Hycamtin 0,25 mg capsula rigida uso orale blister (pvc/pct/alu) 10 capsule

HYCAMTIN capsule deve essere prescritto e la terapia supervisionata solo da un medico esperto nell’uso degli agenti chemioterapici. Posologia Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10⁹/l/die, una conta delle piastrine ≥ 100 x 10⁹/l ed un livello di emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria). Dose iniziale La dose raccomandata di HYCAMTIN capsule è di 2,3 mg/m² di superficie corporea al giorno, somministrata per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l’inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Le capsule devono essere deglutite intere, e non devono essere masticate, frantumate o divise. Le capsule di HYCAMTIN possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Dosi successive Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è ≥ 1 x 10⁹/l, la conta delle piastrine non è ≥ 100 x 10⁹/l e il tasso di emoglobina non è ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria). La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G–CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili. Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 10⁹/l) per sette giorni o più o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,4 mg/m²/die, fino a 1,9 mg/m²/die (o, successivamente, ridotta fino a 1,5 mg/m²/die, se necessario). Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 10⁹/l. Negli studi clinici il trattamento con topotecan è stato interrotto se era necessario ridurre la dose al di sotto di 1,5 mg/m²/die. Nei pazienti che presentano diarrea di Grado 3 o 4, la dose deve essere ridotta di 0,4 mg/m²/die nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti con diarrea di Grado 2 può essere necessario seguire le stesse lineeguida nella modifica della dose. E’ importante il trattamento proattivo della diarrea con agenti anti–diarroici. Casi gravi di diarrea possono richiedere la somministrazione di elettroliti e liquidi per via orale o endovenosa, e l’interruzione della terapia con topotecan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale La dose raccomandata di topotecan orale in monoterapia nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule con una clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min è di 1,9 mg/m²/al giorno per cinque giorni consecutivi. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 2,3 mg/m²/al giorno in cicli successivi (vedere paragrafo 5.2). Dati limitati nei pazienti coreani con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min suggeriscono che possa essere richiesto un ulteriore abbassamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati sufficienti per dare raccomandazioni a pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min. Pazienti con compromissione epatica La farmacocinetica di HYCAMTIN capsule non è stata studiata in modo specifico nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati sufficienti con HYCAMTIN capsule per raccomandare un dosaggio per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani Non sono state osservate differenze complessive nell’efficacia tra pazienti con età sopra i 65 anni e pazienti adulti più giovani. Tuttavia nei due studi dove è stato somministrato topotecan sia per via orale che endovenosa, i pazienti di età superiore ai 65 anni che ricevevano topotecan orale hanno presentato un aumento della diarrea correlata al farmaco in confronto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).

• Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Allattamento (vedere paragrafo 4.6) • Grave depressione midollare prima dell’inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 10⁹/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 10⁹/l.

La tossicità ematologica è correlata al dosaggio ed è necessario determinare regolarmente i valori emocromocitometrici, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2). Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare mielosoppressione grave. La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati decessi causati da sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8). La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia, ed un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica. Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio preesistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di sostanze pneumotossiche e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di malattia polmonare interstiziale (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata. Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Ciò deve essere tenuto presente quando viene prescritto HYCAMTIN, ad esempio se vengono considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale. Come atteso, pazienti con "performance status" scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore ed una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). E’ importante valutare accuratamente il "performance status" al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un PS 3. Topotecan è parzialmente eliminato attraverso l’escrezione renale e la compromissione renale può portare ad una aumentata esposizione a topotecan. Non sono state definite raccomandazioni per il dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min che ricevono topotecan orale. L’uso di topotecan in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). In un numero limitato di pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica tra 1,5 e 10 mg/dl) è stato somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m²/die per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare un dosaggio in questo gruppo di pazienti. Non vi è sufficiente esperienza nell’uso di topotecan in pazienti con grave insufficienza della funzionalità epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl). L’uso di topotecan in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con topotecan orale è stata segnalata diarrea, anche grave, che ha richiesto ospedalizzazione. La diarrea correlata a topotecan orale può presentarsi contemporaneamente alla neutropenia correlata al farmaco ed alle sue sequele. E’ importante informare i pazienti di questi effetti collaterali prima della somministrazione del farmaco e trattare in modo proattivo tutti i segni e sintomi precoci di diarrea. La diarrea indotta dal trattamento del tumore (CTID) è associata ad una significativa morbidità e può essere pericolosa per la vita. Se la diarrea si dovesse presentare durante il trattamento con topotecan orale, si consiglia al medico di trattare la diarrea in modo aggressivo. Le linee guida cliniche che descrivono il trattamento aggressivo della CTID includono raccomandazioni specifiche per informare e rendere consapevole il paziente, il riconoscimento di segni precoci premonitori, l’uso di anti–diarroici e antibiotici, modifiche nell’assunzione di liquidi e nella dieta, e necessità di ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si deve considerare l’uso di topotecan per via endovenosa nelle seguenti situazioni cliniche: emesi non controllata, disturbi della deglutizione, diarrea non controllata, condizioni cliniche e trattamenti che possono alterare la motilità gastrointestinale e l’assorbimento del farmaco.

Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacocinetica nell’uomo in vivo. Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio di cinetica di popolazione usando la via endovenosa, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva). Topotecan è un substrato sia per ABCB1 (P–glicoproteina) che per ABCG2 (BCRP). Gli inibitori di ABCB1 e ABCG2 somministrati con topotecan orale hanno mostrato di aumentare l’esposizione a topotecan. La ciclosporina A (un inibitore di ABCB1, ABCC1 [MRP–1], e CYP3A4) somministrata con topotecan orale aumenta l’AUC di topotecan da 2 a 2,5 volte circa rispetto al controllo. I pazienti devono essere attentamente controllati per la comparsa di eventi avversi nel caso topotecan orale sia somministrato con una sostanza nota per inibire ABCB1 o ABCG2 (vedere paragrafo 5.2). Quando si associa topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, quando si associa con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione, a seconda che il composto a base di platino sia somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Rispetto alle dosi di cisplatino o carboplatino che possono essere somministrate il giorno 5 del trattamento con topotecan, se il composto a base di platino è somministrato il giorno 1 del trattamento con topotecan, devono essere somministrate dosi inferiori di ciascun agente, al fine di migliorare la tollerabilità. C’è solo un’esperienza limitata sull’uso di toptecan orale in combinazione con altri agenti chemioterapici. La farmacocinetica di topotecan è rimasta generalmente immodificata quando viene somministrato in concomitanza con ranitidina.

Negli studi clinici comprendenti pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, la tossicità limitante il dosaggio di topotecan orale in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica. Le frequenze associate agli eventi avversi ematologici e non–ematologici che si sono presentati, sono relative agli eventi avversi considerati correlati/possibilrnente correlati alla terapia con topotecan orale. Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e frequenza non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni
Molto comune	Infezione
Comune	Sepsi¹
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Neutropenia febbrile, neutropenia (vedere "Patologie gastrointestinali"), trombocitopenia, anaemia, leucopenia
Comune	Pancitopenia
Non nota	Sanguinamento grave (associato a trombocitopenia)
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Reazioni di ipersensibilità compreso rash
Raro	Reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Anoressia (che può essere grave)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro	Malattia polmonare interstiziale (alcuni casi possono essere fatali)
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), che possono portare a disidratazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
Comune	Dolore addominale², stipsi, mucosite, dispepsia
Non nota	Perforazione gastrointestinale
Patologie epatobiliari
Comune	Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del Sistema sottocutaneo
Molto comune	Alopecia
Comune	Prurito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento
Comune	Astenia, piressia, malessere
Non nota	Infiammazione delle mucose
1 Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4) 2 E’ stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4).

Gli eventi avversi sopra citati può essere più elevata nei pazienti che hanno uno scarso "performance status" (vedere paragrafo 4.4). I dati di sicurezza sono stati presentati sulla base di un insieme di dati integrati di 682 pazienti con carcinoma polmonare recidivante, ai quali sono stati somministrati 2536 cicli di topotecan orale in monoterapia (275 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante e 407 da carcinoma polmonare non a piccole cellule recidivante). Ematologici Neutropenia Neutropenia grave (Grado 4 – conta dei neutrofili < 0,5 x 10⁹/l) si è manifestata nel 32 % dei pazienti nel 13 % dei cicli. Il tempo mediano di comparsa di neutropenia grave è stato al giorno 12, con una durata mediana di 7 giorni. Nel 34 % dei cicli con neutropenia grave, la durata è stata > 7 giorni. Nel ciclo 1 l’incidenza è stata del 20 %, dal ciclo 4 l’incidenza è stata dell’8 %. Infezioni, sepsi e neutropenia febbrile sono comparse nel 17 %, 2 % e 4 % dei pazienti, rispettivamente. Nell’1 % dei pazienti si è verificato il decesso dovuto a sepsi. E’ stata segnalata pancitopenia. Sono stati somministrati fattori di crescita nel 19 % dei pazienti nell’8 % dei cicli. Trombocitopenia Trombocitopenia grave (Grado 4 – piastrine < 10 x 10⁹/l) si è manifestata nel 6 % dei pazienti nel 2 % dei cicli. Il tempo mediano di comparsa di trombocitopenia grave è stato al giorno 15 con una durata mediana di 2,5 giorni. Nel 18 % dei cicli con trombocitopenia grave, la durata è stata > 7 giorni. Trombocitopenia moderata (Grado 3 – piastrine tra 10,0 e 50,0 x 10⁹/l) si è manifestata nel 29 % dei pazienti nel 14 % dei cicli. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 10 % dei pazienti nel 4 % dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti. Anemia Anemia da moderata a grave (Grado 3 e 4 – Hb  8,0 g/dl) si è manifestata nel 25 % dei pazienti (12 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di anemia da moderata a grave è stato al Giorno 12 con una durata mediana di 7 giorni. Nel 46 % dei cicli con anemia da moderata a grave, la durata è stata > 7 giorni. La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 30 % dei pazienti (13 % dei cicli). E’ stata somministrata Eritropoietina nel 10 % dei pazienti nell’8 % dei cicli. Non ematologici Gli effetti non ematologici riportati più frequentemente, senza tener conto per tutti i casi del nesso di causalità, sono stati nausea (37 %), diarrea (29 %), affaticamento (26 %) vomito (24 %), alopecia (21 %) e anoressia (18 %). L’incidenza per i casi gravi (Common Toxicity Criteria – CTC Grado 3/4) segnalati come correlati/possibilmente correlati alla somministrazione di topotecan è stata diarrea 5 % (vedere paragrafo 4.4), affaticamento 4 %, vomito 3 %, nausea 3 % ed anoressia 2 %. L’incidenza complessiva di diarrea correlata al farmaco è stata del 22 %, compreso il 4 % di Grado 3 e lo 0,4 % di Grado 4. La diarrea correlata al farmaco è stata più frequente nei pazienti di età ≥ 65 anni (28 %) in confronto a quelli di età inferiore a 65 anni (19%). Nel 9 % dei pazienti è stata osservata alopecia completa correlata/possibilmente correlata alla somministrazione di topotecan e nell’11 % dei pazienti alopecia parziale correlata/possibilmente correlata alla somministrazione di topotecan. Gli interventi terapeutici associati agli effetti non ematologici hanno incluso agenti anti–emetici, somministrati nel 47 % dei pazienti nel 38 % dei cicli e agenti anti–diarroici, somministrati nel 15 % dei pazienti nel 6 % dei cicli. Un antagonista 5–HT3 è stato somministrato nel 30 % dei pazienti nel 24 % dei cicli. Loperamide è stata somministrata nel 13 % dei pazienti nel 5 % dei cicli. Il tempo mediano per la comparsa di diarrea di Grado 2 o più grave è stato di 9 giorni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio–fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili di evitare una gravidanza durante la terapia con topotecan. Come per tutta la chemioterapia citotossica, i pazienti trattati con topotecan devono essere avvisati che devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace. Gravidanza Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto. Allattamento Topotecan è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l’allattamento al seno deve essere sospeso all’inizio della terapia. Fertilità Negli studi di tossicità riproduttiva nel ratto, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, come altri medicinali citotossici, topotecan è genotossico e non possono essere esclusi effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

HYCAMTIN 0,25 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 0,25 mg di topotecan (come cloridrato). HYCAMTIN 1 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 1,00 mg di topotecan (come cloridrato). Per l’elenco comp|eto degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

HYCAMTIN 0,25 mg capsule rigide Contenuto della capsula Olio vegetale idrogenato Gliceril monostearato Rivestimento della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Striscia sigillante Gelatina Inchiostro nero Ossido di ferro nero (E172) Gommalacca Etanolo anidro – vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni Glicole propilenico Alcol isopropilico Butanolo Soluzione concentrata di ammoniaca Potassio idrossido HYCAMTIN 1 mg capsule rigide Contenuto della capsula Olio vegetale idrogenato Gliceril monostearato Rivestimento della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Striscia sigillante Gelatina Inchiostro nero Ossido di ferro nero (E172) Gommalacca Etanolo anidro – vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni Glicole propilenico Alcol isopropilico Butanolo Soluzione concentrata di ammoniaca Potassio idrossido

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata) e con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata). I segni e sintomi osservati dopo sovradosaggio osservati sono risultati essere congruenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli degli enzimi epatici sono inoltre stati segnalati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa. Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.