Herzuma 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 150 mg 1 flaconcino

La misurazione dell’espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con Herzuma deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.4) e deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. Al fine di evitare errori terapeutici è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Herzuma (trastuzumab) e non Kadcyla (trastuzumab emtansine). Posologia Carcinoma mammario metastatico Somministrazione ogni tre settimane La dose di carico iniziale raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico. Somministrazione settimanale La dose di carico iniziale di Herzuma raccomandata è di 4 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento settimanale di Herzuma raccomandata è di 2 mg/kg di peso corporeo, con inizio una settimana dopo la dose di carico. Somministrazione in associazione a paclitaxel o docetaxelNegli studi registrativi (H0648g, M77001), paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo all’assunzione della prima dose di trastuzumab (per la dose, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di paclitaxel o docetaxel) e immediatamente dopo le dosi successive di trastuzumab se la dose precedente di trastuzumab è stata ben tollerata. Somministrazione in associazione ad un inibitore dell’aromatasi Nello studio registrativo (BO16216) trastuzumab e anastrozolo sono stati somministrati dal giorno 1. Non sono state previste restrizioni relativamente al tempo di somministrazione di trastuzumab e anastrozolo (per la dose, vedere l’RCP relativo all’anastrozolo o ad altri inibitori dell’aromatasi). Carcinoma mammario in fase iniziale Somministrazione ogni tre settimane e settimanale Nella somministrazione trisettimanale la dose iniziale di carico di Herzuma raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata di Herzuma a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico. Nella somministrazione settimanale (dose iniziale di carico di 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg una volta alla settimana) in concomitanza con paclitaxel dopo chemioterapia con doxorubicina e ciclofosfamide. Vedere paragrafo 5.1 per la dose della chemioterapia di combinazione. Carcinoma gastrico metastatico Somministrazione ogni tre settimane La dose di carico iniziale raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico. Carcinoma mammario e carcinoma gastrico Durata del trattamento I pazienti con carcinoma mammario metastatico o carcinoma gastrico metastatico devono essere trattati con Herzuma fino alla progressione della malattia. I pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale devono essere trattati con Herzuma per 1 anno o fino a comparsa di recidiva, a seconda dell’evento che si verifichi per primo. Il prolungamento del trattamento nell’EBC per un periodo superiore a un anno non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1). Riduzione del dosaggio Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Herzuma nel corso degli studi clinici. I pazienti possono continuare la terapia con Herzuma durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, ma devono essere attentamente monitorati durante questo periodo per la comparsa di complicazioni legate alla neutropenia. Fare riferimento all'RCP di paclitaxel, docetaxel o dell’inibitore dell’aromatasi per ridurre o ritardare il dosaggio. Se la percentuale di frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) si riduce ≥ 10 punti rispetto al basale e scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herzuma, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo. Dosi dimenticate Se il paziente ha dimenticato una dose di Herzuma per una settimana o meno, la dose usuale di mantenimento di Herzuma (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg) deve essere somministrata il prima possibile. Il paziente che ha dimenticato la dose non deve attendere il successivo ciclo pianificato. Le successive dosi di mantenimento di Herzuma devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo in base al rispettivo regime di somministrazione: settimanale oppure ogni tre settimane. Se il paziente ha dimenticato una dose di Herzuma per più di una settimana, deve essere somministrata una nuova dose di carico di Herzuma in 90 minuti circa (somministrazione settimanale: 4 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 8 mg/kg) non appena possibile. Le successive dosi di mantenimento di Herzuma (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg, rispettivamente) devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo in base al rispettivo regime di somministrazione: settimanale oppure ogni tre settimane. Particolari popolazioni Non sono stati condotti studi di farmacocinetica nella popolazione anziana e nei soggetti con disfunzione renale o epatica. In una analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età e l'insufficienza renale non sono risultate modificare la disponibilità di trastuzumab. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Herzuma nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione La dose di carico di Herzuma deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Non deve essere somministrata come iniezione endovenosa o bolo endovenoso. L’infusione endovenosa di Herzuma deve essere somministrata da personale sanitario preparato a gestire l’anafilassi e in presenza di strumentazione di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno sei ore dopo l’inizio della prima infusione e per due ore dopo l’inizio delle successive infusioni per rilevare sintomi, quali febbre e brividi o altri sintomi correlati all’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tali sintomi possono essere controllati interrompendo l’infusione o rallentandone la velocità. L’infusione può essere ripresa una volta che i sintomi si sono alleviati. Se la dose iniziale di carico è ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate in infusione da 30 minuti.Per istruzioni sulla ricostituzione di Herzuma formulazione endovenosa prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità al trastuzumab, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Pazienti con severa dispnea a riposo, dovuta a complicanze di neoplasie avanzate, o pazienti che necessitano di ossigeno-terapia supplementare.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1). Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti precedentemente esposti a Herzuma nel trattamento adiuvante. Disfunzione cardiaca Considerazioni generali I pazienti trattati con Herzuma sono maggiormente a rischio di sviluppare CHF (Classe II - IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) o disfunzione cardiaca asintomatica. Questi eventi sono stati osservati nei pazienti trattati con trastuzumab in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina).Sono risultati di intensità da moderata a severa e sono stati associati a decesso (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, occorre osservare particolare cautela nel trattare pazienti con aumentato rischio cardiaco, per es. ipertensione, coronaropatia accertata, CHF, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 55%, età avanzata. Tutti i candidati al trattamento con Herzuma, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma e/o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica. Il monitoraggio può aiutare a identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. La valutazione della funzionalità cardiaca, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi in seguito alla sospensione del trattamento fino a 24 mesi dall’ultima somministrazione di Herzuma. Prima di decidere di effettuare un trattamento con Herzuma occorre valutare con attenzione il rapporto rischio-beneficio. Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su tutti i dati disponibili (vedere paragrafo 5.2), trastuzumab può permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Herzuma. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Herzuma possono essere a maggior rischio di disfunzione cardiaca. Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 7 mesi dopo l’interruzione di Herzuma. Se sono utilizzate antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente. Deve essere considerata una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemi cardiologici successivamente allo screening iniziale. In tutti i pazienti la funzionalità cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio può essere di aiuto nella identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6 - 8 settimane). In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della funzionalità del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici, il medico deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con Herzuma. La sicurezza di continuare o riprendere la somministrazione di Herzuma in pazienti che manifestano disfunzione cardiaca non è stata analizzata nell'ambito di studi prospettici. Se la percentuale di LVEF si riduce di ≥ 10 punti rispetto ai valori basali E scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure si sviluppa CHF sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herzuma, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo. Se durante la terapia con Herzuma insorge insufficienza cardiaca sintomatica, deve essere trattata con i medicinali standard per CHF. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato CHF o disfunzione cardiaca asintomatica negli studi registrativi è migliorata con il trattamento standard a base di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o un bloccante dei recettori dell'angiotensina (ARB) e un beta-bloccante. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con trastuzumab ha proseguito la terapia senza ulteriori eventi clinici cardiaci. Carcinoma mammario metastatico Herzuma non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del MBC. Anche i pazienti con MBC che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di disfunzione cardiaca con il trattamento con Herzuma, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto all’uso concomitante di Herzuma e antracicline. Carcinoma mammario in fase iniziale Per i pazienti con EBC, la valutazione cardiologica, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, fino a 24 mesi dopo l’ultima somministrazione di Herzuma. In pazienti in trattamento con chemioterapia a base di antracicline è raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una volta all’anno fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione di Herzuma, o più a lungo se si osserva una continua diminuzione della LVEF.Pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (MI), angina pectoris che richiede trattamento medico, CHF (Classe NYHA II - IV) precedente o in corso, LVEF < 55%, altra cardiomiopatia, aritmia cardiaca che richiede trattamento medico, patologia valvolare cardiaca clinicamente rilevante, ipertensione scarsamente controllata (ipertensione controllata da un trattamento medico standard idoneo) e versamento pericardico emodinamicamente significativo, sono stati esclusi dagli studi registrativi sul trattamento adiuvante e neoadiuvante per EBC con trastuzumab. In questi pazienti il trattamento non può pertanto essere raccomandato. Trattamento adiuvante Herzuma non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del trattamento adiuvante. È stato osservato un aumento dell’incidenza degli eventi cardiaci sintomatici e asintomatici in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, quando trastuzumab era somministrato dopo chemioterapia a base di antracicline rispetto alla somministrazione con un regime di docetaxel e carboplatino non contenente antracicline ed era più marcato quando trastuzumab era somministrato in concomitanza con i taxani che quando somministrato sequenzialmente ai taxani. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si sono verificati entro i primi 18 mesi. In uno dei 3 studi registrativi condotti nel quale era disponibile un follow-up mediano di 5.5 anni (BCIRG006) è stato osservato un aumento continuativo nella percentuale cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o di LVEF in pazienti a cui era somministrato trastuzumab in concomitanza con un taxano dopo terapia con antracicline fino a 2,37% rispetto a circa l’1% nei due bracci di confronto (antraciclina più ciclofosfamide seguiti da un taxano e taxano, carboplatino e trastuzumab). Quattro ampi studi condotti nel contesto adiuvante hanno identificato i fattori di rischio cardiaci e tra questi: età avanzata (> 50 anni), LVEF bassa (< 55%) al basale, precedente o successivo avvio di terapia con paclitaxel, riduzione della LVEF di 10 - 15 punti e utilizzo precedente o concomitante di medicinali antipertensivi. Nei pazienti trattati con trastuzumab dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca è stato associato ad una maggior dose cumulativa di antracicline somministrata precedentemente l'avvio della terapia con trastuzumab e a un indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m². Trattamento neoadiuvante-adiuvante In pazienti con EBC candidati al trattamento neoadiuvante-adiuvante, Herzuma dovrebbe essere somministrato in concomitanza con le antracicline solo in pazienti naive alla chemioterapia e solo con regimi a basse dosi di antracicline ossia dosi cumulative massime di doxorubicina 180 mg/m² o epirubicina 360 mg/m². Se i pazienti sono stati trattati in concomitanza con un ciclo completo di antracicline a basse dosi ed Herzuma nel contesto neoadiuvante, dopo la chirurgia non deve essere somministrata alcuna ulteriore chemioterapia citotossica. In altre situazioni la decisione circa la necessità di una chemioterapia citotossica supplementare deve essere presa in funzione dei fattori individuali. Ad oggi l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab con regimi a basse dosi di antracicline è limitata a due studio (MO16432 e BO22227). Nello studio registrativo MO16432, trastuzumab è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante, contenente tre cicli di doxorubicina (dose cumulativa di 180 mg/m²). L’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica era 1,7% nel braccio contenente trastuzumab. Nello studio pivotal BO22227, trastuzumab è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante contenente quattro cicli di epirubicina (dose cumulativa di 300 mg/m²); ad un follow-up mediano di oltre 70 mesi, l’incidenza di insufficienza cardiaca/ insufficienza cardiaca congestizia è stata del 0.3% nel braccio contenente trastuzumab endovena. L’esperienza clinica in pazienti al di sopra dei 65 anni d’età è limitata. Reazioni relative all'infusione e ipersensibilità Sono state riportate reazioni avverse gravi relative all’infusione di Herzuma includenti dispnea, ipotensione, respiro sibilante, ipertensione, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, ridotta saturazione dell’ossigeno, anafilassi, distress respiratorio, orticaria e angioedema (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio di tali eventi si può ricorrere a premedicazione. La maggior parte di questi eventi si verificano durante o entro 2,5 ore dall’inizio della prima infusione. In presenza di una reazione all’infusione, l’infusione di Herzuma deve essere interrotta oppure la velocità di infusione rallentata e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione di tutti i sintomi osservati (vedere paragrafo 4.2). Questi sintomi possono essere trattati con un analgesico/antipiretico come la meperidina o il paracetamolo, oppure con un antistaminico come la difenidramina. La maggior parte dei pazienti ha manifestato la risoluzione dei sintomi e ha successivamente ricevuto altre infusioni di trastuzumab. Le reazioni gravi sono state trattate con successo con una terapia di supporto, quale ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni si sono associate a un decorso clinico culminato in un esito fatale. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare una reazione fatale all’infusione. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herzuma (vedere paragrafo 4.3). Sono stati anche riportati miglioramenti iniziali seguiti da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido deterioramento clinico. Si sono verificati decessi entro ore e fino ad una settimana dopo l’infusione. In occasioni molto rare, pazienti hanno sperimentato l’insorgenza di reazioni all’infusione e sintomi polmonari oltre sei ore dopo l’inizio dell’infusione di trastuzumab. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di una simile insorgenza ritardata e devono essere istruiti a contattare il loro medico nel caso in cui questo accada. Eventi polmonari Eventi polmonari severi sono stati riferiti con l’uso di trastuzumab nel contesto postcommercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi sono risultati occasionalmente fatali. Sono stati inoltre riferiti casi di malattia polmonare interstiziale inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazioni polmonari, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. Fattori di rischio associati a malattia polmonare interstiziale includono una terapia precedente o concomitante con altri trattamenti antineoplastici come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia, per i quali tale associazione è già nota. Questi eventi possono verificarsi nel contesto di una reazione all’infusione oppure avere un’insorgenza ritardata. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herzuma (vedere paragrafo 4.3). In presenza di infiammazioni polmonari occorre osservare cautela, specialmente in pazienti trattati in concomitanza con taxani.

Non sono stati effettuati studi formali di interazione tra medicinali. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra Herzuma e i medicinali co-somministrati negli studi clinici. Effetto di trastuzumab sulla farmacocinetica degli altri antineoplastici I dati di farmacocinetica provenienti dagli studi BO15935 e M77004 in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo hanno suggerito che l’esposizione al paclitaxel e alla doxorubicina (ed ai loro maggiori metaboliti 6-α idrossil-paclitaxel, POH, e doxorubicinolo, DOL) non veniva alterata dalla presenza di trastuzumab (dose di carico endovenosa 8 mg/kg o 4 mg/kg seguita da 6 mg/kg q3w o 2 mg/kg q1w per via endovenosa, rispettivamente). Tuttavia, trastuzumab può aumentare l’esposizione totale di un metabolita della doxorubicina (7-deossi-13 diidro-doxorubicinone, D7D). La bioattività di D7D e l’effetto clinico dell’aumento di questo metabolita non erano chiari. I dati provenienti dallo studio JP16003 a braccio singolo con trastuzumab (dose di carico endovenosa 4 mg/kg e 2 mg/kg per via endovenosa a settimana) e docetaxel (60 mg/m² per via endovenosa), effettuato in donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, hanno suggerito che la somministrazione concomitante di trastuzumab non aveva effetti sulla farmacocinetica della dose singola di docetaxel. JP19959 è un sottostudio dello studio BO18255 (ToGA) effettuato in pazienti giapponesi di sesso maschile e femminile con carcinoma gastrico in stadio avanzato per studiare il profilo farmacocinetico della capecitabina e del cisplatino somministrati con o senza trastuzumab. I risultati di questo sottostudio suggeriscono che l’esposizione ai metaboliti bioattivi (per es. 5-FU) della capecitabina non è stata alterata dall’uso concomitante del cisplatino in monoterapia o del cisplatino con trastuzumab. Tuttavia, la capecitabina stessa ha mostrato concentrazioni più alte ed una maggiore emivita quando associata a trastuzumab. I dati suggeriscono inoltre che la farmacocinetica del cisplatino non è stata alterata dall’uso concomitante della capecitabina o della capecitabina in associazione a trastuzumab. I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 in pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato inoperabile HER2-positivo hanno suggerito che trastuzumab non ha impattato sulla farmacocinetica del carboplatino. Effetti degli antineoplastici sulla farmacocinetica di trastuzumab Dal confronto tra le concentrazioni sieriche simulate di trastuzumab dopo trastuzumab in monoterapia (4 mg/kg dose di carico/2 mg/kg q1w per via endovenosa) e le concentrazioni sieriche osservate nelle donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo (studio JP16003) è emerso che la somministrazione concomitante di docetaxel non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici provenienti da due studi di Fase II (BO15935 e M77004) e da uno studio di Fase III (H0648g), nei quali le pazienti sono state sottoposte a trattamento concomitante con trastuzumab e paclitaxel, e due studi di Fase II nei quali trastuzumab è stato somministrato in monoterapia (W016229 and MO16982), in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni sieriche di valle di trastuzumab variano all’interno e tra gli studi, ma non è chiaro l’effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici di trastuzumab provenienti dallo studio M77004 in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sono state sottoposte a trattamento concomitante con trastuzumab, paclitaxel e doxorubicina, ed i dati di farmacocinetica di trastuzumab negli studi in cui trastuzumab era stato somministrato in monoterapia (H0649g) o in associazione ad antraciclina più ciclofosfamide o paclitaxel (Studio H0648g), hanno suggerito che doxorubicina e paclitaxel non hanno effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 hanno suggerito che il carboplatino non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. Non sembra che la somministrazione concomitante di anastrozolo abbia avuto effetti sulla farmacocinetica di trastuzumab.

Riassunto del profilo di sicurezza Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di trastuzumab vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni infusionali, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari. Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse In questa sezione, sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Nella tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate con l’uso di trastuzumab endovenoso in monoterapia o in combinazione con chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post- commercializzazione. Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi. Nella tabella 1 sono inoltre compresi i termini segnalati nel contesto post-commercializzazione. Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con trastuzumab endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N = 8386) e nel periodo post-commercializzazione

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione	Molto comune
	Rinofaringite	Molto comune
	Sepsi neutropenica	Comune
	Cistite	Comune
	Herpes zoster	Comune
	Influenza	Comune
	Sinusite	Comune
	Infezione della cute	Comune
	Rinite	Comune
	Infezione delle vie respiratorie superiori	Comune
	Infezioni delle vie urinarie	Comune
	Erisipela	Comune
	Cellulite	Comune
	Faringite	Comune
	Sepsi	Non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Progressione di tumore maligno	Non nota
	Progressione tumorale	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia febbrile	Molto comune
	Anemia	Molto comune
	Neutropenia	Molto comune
	Riduzione della conta dei leucociti/leucopenia	Molto comune
	Trombocitopenia	Molto comune
	Ipoprotrombinemia	Non nota
	Trombocitopenia Immune	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Comune
	+Reazione anafilattica	Non nota
	+Shock anafilattico	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione di peso/perdita di peso	Molto comune
	Anoressia	Molto comune
	Sindrome da lisi tumorale	Non nota
	Iperkaliemia	Non nota
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Molto comune
	Ansia	Comune
	Depressione	Comune
	Pensieri anomali	Comune
Patologie del sistema nervoso	¹Tremore	Molto comune
	Capogiri	Molto comune
	Cefalea	Molto comune
	Parestesia	Molto comune
	Disgeusia	Molto comune
	Neuropatia periferica	Comune
	Ipertonia	Comune
	Sonnolenza	Comune
	Atassia	Comune
	Paresi	Raro
	Edema cerebrale	Non nota
Patologie dell’occhio	Congiuntivite	Molto comune
	Aumento della lacrimazione	Molto comune
	Secchezza oculare	Comune
	Papilledema	Non nota
	Emorragia retinica	Non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Sordità	Non comune
Patologie cardiache	¹Riduzione della pressione sanguigna	Molto comune
	¹Incremento della pressione sanguigna	Molto comune
	¹Irregolarità del battito cardiaco	Molto comune
	¹Palpitazioni	Molto comune
	¹Flutter cardiaco	Molto comune
	Riduzione della frazione di eiezione*	Molto comune
	+Insufficienza cardiaca (congestizia)	Comune
	+1Tachiaritmia sopraventricolare	Comune
	Cardiomiopatia	Comune
	Versamento pericardico	Non comune
	Shock cardiogeno	Non nota
	Pericardite	Non nota
	Bradicardia	Non nota
	Ritmo di galoppo presente	Non nota
Patologie vascolari	Vampate di calore	Molto comune
	+1Ipotensione	Comune
	Vasodilatazione	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	+1Respiro sibilante	Molto comune
	+Dispnea	Molto comune
	Tosse	Molto comune
	Epistassi	Molto comune
	Rinorrea	Molto comune
	+Polmonite	Comune
	Asma	Comune
	Affezione polmonare	Comune
	+Versamento pleurico	Comune
	Infiammazione polmonare	Raro
	+Fibrosi polmonare	Non nota
	+Distress respiratorio	Non nota
	+Insufficienza respiratoria	Non nota
	+Infiltrato polmonare	Non nota
	+Edema polmonare acuto	Non nota
	+Sindrome da distress respiratorio acuto	Non nota
	+Broncospasmo	Non nota
	+Ipossia	Non nota
	+Riduzione della saturazione d’ossigeno	Non nota
	Edema laringeo	Non nota
	Ortopnea	Non nota
	Edema polmonare	Non nota
	Malattia interstiziale polmonare	Non nota
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune
	Vomito	Molto comune
	Nausea	Molto comune
	¹Rigonfiamento delle labbra	Molto comune
	Dolore addominale	Molto comune
	Dispepsia	Molto comune
	Stipsi	Molto comune
	Stomatite	Molto comune
	Emorroidi	Comune
	Bocca secca	Comune
Patologie epatobiliari	Danno epatocellulare	Comune
	Epatite	Comune
	Dolorabilità epatica	Comune
	Ittero	Raro
	Insufficienza epatica	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritema	Molto comune
	Rash	Molto comune
	¹Rigonfiamento del viso	Molto comune
	Alopecia	Molto comune
	Alterazioni delle unghie	Molto comune
	Eritrodisestesia palmo-plantare	Molto comune
	Acne	Comune
	Cute secca	Comune
	Ecchimosi	Comune
	Iperidrosi	Comune
	Rash maculopapulare	Comune
	Prurito	Comune
	Onicoclasia	Comune
	Dermatite	Comune
	Orticaria	Non comune
	Angioedema	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Molto comune
	¹Tensione muscolare	Molto comune
	Mialgia	Molto comune
	Artrite	Comune
	Dorsalgia	Comune
	Dolore osseo	Comune
	Spasmi muscolari	Comune
	Mal di collo	Comune
	Dolore alle estremità	Comune
Patologie renali e urinarie	Disordini renali	Comune
	Glomerulonefrite membranosa	Non nota
	Glomerulonefropatia	Non nota
	Insufficienza renale	Non nota
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali	Oligoidramnios	Non nota
	Ipoplasia renale	Non nota
	Ipoplasia polmonare	Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Infiammazione del seno/Mastite	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Molto comune
	Dolore toracico	Molto comune
	Brividi	Molto comune
	Affaticamento	Molto comune
	Sintomi simil-influenzali	Molto comune
	Reazione all’infusione	Molto comune
	Dolore	Molto comune
	Piressia	Molto comune
	Infiammazione delle mucose	Molto comune
	Edema periferico	Molto comune
	Malessere	Comune
	Edema	Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Contusione	Comune

⁺ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale. ¹ Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a Reazioni correlate all’infusione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali. * Osservata con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline, in combinazione con i taxani. Descrizione delle reazioni avverse specifiche Disfunzione cardiaca L’insufficienza cardiaca congestizia, di (Classe NYHA II - IV), è una reazione avversa comune associata all’impiego di Herzuma ed è stata associata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con trastuzumab sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, galoppo S3, o ridotta frazione di eiezione ventricolare (vedere paragrafo 4.4). In 3 studi clinici registrativi con trastuzumab in adiuvante somministrato in combinazione con la chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (cioè in quelli che non avevano ricevuto trastuzumab) e in pazienti in trattamento con trastuzumab in sequenza dopo un taxano (0,3 - 0,4%). La più alta percentuale si osservava in pazienti in trattamento con trastuzumab in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab e regimi a basse dosi di antracicline è limitata (vedere paragrafo 4.4). Quando trastuzumab è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è stata osservata insufficienza cardiaca di Classe NYHA III - IV nello 0,6% dei pazienti del braccio trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF severa (Classe NYHA III e IV) nel braccio di trastuzumab di 1 anno di terapia è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%. Nel 71,4% dei pazienti trattati con trastuzumab è stata osservata reversibilità di CHF severa (definita come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ≥ 50% dopo l’evento). Per il 79,5% dei pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica. Dopo il completamento del trattamento con trastuzumab si sono verificati circa il 17% degli eventi correlati a disfunzione cardiaca. Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con trastuzumab formulazione endovenosa l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva somministrato in associazione a paclitaxel rispetto all’1% - 4% per paclitaxel in monoterapia. In monoterapia, il tasso era di 6% - 9%. La più alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in pazienti in trattamento con trastuzumab somministrato in concomitanza ad antracicline/ciclofosfamide (27%), ed era significativamente maggiore rispetto al solo trattamento con antracicline/ciclofosfamide (7% - 10%). In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalità cardiaca, l’incidenza di scompenso cardiaco congestizio sintomatico è risultata essere 2,2% nei pazienti in trattamento con trastuzumab e docetaxel rispetto a 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in monoterapia. La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per lo scompenso cardiaco congestizio. Reazioni all’infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità Si stima che il 40% circa dei pazienti trattati con trastuzumab manifestino una qualche forma di reazione all’infusione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni all’infusione è di intensità da lieve a moderata (sistema di valutazione NCI-CTC) e tende a manifestarsi in una fase precoce del trattamento, ossia durante le infusioni uno, due e tre, con una frequenza inferiore nelle infusioni successive. Tali reazioni includono brividi, febbre, dispnea, ipotensione, sibilo, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell'ossigeno, distress respiratorio, rash, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4). La percentuale di reazioni correlate all’infusione di tutti i gradi è variabile nei diversi studi in funzione dell'indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in concomitanza con chemioterapia o in monoterapia. Severe reazioni anafilattiche che richiedono immediati interventi aggiuntivi possono in genere verificarsi durante sia la prima che la seconda infusione di trastuzumab (vedere paragrafo 4.4) e sono state associate ad esito fatale. Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati. Ematotossicità Neutropenia febbrile, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia sono eventi osservati molto comunemente. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline. Eventi polmonari Severe reazioni avverse polmonari si verificano in associazione all’uso di trastuzumab e sono state associate ad esito fatale. Queste comprendono, ma non si limitano a, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4). I dettagli circa le misure di minimizzazione del rischio che sono in accordo con il Piano europeo di gestione del rischio sono presentati nelle Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego (paragrafo 4.4). Immunogenicità Nel contesto dello studio neoadiuvante-adiuvante di EBC (BO22227), alla mediana di follow up di oltre 70 mesi, il 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con trastuzumab endovena ha sviluppato anticorpi contro trastuzumab. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni postbasali in 2 dei 30 pazienti nel braccio di trastuzumab endovena. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota . La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha impatto su farmacocinetica, efficacia (determinata da risposta patologica completa [pCR] e, sopravvivenza senza eventi [EFS]) e sicurezza di trastuzumab endovena determinata dal verificarsi di reazioni correlate alla somministrazione (ARR). Non vi sono dati disponibili di immunogenicità relativamente a trastuzumab nel carcinoma gastrico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Herzuma e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di trastuzumab formulazione endovenosa e non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilità o di danno fetale. È stato osservato passaggio placentare di trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce (giorni 20 - 50 di gestazione) e tardivo (giorni 120 - 150 di gestazione). Non è noto se trastuzumab possa avere effetti sulla capacità riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre predittivi degli effetti nell’uomo, trastuzumab deve essere evitato durante la gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto. Dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di compromissione dello sviluppo e/o della funzionalità renale in associazione a oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare del feto ad esito fatale, in donne in gravidanza trattate con trastuzumab. Nel caso si verifichi una gravidanza, la donna deve essere informata circa la possibilità di danni al feto. È auspicabile un attento monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare nel caso in cui una donna in gravidanza sia trattata con Herzuma o qualora si verifichi una gravidanza durante il trattamento con Herzuma o nei 7 mesi successivi all’ultima dose del medicinale. Allattamento Uno studio condotto su scimmie Cynomolgus durante l’allattamento, con dosi 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di trastuzumab formulazione endovenosa, ha dimostrato che il trastuzumab è secreto nel latte. La presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di età. Non è noto se il trastuzumab sia secreto nel latte materno umano. Poiché le IgG1 umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Herzuma e durante i 7 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C) Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3 e 6.6.

Herzuma 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione e purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale. Herzuma 420 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino contiene 420 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione e purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale. La soluzione ricostituita di Herzuma contiene 21 mg/ml di trastuzumab. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

L-istidina cloridrato, L-istidina α,α-trealosio diidrato polisorbato 20

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici effettuati nell’uomo. Dosi singole di Herzuma, usato da solo, superiori a 10 mg/kg non sono state somministrate durante gli studi clinici; una dose di mantenimento pari a 10 mg/kg q3w preceduta dalla somministrazione di una dose di carico di 8 mg/kg è stata studiata in uno studio clinico con pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico. Dosaggi fino a questo livello sono stati ben tollerati.