Riassunto del profilo di sicurezza Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di Herceptin (formulazione endovenosa e formulazione sottocutanea) vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni correlate alla somministrazione, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari. Il profilo di sicurezza di Herceptin formulazione sottocutanea (valutato in 298 e 297 pazienti trattati rispettivamente con la formulazione endovenosa e con la formulazione sottocutanea) nello studio registrativo sull'EBC è stato complessivamente simile al profilo di sicurezza noto della formulazione endovenosa.Gli eventi avversi severi (definiti in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del
National Cancer Institute (grado NCI CTCAE ≥ 3) versione 3.0) sono risultati equamente distribuiti tra le due formulazioni di Herceptin (rispettivamente 52,3%
versus 53,5% per la formulazione endovenosa rispetto alla formulazione sottocutanea). Alcuni eventi/reazioni avversi/e sono stati/e riferiti/e con una frequenza maggiore per la formulazione sottocutanea: • Eventi avversi gravi (identificati per la maggior parte nell'ambito di un ricovero ospedaliero o di un prolungamento di un ricovero): 14,1% per la formulazione endovenosa versus 21,5% per la formulazione sottocutanea. La differenza nei tassi di eventi avversi gravi tra le formulazioni è stata principalmente dovuta a infezioni associate o meno a neutropenia (4,4% versus 8,1%) ed eventi cardiaci (0,7%
versus 1,7%). • Infezioni postoperatorie delle ferite chirurgiche (severe e/o gravi): rispettivamente 1,7% versus 3,0% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea; • Reazioni correlate alla somministrazione: rispettivamente 37,2%
versus 47,8% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea a dose fissa durante la fase di trattamento. • Ipertensione: rispettivamente 4,7% versus 9,8% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea.
Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse manifestatesi con la formulazione endovenosa In questa sezione sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Nella Tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate in associazione all’uso di Herceptin endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializzazione. Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi. Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con Herceptin endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N = 8386) e nel periodo post-commercializzazione
Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
Infezioni ed infestazioni | Infezione | Molto comune |
Rinofaringite | Molto comune |
Sepsi neutropenica | Comune |
Cistite | Comune |
Herpes zoster | Comune |
Influenza | Comune |
Sinusite | Comune |
Infezione della cute | Comune |
Rinite | Comune |
Infezione delle vie respiratorie superiori | Comune |
Infezione delle vie urinarie | Comune |
Erisipela | Comune |
Cellulite | Comune |
Faringite | Comune |
Sepsi | Non comune |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Progressione di tumore maligno | Non nota |
Progressione tumorale | Non nota |
Patologie del sistema Emolinfopoietico | Neutropenia febbrile | Molto comune |
Anemia | Molto comune |
Neutropenia | Molto comune |
Riduzione della conta dei leucociti/leucopenia | Molto comune |
Trombocitopenia | Molto comune |
Ipoprotrombinemia | Non nota |
Trombocitopenia Immune | Non nota |
Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Comune |
+Reazione anafilattica | Non nota |
+Shock anafilattico | Non nota |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione di peso/perdita di peso | Molto comune |
Anoressia | Molto comune |
Iperkaliemia | Non nota |
Disturbi psichiatrici | Insonnia | Molto comune |
Ansia | Comune |
Depressione | Comune |
Pensieri anomali | Comune |
Patologie del sistema nervoso | ¹Tremore | Molto comune |
Capogiri | Molto comune |
Cefalea | Molto comune |
Parestesia | Molto comune |
Disgeusia | Molto comune |
Neuropatia periferica | Comune |
Ipertonia | Comune |
Sonnolenza | Comune |
Atassia | Comune |
Paresi | Raro |
Edema cerebrale | Non nota |
Patologie dell’occhio | Congiuntivite | Molto comune |
Aumento della lacrimazione | Molto comune |
Secchezza oculare | Comune |
Papilledema | Non nota |
Emorragia retinica | Non nota |
Patologie dell’orecchio e del Labirinto | Sordità | Non comune |
Patologie cardiache | ¹Riduzione della pressione arteriosa | Molto comune |
¹Incremento della pressione arteriosa | Molto comune |
¹Irregolarità del battito cardiaco | Molto comune |
¹Palpitazioni | Molto comune |
¹Flutter cardiaco | Molto comune |
Riduzione della frazione di eiezione* | Molto comune |
+Insufficienza cardiaca (congestizia) | Comune |
+1Tachiaritmia sopraventricolare | Comune |
Cardiomiopatia | Comune |
Versamento pericardico | Non comune |
Shock cardiogeno | Non nota |
Pericardite | Non nota |
Bradicardia | Non nota |
Ritmo di galoppo presente | Non nota |
Patologie vascolari | Vampate di calore | Molto comune |
+1Ipotensione | Comune |
Vasodilatazione | Comune |
Patologie respiratorie, toraciche e Mediastiniche | +1Respiro sibilante | Molto comune |
+Dispnea | Molto comune |
Tosse | Molto comune |
Epistassi | Molto comune |
Rinorrea | Molto comune |
+ Polmonite | Comune |
Asma | Comune |
Affezione polmonare | Comune |
+Versamento pleurico | Comune |
Infiammazione polmonare | Raro |
+Fibrosi polmonare | Non nota |
+Distress respiratorio | Non nota |
+Insufficienza respiratoria | Non nota |
+Infiltrato polmonare | Non nota |
+Edema polmonare acuto | Non nota |
+Sindrome da distress respiratorio acuto | Non nota |
+Broncospasmo | Non nota |
+Ipossia | Non nota |
+Riduzione della saturazione d’ossigeno | Non nota |
Edema laringeo | Non nota |
Ortopnea | Non nota |
Edema polmonare | Non nota |
Malattia interstiziale polmonare | Non nota |
Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune |
Vomito | Molto comune |
Nausea | Molto comune |
¹Rigonfiamento delle labbra | Molto comune |
Dolore addominale | Molto comune |
Dispepsia | Molto comune |
Stipsi | Molto comune |
Stomatite | Molto comune |
Emorroidi | Comune |
Secchezza delle fauci | Comune |
Patologie epatobiliari | Danno epatocellulare | Comune |
Epatite | Comune |
Dolorabilità epatica | Comune |
Ittero | Raro |
Insufficienza epatica | Non nota |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritema | Molto comune |
Rash | Molto comune |
¹Rigonfiamento del viso | Molto comune |
Alopecia | Molto comune |
Alterazioni delle unghie | Molto comune |
Eritrodisestesia palmo-plantare | Molto comune |
Acne | Comune |
Cute secca | Comune |
Ecchimosi | Comune |
Iperidrosi | Comune |
Rash maculopapulare | Comune |
Prurito | Comune |
Onicoclasia | Comune |
Dermatite | Comune |
Orticaria | Non comune |
Angioedema | Non nota |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Molto comune |
¹Tensione muscolare | Molto comune |
Mialgia | Molto comune |
Artrite | Comune |
Dorsalgia | Comune |
Dolore osseo | Comune |
Spasmi muscolari | Comune |
Mal di collo | Comune |
Dolore alle estremità | Comune |
Patologie renali e urinarie | Disordini renali | Comune |
Glomerulonefrite membranosa | Non nota |
Glomerulonefropatia | Non nota |
Insufficienza renale | Non nota |
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | Oligoidramnios | Non nota |
Ipoplasia renale | Non nota |
Ipoplasia Polmonare | Non nota |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Infiammazione della mammella/ mastite | Comune |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Molto comune |
Dolore toracico | Molto comune |
Brividi | Molto comune |
Affaticamento | Molto comune |
Sintomi simil-influenzali | Molto comune |
Reazione all’infusione | Molto comune |
Dolore | Molto comune |
Piressia | Molto comune |
Infiammazione delle mucose | Molto comune |
Edema periferico | Molto comune |
Malessere | Comune |
Edema | Comune |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Contusione | Comune |
+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale. ¹ Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a reazioni correlate alla somministrazione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali. * Osservata con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline e in combinazione con i taxani.
Descrizione delle reazioni avverse specifiche Disfunzione cardiaca Lo scompenso cardiaco congestizio (Classe NYHA II-IV) è una reazione avversa comune associata all’impiego di Herceptin ed è stata associata a un esito fatale. In pazienti trattati con Herceptin sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, S3 gallop, ridotta frazione di eiezione ventricolare (vedere paragrafo 4.4). In 3 studi clinici registrativi sul trattamento adiuvante dell’EBC con Herceptin formulazione endovenosa somministrato in associazione a chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico scompenso cardiaco congestizio sintomatico) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ovvero in quelli che non avevano ricevuto Herceptin) e in pazienti in trattamento con Herceptin somministrato sequenzialmente dopo un taxano (0,3-0,4%). La percentuale è risultata maggiore nei pazienti in trattamento con Herceptin somministrato in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di Herceptin e regimi a basse dosi di antracicline è limitata (vedere paragrafo 4.4). Quando Herceptin è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è stata osservata insufficienza cardiaco di Classe NYHA III-IV nello 0,6% dei pazienti del braccio trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF (classe NYHA III e IV) severa nel braccio di Herceptin di 1 anno di terapia con Herceptin (analisi combinata dei due bracci di trattamento con Herceptin) è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%. Nel 71,4% dei pazienti trattati con Herceptin è stata osservata reversibilità della CHF severa (definita come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ≥50% dopo l’evento). Per il 79,5% dei pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica. Dopo il completamento del trattamento con Herceptin si è verificato circa il 17% degli eventi correlati a disfunzione cardiaca Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con Herceptin formulazione endovenosa l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva somministrato in associazione a paclitaxel rispetto all’1% - 4% per paclitaxel in monoterapia. Per quanto riguarda la monoterapia, il tasso era di 6% - 9%. La più alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in pazienti in trattamento con Herceptin somministrato in concomitanza ad antracicline/ciclofosfamide (27%), ed era significativamente maggiore rispetto ad antracicline/ciclofosfamide in monoterapia (7% - 10%). In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalità cardiaca, l’incidenza di scompenso cardiaco congestizio sintomatico è risultata essere 2,2% nei pazienti in trattamento con Herceptin e docetaxel rispetto a 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in monoterapia. La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per lo scompenso cardiaco congestizio.
Reazioni correlate alla somministrazione/ipersensibilità Negli studi clinici su Herceptin sono state osservate reazioni correlate alla somministrazione (ARR)/ reazioni di ipersensibilità come brividi e/o febbre, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell'ossigeno, distress respiratorio, rash, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4). Il tasso di ARR di tutti i gradi è variato tra gli studi in funzione dell'indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in concomitanza con chemioterapia o in monoterapia. Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati.
Ematotossicità Neutropenia febbrile,leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono eventi osservati molto comunemente.. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline.
Eventi polmonari Reazioni avverse polmonari severe si verificano in associazione all’uso di Herceptin e sono state associate ad esito fatale. Queste comprendono, a titolo esemplificativo, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4).
Descrizione di reazioni avverse selezionate associate alla formulazione sottocutanea Reazioni correlate alla somministrazione Nello studio registrativo l'incidenza delle ARR di tutti i gradi è stata del 37,2% con Herceptin formulazione endovenosa e del 47,8% con Herceptin formulazione sottocutanea; eventi severi di grado 3 sono stati riferiti rispettivamente nel 2,0% e nell'1,7% dei pazientidurante la fase di trattamento; non sono stati osservati eventi severi di grado 4 o 5. Tutte le ARR severe associate a Herceptin formulazione sottocutanea si sono manifestate durante la somministrazione concomitante della chemioterapia. L'evento severo più frequente è stato l'ipersensibilità al farmaco. Le reazioni sistemiche hanno incluso ipersensibilità, ipotensione, tachicardia, tosse e dispnea. Le reazioni locali hanno incluso eritema, prurito, edema rash e dolore nel punto di iniezione.
Infezioni Il tasso di infezioni severe (grado NCI CTCAE ≥ 3) è stato del 5,0%
versus il 7,1%, rispettivamente nel braccio trattato con Herceptin formulazione endovenosa e nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea. Il tasso di eventi avversi gravi in termini di infezioni (la maggior parte delle quali è stata identificata nell'ambito di un ricovero ospedaliero o di un prolungamento di un ricovero ospedaliero) è stato del 4,4% nel braccio trattato con Herceptin formulazione endovenosa e dell'8,1% nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea. La differenza tra le formulazioni è stata osservata principalmente durante la fase di trattamento adiuvante (monoterapia) ed è stata dovuta soprattutto a infezioni di ferite postoperatorie, ma anche a diverse altre infezioni, quali infezioni delle vie respiratorie, pielonefrite acuta e sepsi. Tutti gli eventi si sono risolti in media entro 13 giorni nel braccio trattato con Herceptin endovenoso e in media entro 17 giorni nel braccio trattato con Herceptin sottocutaneo.
Eventi ipertensivi Nello studio registrativo BO22227 più del doppio dei pazienti ha riferito ipertensione di tutti i gradi nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea (4,7%
versus 9,8% rispettivamente per la formulazione endovenosa e per la formulazione sottocutanea), con una percentuale maggiore di pazienti con eventi severi (grado NCI CTCAE ≥ 3) rispettivamente < 1%
versus 2,0% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea. Tutti i pazienti, eccetto uno, che hanno riferito una severa ipertensione presentavano ipertensione nell’anamnesi prima dell'ingresso nello studio. Alcuni degli eventi severi si sono verificati il giorno dell'iniezione.
Immunogenicità Nel contesto dello studio neoadiuvante-adiuvante di EBC (BO22227), alla mediana di follow up di oltre 70 mesi, il 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con Herceptin endovena e il 15,9% (47/295) dei pazienti trattati con Herceptin sottocute hanno sviluppato anticorpi contro trastuzumab. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni post-basali in 2 dei 30 pazienti nel braccio di Herceptin endovena e in 3 dei 47 pazienti nel braccio di Herceptin sottocute. Il 21,0% dei pazienti trattati con Herceptin formulazione sottocutanea ha sviluppato anticorpi contro l'eccipiente ialuronidasi (rHuPH20). La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha impatto su farmacocinetica, efficacia (determinata da risposta patologica completa [pCR] e sopravvivenza senza eventi [EFS]) e sicurezza di Herceptin endovena e di Herceptin sottocute determinata dal verificarsi di reazioni correlate alla somministrazione (ARR). Informazioni dettagliate sulle misure da adottare per minimizzare i rischi, in conformità con il Piano di gestione dei rischi dell'UE, sono presentate nel paragrafo 4.4.
Passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea e viceversa Lo studio MO22982 ha esaminato il passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea, ponendosi come obiettivo primario la valutazione della preferenza del paziente per la somministrazione di trastuzumab per via endovenosa o sottocutanea. La sperimentazione ha analizzato 2 coorti (una trattata con la formulazione sottocutanea in flaconcino e l’altra con la formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) avvalendosi di un disegno di cross-over a 2 bracci, in base al quale 488 pazienti sono stati randomizzati a una di due diverse sequenze di trattamento con Herceptin somministrato ogni tre settimane (e.v. [Cicli 1-4]→ s.c. [Cicli 5-8] o s.c. [Cicli 1-4]→ e.v. [Cicli 5-8]). I pazienti erano soggetti sia naïve al trattamento con Herceptin e.v. (20,3%) oppure già precedentemente esposti a Herceptin e.v. (79,7%). Per la sequenza e.v. →s.c. (coorti combinate della formulazione sottocutanea in flaconcino e della formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) i tassi relativi agli eventi avversi (di tutti i gradi) sono stati rispettivamente descritti prima dello switch (cicli 1-4) e dopo lo switch (cicli 5-8) come il 53,8% vs. il 56,4%; per la sequenza s.c.→e.v. (coorti combinate di s.c.in flanconcino e s.c. tramite dispositivo di somministrazione), il tasso di eventi avversi (di tutti i gradi) sono stati descritti prima dello switch e dopo lo switch rispettivamente come il 65,4% vs. il 48,7%. Prima dello switch (cicli 1-4) i tassi relativi all’insorgenza di eventi avversi gravi, eventi avversi di grado 3 e interruzione del trattamento dovuta a eventi avversi sono risultati bassi (<5%) e analoghi ai tassi successivi allo switch (Cicli 5-8). Non sono stati segnalati eventi avversi di grado 4 o 5.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.