iclusig deve essere considerata
Pancreatite di grado 4	Iclusig deve essere interrotto
*IULN = limite massimo istituzionale normale

Tossicità epatica Può essere richiesto di sospendere o interrompere la somministrazione della dose, come descritto nella Tabella 3. Tabella 3 Modifiche della dose raccomandata in caso di tossicità epatica

Aumento delle transaminasi epatiche > 3 x ULN* Grado 2 persistente (più di 7 giorni) Grado 3 o maggiore	Esordio a 45 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e la funzionalità epatica deve essere monitorata
	• Iclusig deve essere ripreso con una dose di 30 mg dopo il recupero fino a ≤ grado 1 (< 3 x ULN) o recupero al grado pre-trattamento
	Esordio a 30 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 15 mg dopo il recupero fino a ≤ grado 1 o recupero al grado pre-trattamento
	Esordio a 15 mg:
	• Iclusig deve essere interrotto
Aumento di AST o ALT ≥ 3 x ULN in concomitanza con aumento di bilirubina > 2 x ULN e fosfatasi alcalina < 2 x ULN	Iclusig deve essere interrotto
*ULN = limite massimo normale per il laboratorio

Pazienti anziani Dei 449 pazienti inclusi nello studio clinico su Iclusig, 155 (35%) erano di età ≥ 65 anni. Rispetto ai pazienti di età < 65 anni, i pazienti più anziani hanno maggiori probabilità di presentare reazioni avverse. Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica possono ricevere la dose iniziale raccomandata. Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale L’escrezione renale non rappresenta una via principale nell’eliminazione di ponatinib. Iclusig non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. I pazienti con clearance della creatinina stimata di ≥ 50 ml/min dovrebbero essere in grado di ricevere in modo sicuro Iclusig, senza aggiustamenti della dose. Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con clearance della creatinina stimata di < 50 ml/min, o affetti da nefropatia allo stadio terminale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Iclusig nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Iclusig è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere. I pazienti non devono frantumare né sciogliere le compresse. Iclusig può essere assunto con o senza cibo. I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il contenitore con l’essiccante contenuto nel flacone.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Reazioni avverse importanti Mielosoppressione Iclusig è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia severe (grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute). La maggior parte dei pazienti con riduzione della conta piastrinica, anemia o neutropenia di grado 3 o 4 ha presentato queste alterazioni nei primi 3 mesi di trattamento. La frequenza di tali eventi avversi è maggiore nei pazienti con LMC in fase accelerata (LMC-FA) o LMC in fase blastica (LMC-FB)/LLA Ph+, rispetto alla LMC in fase cronica (LMC-FC). Si deve eseguire un esame emocromocitometrico ogni 2 settimane per i primi 3 mesi, e successivamente ogni mese o come clinicamente indicato. La mielosoppressione è stata generalmente reversibile e solitamente gestibile sospendendo temporaneamente Iclusig o riducendone la dose (vedere paragrafo 4.2). Occlusione arteriosa In pazienti trattati con Iclusig si sono verificate occlusioni arteriose, tra cui infarto del miocardio fatale, ictus, occlusioni arteriose della retina associate, in alcuni casi, a compromissione permanente della capacità visiva o perdita permanente della vista, stenosi dei grandi vasi arteriosi del cervello, severa vasculopatia periferica, stenosi dell’arteria renale (associata a un peggioramento dell’ipertensione, labile o resistente a trattamento) e necessità di procedure di rivascolarizzazione urgenti. Tali eventi si sono manifestati in pazienti con o senza fattori di rischio cardiovascolare, inclusi pazienti di età uguale o inferiore a 50 anni. Gli eventi avversi di occlusione arteriosa sono stati più frequenti con l’aumento dell’età e nei pazienti con storia di ischemia, ipertensione, diabete o iperlipidemia. Il rischio di eventi occlusivi arteriosi potrebbe essere dose-dipendente (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Nella sperimentazione di fase 2 (con un minimo di 64 mesi di follow-up), nel 25% dei pazienti si sono verificate reazioni avverse con occlusione arteriosa (frequenze in corso di trattamento). Alcuni pazienti hanno manifestato più di 1 tipo di evento. Reazioni avverse con occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate nel 13%, 9% e 11% dei pazienti trattati con Iclusig, rispettivamente (frequenze in corso di trattamento). Nella sperimentazione di fase 2, nel 20% dei pazienti si sono verificate reazioni avverse gravi con occlusione arteriosa (frequenze in corso di trattamento). Reazioni avverse gravi con occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate nel 10%, 7% e 9% dei pazienti trattati con Iclusig, rispettivamente (frequenze in corso di trattamento) (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano all’insorgenza dei primi eventi occlusivi arteriosi del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico è stato rispettivamente di 351, 611 e 605 giorni. Iclusig non deve essere usato in pazienti con una storia di infarto del miocardio, precedente rivascolarizzazione o ictus, a meno che il potenziale beneficio del trattamento superi il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). In questi pazienti, sarà necessario considerare anche opzioni terapeutiche alternative prima di iniziare il trattamento con ponatinib. Prima di iniziare il trattamento con ponatinib è necessario valutare il profilo cardiovascolare del paziente, compresa l’anamnesi e l’esame obiettivo, e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere gestiti attivamente. Durante il trattamento con ponatinib si deve continuare a monitorare il profilo cardiovascolare e deve essere ottimizzata la terapia medica e di supporto per le condizioni che contribuiscono al rischio cardiovascolare. Si deve effettuare un monitoraggio finalizzato a rilevare evidenze di occlusione arteriosa e in caso di visione ridotta od offuscata è necessario eseguire un esame oftalmologico (incluso l’esame del fundus). In caso di occlusione arteriosa Iclusig deve essere interrotto immediatamente. La decisione di riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione del beneficio-rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Tromboembolia venosa Nella sperimentazione di fase 2 (con un minimo di 64 mesi di follow-up), si sono verificate reazioni avverse tromboemboliche venose nel 6% dei pazienti (frequenze in corso di trattamento). Reazioni avverse tromboemboliche venose gravi si sono verificate nel 5% dei pazienti (frequenze in corso di trattamento) (vedere paragrafo 4.8). Si deve effettuare un monitoraggio al fine di rilevare evidenze di eventi tromboembolici. In caso di eventi tromboembolici, Iclusig deve essere interrotto immediatamente. La decisione di riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione del beneficio-rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nei pazienti trattati con Iclusig si sono verificate occlusioni venose retiniche associate in alcuni casi a compromissione permanente della capacità visiva o perdita permanente della vista. In caso di visione ridotta od offuscata è necessario eseguire un esame oftalmologico (incluso l’esame del fondo oculare). Ipertensione L’ipertensione potrebbe contribuire al rischio di eventi trombotici arteriosi, inclusa stenosi dell’arteria renale. Durante il trattamento con Iclusig, durante ogni visita clinica si deve monitorare e gestire la pressione sanguigna e l’ipertensione deve essere trattata fino alla sua normalizzazione. Laddove non fosse possibile controllare l’ipertensione con la terapia, il trattamento con Iclusig deve essere temporaneamente interrotto (vedere paragrafo 4.2). In caso di significativo peggioramento dell’ipertensione, labile o resistente a trattamento, il trattamento deve essere interrotto e l’eventuale presenza di stenosi dell’arteria renale deve essere considerata. Ipertensione emergente dal trattamento (incluse le crisi ipertensive) è stata rilevata in pazienti trattati con Iclusig. I pazienti potrebbero richiedere un intervento clinico urgente per l’ipertensione associata a confusione, mal di testa, dolore al torace o respiro corto. Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Iclusig, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma. Insufficienza cardiaca congestizia Insufficienza cardiaca grave e letale o disfunzione del ventricolo sinistro si sono verificate in pazienti trattati con Iclusig, inclusi eventi correlati a precedenti eventi occlusivi vascolari. I pazienti devono essere monitorati per i segni o sintomi coerenti con quelli dell’insufficienza cardiaca e devono essere trattati come indicato clinicamente, compresa l’interruzione del trattamento con Iclusig. L’interruzione del trattamento con ponatinib deve essere valutata in pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).Pancreatite e lipasi sierica Iclusig è associato a pancreatite. La frequenza della pancreatite è maggiore nei primi 2 mesi d’uso. Controllare la lipasi sierica ogni 2 settimane per i primi 2 mesi, e in seguito periodicamente. Potrebbe essere necessario interrompere o ridurre la dose. Se gli aumenti della lipasi sono accompagnati da sintomi addominali, Iclusig deve essere sospeso e i pazienti valutati per verificare l’evidenza di pancreatite (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda cautela nel caso di pazienti con anamnesi di pancreatite o abuso di alcolici. I pazienti con ipertrigliceridemia severa o molto severa devono essere adeguatamente gestiti per ridurre il rischio di pancreatite. Epatotossicità Iclusig può portare ad aumenti dei livelli di ALT, AST, bilirubina e fosfatasi alcalina. Nella maggior parte dei pazienti con segni di epatotossicità, il primo evento si è verificato durante il primo anno di trattamento. È stata osservata insufficienza epatica (anche ad esito fatale). Prima di iniziare il trattamento eseguire gli esami per la funzionalità epatica e monitorarli periodicamente, come clinicamente indicato. Emorragie Emorragie severe, compresi eventi mortali, si sono verificate in pazienti trattati con Iclusig. L’incidenza degli eventi di sanguinamento severi è risultata superiore in pazienti con LMC-FA, LMC-FB e LLA Ph+. L’emorragia gastrointestinale e l’ematoma subdurale sono stati gli eventi di sanguinamento di grado 3/4 riportati con maggiore frequenza. La maggior parte degli eventi emorragici, ma non tutti, si sono verificati in pazienti con trombocitopenia di grado 3/4. Iclusig deve essere interrotto e i pazienti devono essere valutati rispetto a eventi emorragici gravi o severi. Riattivazione della epatite B La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi Bcr-Abl. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con Iclusig. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva per epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con Iclusig devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Sono stati riportati casi post-marketing di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in pazienti trattati con Iclusig. La PRES è una malattia neurologica che può manifestarsi con segni e sintomi come crisi convulsive, mal di testa, vigilanza ridotta, alterata funzione mentale, perdita della vista, e altri disturbi neurologici e visivi. Se diagnosticata, interrompere il trattamento con Iclusig e riprendere il trattamento solo nel caso in cui l’evento sia stato risolto e se il beneficio nel continuare il trattamento supera il rischio di insorgenza della PRES. Interazioni con medicinali Si deve prestare attenzione all’uso concomitante di Iclusig con inibitori moderati e forti del CYP3A e induttori moderati e forti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di ponatinib con agenti anticoagulanti deve essere affrontato con cautela in pazienti che possono essere a rischio di sanguinamento (vedere “Mielosoppressione” e “Emorragie”). Non sono stati condotti studi formali sull’uso del ponatinib associato a medicinali anticoagulanti. Prolungamento del QT L’effetto di Iclusig sull’allungamento dell’intervallo QT è stato valutato in 39 pazienti affetti da leucemia, senza che si sia osservato un prolungamento del QT clinicamente significativo (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, non è stato condotto uno studio approfondito sul QT, pertanto non è possibile escludere un effetto clinicamente significativo sul QT. Popolazioni speciali Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica possono ricevere la dose iniziale raccomandata. Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione renale Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con clearance della creatinina stimata di < 50 ml/min o affetti da nefropatia allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.2). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di ponatinib Inibitori del CYP3A Ponatinib è metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di 15 mg di Iclusig in presenza di ketoconazolo (400 mg al giorno), un forte inibitore del CYP3A, ha portato a modesti aumenti dell’esposizione sistemica a ponatinib, con valori AUC_0-∞ e C_max per ponatinib più alti rispettivamente del 78% e del 47% rispetto ai valori riscontrati con la somministrazione del solo ponatinib. Si deve prestare attenzione e considerare la riduzione a 30 mg della dose iniziale di Iclusig nell’uso concomitante con forti inibitori del CYP3A come claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo e succo di pompelmo. Sostanze che possono ridurre le concentrazioni sieriche di ponatinib Induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di una singola dose di Iclusig da 45 mg in presenza di rifampina (600 mg/die), un forte induttore del CYP3A, a 19 volontari sani ha ridotto la AUC_0-∞ e la C_max di ponatinib rispettivamente del 62% e del 42%, a confronto con la somministrazione del solo ponatinib. La somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4, come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina e erba di San Giovanni (iperico) con ponatinib deve essere evitata, ricercando delle alternative all’induttore del CYP3A4, a meno che il beneficio superi il possibile rischio di sottoesposizione a ponatinib. Sostanze le cui concentrazioni sieriche possono essere alterate da ponatinib Substrati di trasportatori In vitro, ponatinib è un inibitore di P-gp e di BCRP. Pertanto, ponatinib potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati di P-gp (ad es. digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) o BCRP (ad es. metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina) somministrati in concomitanza e potenziare il loro effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomanda uno stretto controllo clinico quando ponatinib è somministrato con questi medicinali. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse descritte in questa sezione sono state identificate in uno studio multicentrico internazionale in aperto, a braccio singolo, in 449 pazienti con LMC e LLA Ph+ resistenti o intolleranti alla precedente terapia con TKI, inclusi pazienti con una mutazione BCR-ABL T315I. Tutti i pazienti hanno ricevuto 45 mg di Iclusig una volta al giorno. Aggiustamenti della dose fino a 30 mg una volta al giorno, o 15 mg una volta al giorno, erano consentiti per gestire la tossicità del trattamento. Inoltre, dopo circa 2 anni di follow-up, a tutti i pazienti ancora in terapia con una dose giornaliera di 45 mg è stata raccomandata una riduzione della dose, anche in assenza di eventi avversi, in risposta al costante verificarsi di eventi vascolari occlusivi nello studio clinico. Alla data di riferimento, tutti i pazienti in trattamento sono stati sottoposti ad un periodo minimo di follow-up di 64 mesi. La durata mediana del trattamento con Iclusig è stata 32,2 mesi nei pazienti con LMC-FC, 19,4 mesi nei pazienti con LMC-FA e 2,9 mesi nei pazienti con LMC-FB/LLA Ph+. L’intensità mediana della dose era 28 mg/die nei pazienti con LMC-FC o il 63% della dose attesa di 45 mg; l’intensità mediana della dose era maggiore nelle fasi avanzate della malattia (32mg/die nei pazienti con LMC-FA e 44 mg/die nei pazienti con LMC-FB/LLA Ph+). Le reazioni avverse gravi più comuni > 2% (frequenze in corso di trattamento) sono state polmonite (7,3%), pancreatite (5,8%), dolore addominale (4,7%), fibrillazione atriale (4,5%), piressia (4,5%), infarto del miocardio (4,0%), malattia occlusiva di arteria periferica (3,8%), anemia (3,8%), angina pectoris (3,3%), riduzione della conta piastrinica (3,1%), neutropenia febbrile (2,9%), ipertensione (2,9%), malattia coronarica (2,7%), insufficienza cardiaca congestizia (2,4%), accidente cerebrovascolare (2,4%), sepsi (2,4%), cellulite (2,2%), insufficienza renale acuta (2,0%), infezione delle vie urinarie (2,0%) e aumento della lipasi (2,0%). Reazioni avverse gravi con occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate rispettivamente nel 10%, 7% e 9% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze in corso di trattamento). Reazioni gravi con occlusione venosa si sono verificate nel 5% dei pazienti (frequenze in corso di trattamento). Reazioni avverse di occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate rispettivamente nel 13%, 9% e 11% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze in corso di trattamento). Nel complesso, reazioni avverse di occlusione arteriosa si sono verificate nel 25% dei pazienti trattati con Iclusig nella sperimentazione di fase 2, con reazioni avverse gravi verificatesi nel 20% dei pazienti. Alcuni pazienti hanno manifestato più di un tipo di evento.Reazioni tromboemboliche venose (frequenze in corso di trattamento) si sono verificate nel 6% dei pazienti. L’incidenza degli eventi tromboembolici è superiore nei pazienti con LLA Ph+ o LMC-FB rispetto ai pazienti con LMC-FA o LMC-FC. Nessun evento occlusivo venoso è stato fatale. Dopo follow up minimo di 64 mesi, le percentuali di reazioni avverse che hanno portato alla sospensione erano 20% nella LMC-FC, 11% nella LMC-FA, 15% nella LMC-FB e 9% nella LLA Ph+. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in tutti i pazienti con LMC e LLA Ph+ sono presentate nella Tabella 4. Le categorie di frequenza sono molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.Tabella 4 Reazioni avverse osservate in pazienti con LMC e LLA Ph+ - frequenza riportata per incidenza degli eventi emergenti dal trattamento

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	infezione delle vie respiratorie superiori
	Comune	polmonite, sepsi, follicolite, cellulite infettiva
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	anemia, conta delle piastrine diminuita, conta dei neutrofili diminuita
	Comune	pancitopenia, neutropenia febbrile, conta dei leucociti diminuita, conta dei linfociti diminuita
Patologie endocrine	Comune	ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	appetito ridotto
	Comune	disidratazione, ritenzione idrica, ipocalcemia, iperglicemia, iperuricemia, ipofosfatemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia, peso diminuito, iponatremia
	Non comune	sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici	Molto comune	insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	cefalea, capogiro
	Comune	accidente cerebrovascolare, infarto cerebrale, neuropatia periferica, letargia, emicrania, iperestesia, ipoestesia, parestesia, attacco ischemico transitorio
	Non comune	stenosi dell’arteria cerebrale, emorragia cerebrale, emorragia intracranica, Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile*
Patologie dell’occhio	Comune	visione offuscata, secchezza oculare, edema periorbitale, edema delle palpebre, congiuntivite, compromissione del visus
	Non comune	trombosi della vena retinica, occlusione della vena retinica, occlusione dell’arteria retinica
Patologie cardiache	Comune	insufficienza cardiaca, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, angina pectoris, versamento pericardico, fibrillazione atriale, frazione di eiezione ridotta, sindrome coronarica acuta, flutter atriale
	Non comune	ischemia miocardica, fastidio cardiaco, cardiomiopatia ischemica, arteriospasmo coronarico, disfunzione del ventricolo sinistro
Patologie vascolari	Molto comune	ipertensione
	Comune	malattia occlusiva arteriosa periferica, ischemia periferica, stenosi di arteria periferica, claudicazione intermittente, trombosi venosa profonda, vampata di calore, rossore
	Non comune	scarsa circolazione periferica, infarto della milza, embolia venosa, trombosi venosa, crisi ipertensiva, stenosi dell’arteria renale
	Non nota	aneurismi e dissezioni arteriose
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	dispnea, tosse
	Comune	embolia polmonare, versamento pleurico, epistassi, disfonia, ipertensione polmonare
Patologie gastrointestinali	Molto comune	dolore addominale, diarrea, vomito, costipazione, nausea, lipasi aumentata
	Comune	pancreatite, amilasi aumentata, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite, dispepsia, distensione dell’addome, fastidio addominale, bocca secca, emorragia gastrica
Disturbi epatobiliari	Molto comune	alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata
	Comune	bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata
	Non comune	epatotossicità, insufficienza epatica, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	eruzione cutanea, cute secca, prurito
	Comune	esantema pruriginoso, eruzione esfoliativa, eritema, alopecia, esfoliazione della cute, sudorazione notturna, iperidrosi, petecchie, ecchimosi, dolore cutaneo, dermatite esfoliativa, ipercheratosi, iperpigmentazione della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	dolore osseo, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore alla schiena, spasmi muscolari
	Comune	dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	affaticamento, astenia, edema periferico, piressia, dolore
	Comune	brividi, malattia simil-influenzale, dolore toracico non cardiaco, massa, edema del volto

*Segnalazioni spontanee da esperienza post - marketing Descrizione delle reazioni avverse selezionate Occlusione vascolare (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) In pazienti trattati con Iclusig si è verificata occlusione vascolare grave, tra cui eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari periferici ed eventi trombotici venosi. Tali eventi si sono manifestati in pazienti con o senza fattori di rischio cardiovascolare, inclusi pazienti di età uguale o inferiore a 50 anni. Gli eventi avversi di occlusione arteriosa sono stati più frequenti con l’aumento dell’età e nei pazienti con storia di ischemia, ipertensione, diabete o iperlipidemia. Mielosoppressione La mielosoppressione è stata riportata comunemente in tutte le popolazioni di pazienti. La frequenza di trombocitopenia, di neutropenia e di anemia, di grado 3 o 4 è stata maggiore nei pazienti con LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+, rispetto ai pazienti con LMC-FC (vedere Tabella 5). È stata riferita mielosoppressione in pazienti sia con valori basali di laboratorio nella norma sia con pregresse anomalie di laboratorio. L’interruzione a causa di mielosoppressione è stata infrequente (trombocitopenia 4%, neutropenia e anemia < 1% ciascuna). Riattivazione della epatite B La riattivazione dell’epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) Reazioni cutanee gravi (come la sindrome di Stevens-Johnson) sono state segnalate con alcuni inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente sospettereazioni cutanee, soprattutto se associate a formazione di vesciche, esfoliazione cutanea, interessamento delle mucose o sintomi sistemici. Tabella 5 Incidenza di anomalie di grado 3/4* rilevanti dal punto di vista clinico in ≥ 2% dei pazienti in ogni gruppo di malattia nello studio di fase 2 (N=449); follow-up minimo di 64 mesi per tutti i pazienti ancora in trattamento

Analisi di laboratorio	Tutti i pazienti (N=449) (%)	LMC-FC (N=270) (%)	LMC-FA (N=85) (%)	LMC-FB/ LLA Ph+ (N=94) (%)
Ematologia
Trombocitopenia (riduzione della conta piastrinica)	40	35	49	46
Neutropenia (riduzione di ANC)	34	23	52	52
Leucopenia (riduzione di WBC)	25	12	37	53
Anemia (riduzione di Hgb)	20	8	31	46
Linfopenia	17	10	25	28
Biochimica
Aumento delle lipasi	14	14	13	14
Riduzione del fosforo	10	10	13	9
Aumento del glucosio	7	8	13	1
Aumento dell’ALT	6	4	8	7
Riduzione del sodio	5	6	6	2
Aumento dell’AST	4	3	5	3
Aumento delle amilasi	4	4	4	3
Riduzione del potassio	2	< 1	6	2
Aumento del potassio	2	2	1	3
Aumento della fosfatasi alcalina	2	2	4	2
Bilirubina	1	< 1	2	1
Riduzione del calcio	1	< 1	2	1
ALT = alanina aminotransferasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; AST = aspartato aminotransferasi; Hgb = emoglobina; WBC = conta leucocitaria.
*Segnalate utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute versione 4.0.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile Alle donne in età fertile trattate con Iclusig deve essere consigliato di non iniziare una gravidanza e agli uomini trattati con Iclusig di evitare di concepire figli durante il trattamento. Durante il trattamento deve essere adottato un metodo contraccettivo efficace. Non è noto se ponatinib influisca sull’efficacia dei contraccettivi ormonali sistemici. Deve essere usato un metodo anticoncezionale alternativo o supplementare. Gravidanza Non vi sono dati sufficienti a supportare l’uso di Iclusig in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Iclusig deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario. Se utilizzato durante la gravidanza, le pazienti devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se Iclusig sia escreto nel latte materno. I dati farmacodinamici e tossicologici disponibili non possono escludere la potenziale escrezione nel latte materno. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante la terapia con Iclusig. Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di ponatinib sulla fertilità umana. Nel ratto, il trattamento con ponatinib ha mostrato effetti sulla fertilità femminile, mentre quella maschile non è stata influenzata (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi dati per la fertilità umana non è nota.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il flacone contiene un contenitore sigillato in cui è inserito un setaccio molecolare essiccante. Tenere il contenitore all’interno del flacone.

Iclusig 15 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di ponatinib (come cloridrato). Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di lattosio monoidrato. Iclusig 30 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di ponatinib (come cloridrato). Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di lattosio monoidrato. Iclusig 45 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 45 mg di ponatinib (come cloridrato). Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 120 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa Talco Macrogol 4000 Alcol polivinilico Titanio diossido (E171)

Negli studi clinici sono emerse segnalazioni isolate di sovradosaggio non intenzionale con Iclusig. Dosi singole di 165 mg e una dose stimata di 540 mg in due pazienti non hanno portato a reazioni avverse clinicamente significative. Dosi multiple di 90 mg al giorno per 12 giorni in un paziente hanno portato a polmonite, risposta infiammatoria sistemica, fibrillazione atriale e moderato versamento pericardico asintomatico. Il trattamento è stato interrotto, gli eventi si sono risolti e Iclusig è stato riavviato a una dose di 45 mg una volta al giorno. Nell’eventualità di sovradosaggio con Iclusig, il paziente deve essere posto sotto osservazione e deve ricevere le terapie di supporto del caso.