Hemangiol 3,75 mg/ml soluzione orale, uso orale, flacone (vetro) 120 ml + siringa (pp) 1 flacone

Il trattamento con HEMANGIOL deve essere iniziato da medici con esperienza nella diagnosi, nel trattamento e nella gestione degli emangiomi infantili, in un ambiente clinico controllato dove siano disponibili strutture idonee per la gestione delle reazioni avverse, comprese quelle che richiedono interventi urgenti. Posologia: La posologia si riferisce al propanololo base. La dose iniziale raccomandata è 1mg/kg/die, suddivisa in due dosi separate da 0,5 mg/kg. Si raccomanda di aumentare la dose fino al raggiungimento della dose terapeutica sotto controllo medico nel modo seguente: 1 mg/kg/die per 1 settimana, quindi 2 mg/kg/die per 1 settimana e successivamente 3 mg/kg/die come dose di mantenimento. La dose terapeutica è 3 mg/kg/die, da somministrare in 2 dosi separate di 1,5 mg/kg, una al mattino e una a pomeriggio inoltrato, con un intervallo di tempo di almeno 9 ore tra due somministrazioni. HEMANGIOL deve essere somministrato durante o subito dopo un pasto per evitare il rischio di ipoglicemia. Se il bambino non mangia abbastanza o vomita, si raccomanda di saltare la dose. Se il bambino vomita la dose o non assume l’intera dose di medicinale, non somministrare altre dosi prima della dose successiva programmata. Durante la fase di titolazione, ogni aumento della dose deve essere gestito e monitorato da un medico, nelle stesse condizioni di somministrazione della dose iniziale. Dopo la fase di titolazione, la dose sarà riaggiustata dal medico in base alle variazioni di peso del bambino. Il monitoraggio clinico delle condizioni del bambino e il riaggiustamento della dose dovranno essere eseguiti almeno mensilmente. Durata del trattamento: HEMANGIOL deve essere somministrato per un periodo di sei mesi. L’interruzione del trattamento non richiede una riduzione progressiva della dose. Nella minoranza dei pazienti che presentano una ricaduta dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento, il trattamento può essere riniziato alle stesse condizioni, con una risposta soddisfacente. Popolazione pediatrica: In assenza di efficacia clinica e di dati sulla sicurezza, HEMANGIOL non deve essere usato nei neonati di età inferiore a 5 settimane. Non esistono informazioni relative all’efficacia clinica e alla sicurezza negli studi clinici condotti con HEMANGIOL tali da raccomandare l’inizio del trattamento nei neonati e nei bambini di età superiore a 5 mesi. Bambini con insufficienza epatica o renale: In assenza di dati, la somministrazione del medicinale non è raccomandata nei bambini affetti da insufficienza epatica o renale (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione: Uso orale. HEMANGIOL deve essere somministrato direttamente nella bocca del bambino con l’ausilio della siringa graduata per uso orale, calibrata in mg di propranololo base, fornita insieme al flacone di soluzione orale (vedere le istruzioni per l’uso contenute nel paragrafo 3 del foglio illustrativo per il paziente).Non agitare il flacone prima dell’uso. All’occorrenza, il medicinale può essere diluito in una piccola quantità di latte per neonati o di succo di frutta alla mela e/o all’arancia adatto a bambini di quell’età. Il medicinale non deve essere messo nel biberon pieno. Il medicinale può essere miscelato con un cucchiaino (circa 5 mL) di latte per neonati fino a 5 kg di peso, o con un cucchiaio (circa 15 mL) di latte o di succo di frutta per bambini di peso superiore a 5 kg, e somministrato con un biberon. Usare la miscela entro 2 ore. HEMANGIOL ed il pasto devono essere somministrati dalla stessa persona per evitare il rischio di ipoglicemia. Se persone diverse si occupano del bambino, la comunicazione è un fattore essenziale per garantire la sicurezza del bambino.

• Bambini prematuri che non hanno raggiunto l’età corretta di 5 settimane (l’età corretta è calcolata sottraendo il numero di settimane di prematurità dall’età reale). • Bambini allattati con latte materno, se la madre assume medicinali controindicati con il propranololo. • Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualunque degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. • Asma o anamnesi di broncospasmo. • Blocchi atrioventricolari di secondo o terzo grado. • Malattia del nodo del seno (incluso il blocco senoatriale). • Bradicardia al di sotto dei seguenti limiti:

Età	0-3 mesi	3-6 mesi	6-12 mesi
Frequenza cardiaca (pulsazioni/minuto)	100	90	80

• Pressione bassa al di sotto dei seguenti limiti:

Età	0-3 mesi	3-6 mesi	6-12 mesi
Pressione sanguigna (mmHg)	65/45	70/50	80/55

• Shock cardiogeno. • Insufficienza cardiaca non controllata dal trattamento. • Angina di Prinzmetal. • Disturbi gravi della circolazione arteriosa periferica (fenomeno di Raynaud). • Bambini inclini all’ipoglicemia. • Feocromocitoma.

Inizio del trattamento. Prima di iniziare la terapia col propranololo è necessario eseguire dei controlli sui rischi associati all’uso del propranololo. Devono essere eseguiti un’analisi dell’anamnesi ed esami clinici completi, tra cui frequenza cardiaca, auscultazione cardiaca e polmonare. In caso di sospetta anomalia cardiaca, rivolgersi a uno specialista prima di iniziare il trattamento per determinare eventuali controindicazioni soggiacenti. In caso di anomalia bronco-polmonare acuta, l’inizio del trattamento deve essere rimandato. Ipoglicemia. Il propranololo impedisce la risposta correttiva delle catecolamine endogene sull’ipoglicemia. Esso maschera i segni prodromici adrenergici dell’ipoglicemia, in particolare tachicardia, tremori, ansia e fame. Il propranololo può causare un aggravamento dell’ipoglicemia nei bambini, in particolare durante periodi di digiuno (es. scarsa assunzione di cibo per via orale, infezione, vomito), quando aumentano le richieste di glucosio (raffreddamento, stress, infezioni), o in caso di sovradosaggio. Gli episodi ipoglicemici associati all’assunzione di propranololo possono presentarsi in via eccezionale sotto forma di convulsioni e/o coma. In caso di presenza di segni clinici di ipoglicemia, è necessario far bere al bambino una soluzione zuccherata e interrompere temporaneamente il trattamento. Il bambino deve essere adeguatamente monitorato fino alla scomparsa dei sintomi. I prescrittori devono informare coloro che prestano le cure /i parenti sul serio rischio di ipoglicemia che è ugualmente importante per tutto il periodo di trattamento e sottolineare la necessità di rispettare le raccomandazioni di dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Coloro che prestano le cure devono essere informati su come riconoscere i segni clinici di ipoglicemia allo scopo di: • Trattare immediatamente le condizioni ipoglicemiche per prevenire situazioni potenzialmente letali, • Contattare un medico o per andare direttamente in ospedale, • Sospendere il trattamento. Nei bambini diabetici, il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue deve essere più frequente e seguito dall’endocrinologo. Patologie respiratorie. In caso di infezione delle basse vie respiratorie associata a dispnea e respiro affannoso è necessario interrompere temporaneamente il trattamento. È possibile la somministrazione di beta2 agonisti e di corticosteroidi inalatori. Il propranololo potrà essere nuovamente somministrato quando il bambino si sarà completamente ristabilito; in caso di ricomparsa, il trattamento deve essere definitivamente interrotto. Qualora si verifichi un caso isolato di broncospasmo, il trattamento deve essere definitivamente interrotto. Patologie cardiovascolari. A causa della sua azione farmacologica, il propranololo può causare o peggiorare la bradicardia o le anomalie della pressione sanguigna. Deve essere diagnosticata bradicardia se la frequenza cardiaca scende di oltre 30 pulsazioni al minuto rispetto alla frequenza basale. La bradicardia è definita al di sotto dei seguenti limiti:

Età	0-3 mesi	3-6 mesi	6-12 mesi
Frequenza cardiaca (battiti/min)	100	90	80

Dopo la prima somministrazione e ad ogni aumento della dose, è necessario eseguire un monitoraggio clinico del battito cardiaco almeno ogni ora per almeno 2 ore. In caso di bradicardia sintomatica o di bradicardia al di sotto di 80 pulsazioni al minuto, consultare immediatamente uno specialista. In caso di bradicardia grave e/o sintomatica o di ipotensione riscontrate in qualunque momento durante il trattamento, il trattamento deve essere interrotto e deve essere consultato uno specialista. Insufficienza cardiaca: La stimolazione simpatica può essere una componente vitale di supporto della funzione circolatoria nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia e la sua inibizione con betabloccanti può portare rapidamente ad un’insufficienza più grave. In bambini con insufficienza cardiaca, il trattamento deve essere gestito dal cardiologo. Sindrome PHACE. Le informazioni sui dati di sicurezza disponibili sull’uso del propranololo nei pazienti affetti dalla sindrome PHACE sono molto limitate. Il propranololo può aumentare il rischio di ictus nei pazienti affetti dalla sindrome PHACE con anomalie cerebrovascolari gravi poiché abbassa la pressione sanguigna e riduce il flusso sanguigno nei vasi occlusi, stretti o stenotici. Prima di prendere in considerazione la terapia a base di propranololo, i bambini con estesi emangiomi facciali devono essere sottoposti ad approfondite indagini per rilevare la presenza di una potenziale arteriopatia associata alla sindrome PHACE, mediante angiografia tramite risonanza magnetica del capo e del collo e imaging cardiaco per includere l’arco aortico. Deve essere consultato uno specialista. Allattamento con latte materno: Il propranololo passa nel latte materno. Le madri trattate con propranololo che allattano con latte materno devono pertanto informare il personale sanitario. Insufficienza epatica o renale. Il propranololo è metabolizzato nel fegato ed escreto dai reni. In assenza di dati sui bambini, il propranololo non è consigliato in caso di insufficienza renale o epatica (vedere paragrafo 4.2). Ipersensibilità. Nei pazienti soggetti a possibile reazione anafilattica grave, indipendentemente dalla sua origine, soprattutto con agenti iodurati di contrasto, il trattamento a base di betabloccanti può causare un peggioramento della reazione e una resistenza al suo trattamento con adrenalina a dosi normali. In bambini a rischio di anafilassi, deve essere valutato il beneficio-rischio del medicinale. Anestesia generale. I betabloccanti determineranno un’attenuazione della tachicardia riflessa e un aumento del rischio di ipotensione. È necessario informare l’anestesista del fatto che il paziente è trattato con betabloccanti. Se il paziente deve essere sottoposto a intervento chirurgico, la terapia a base di betabloccanti deve essere interrotta almeno 48 ore prima dell’intervento. Iperkaliemia. Casi di iperkaliemia sono stati segnalati in pazienti affetti da ampi emangiomi ulcerati. Questi pazienti devono essere sottoposti al monitoraggio degli elettroliti. Psoriasi. Nei pazienti affetti da psoriasi è stato segnalato un peggioramento della malattia con l’assunzione di betabloccanti. Occorre pertanto valutare attentamente la necessità di procedere al trattamento. Eccipienti con effetti noti. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Questo medicinale contiene 2,08 mg di propilene glicole/kg/die. Deve essere prestata attenzione in bambini di età inferiore alle 4 settimane, in particolare se il bambino sta assumendo altri medicinali contenenti propilene glicole o alcol. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati.

In assenza di studi specifici sui bambini, le interazioni dei medicinali con il propranololo sono quelle note negli adulti. Le associazioni con altri medicinali devono tener conto delle due seguenti situazioni (che non si escludono reciprocamente): • bambini trattati con altri medicinali, in particolare quelli sottoelencati. • bambini allattati con latte materno da madri trattate con altri medicinali, in particolare quelli sottoelencati. In questo caso è opportuno discutere la necessità di interrompere l’allattamento con latte materno. È richiesta una stretta sorveglianza clinica su qualsiasi ridotta tolleranza al propranololo. Uso concomitante non raccomandato. Calcio-antagonisti che inducono bradicardia (diltiazem, verapamil, bepridil). La co-somministrazione con il propranololo può causare un’alterazione dell’automatismo (eccessiva bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione senoatriale e atrioventricolare e un aumentato rischio di aritmie ventricolari (torsioni di punta) concomitanti a insufficienza cardiaca. Questa combinazione deve essere somministrata unicamente sotto stretto controllo clinico e con monitoraggio dell’ECG, in particolare all’inizio del trattamento. Interazioni che richiedono precauzioni per l’uso. Farmaci per il sistema cardiovascolare. Antiaritmici. • Il propafenone ha proprietà inotropiche negative e betabloccanti che possono aggiungersi a quelle del propranololo. • Il metabolismo del propranololo è ridotto dalla co-somministrazione di chinidina che determina una concentrazione nel sangue due/tre volte superiore e gradi più elevati di betablocco clinico. • L’amiodarone è un antiaritmico con proprietà cronotropiche negative che possono aggiungersi a quelle riscontrate nei betabloccanti quali il propranololo. Sono possibili disturbi dell’automatismo e della conduzione a causa della soppressione dei meccanismi compensativi del sistema simpatico. • Il metabolismo della lidocaina per via endovenosa è inibito dalla co-somministrazione di propranololo con conseguente aumento del 25% delle concentrazioni di lidocaina. La tossicità della lidocaina (eventi avversi neurologici e cardiaci) è stata segnalata a seguito della cosomministrazione di propranololo. Glicosidi Digitalici. Sia i glicosidi digitalici che i betabloccanti rallentano la conduzione atrioventricolare e riducono la frequenza cardiaca. L’uso concomitante può aumentare il rischio di bradicardia. Richiedere il consulto di un cardiologo. Diidropiridine. Prestare attenzione quando i pazienti trattati con betabloccanti assumono diidropiridina. Entrambi gli agenti possono indurre ipotensione e/o insufficienza cardiaca nei pazienti la cui funzione cardiaca sia parzialmente controllata, a causa di effetti inotropici aggiuntivi. L’uso concomitante può ridurre la risposta simpatica riflessa in presenza di vasodilatazione distale eccessiva. Anti-ipertensivi (ACE Inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, diuretici, alfabloccanti indipendentemente dall’indicazione, anti-ipertensivi ad azione centrale, reserpina, etc.). Se associati a betabloccanti, i farmaci che abbassano la pressione arteriosa possono causare o aggravare l’ipotensione, in particolare ortostatica. Per quanto riguarda gli anti-ipertensivi ad azione centrale, i betabloccanti possono esacerbare l’effetto rebound di ipertensione che può seguire a una brusca sospensione della clonidina. Il propranololo deve essere sospeso vari giorni prima di interrompere la somministrazione di clonidina. Farmaci non cardiovascolari. Corticosteroidi. I pazienti affetti da emangioma infantile possono incorrere in un maggior rischio se sono stati trattati o se stanno ricevendo un trattamento concomitante a base di corticosteroidi, perché l’insufficienza surrenalica può determinare una perdita della risposta controregolatoria del cortisolo ed aumentare il rischio di ipoglicemia. Ciò vale anche per i bambini allattati con latte materno da madri trattate con corticosteroidi in caso di dosaggio elevato o trattamento prolungato (vedere paragrafo 4.4 alla sezione ipoglicemia). Farmaci che inducono ipotensione ortostatica. I farmaci che inducono ipotensione posturale (derivati dei nitrati, inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, antidepressivi triciclici, antipsicotici, agonisti dopaminergici, levodopa, amifostina, baclofenâE.|) possono aggiungere i loro effetti a quelli dei betabloccanti. Richiedere il consulto di un cardiologo. Induttori enzimatici. I livelli ematici di propranololo possono risultare ridotti dalla co-somministrazione di induttori enzimatici quali la rifampicina o il fenobarbital. Ipoglicemizzanti. Tutti gli agenti betabloccanti possono mascherare alcuni sintomi dell’ipoglicemia: palpitazioni e tachicardia. Osservare cautela nell’uso di propranololo in corso di terapia ipoglicemizzante nei pazienti diabetici, poiché può prolungare la risposta ipoglicemica all’insulina. In questo caso, informare coloro che prestano le cure e aumentare il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue, in particolare all’inizio del trattamento. Farmaci Ipolipidemizzanti. La co-somministrazione di colestiramina o colestipolo con il propranololo ha determinato una riduzione delle concentrazioni di propranololo fino al 50%. Anestetici Alogenati. Possono ridurre la contrattilità del miocardio e la risposta compensatoria vascolare se somministrati con il propranololo. Per neutralizzare l’azione dei betabloccanti possono essere usati dei betastimolanti.

Riassunto del profilo di sicurezza. Nei trial clinici sugli emangiomi infantili in fase proliferativa, le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nei bambini trattati con HEMANGIOL sono stati disturbi del sonno (16,7%), peggioramento delle infezioni delle vie respiratorie, quali bronchite e bronchiolite associate a tosse e febbre, diarrea (16,5%) e vomito (11,5%). Globalmente, le reazioni avverse riportate nel programma d’uso compassionevole e in letteratura riguardano l’ipoglicemia (ed eventi correlati quali le convulsioni indotte da ipoglicemia) e il peggioramento delle infezioni delle vie respiratorie con distress respiratorio. Tabella delle reazioni avverse. La seguente tabella riporta le reazioni avverse, segnalate indipendentemente dalla dose e dalla durata del trattamento, osservate in tre studi clinici condotti su 435 pazienti trattati con 1 mg/kg/die o 3 mg/kg/die di HEMANGIOL, con trattamento della durata massima di 6 mesi. Le classi di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). A causa delle dimensioni del database degli studi clinici, le classi rara e molto rara non sono rappresentate. All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Bronchite	Bronchiolite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Inappetenza
Disturbi psichiatrici	Disturbi del sonno	Agitazione Incubi Irritabilità
Patologie del sistema nervoso		Sonnolenza		Convulsioni da ipoglicemia
Patologie cardiache			Blocco atrioventricolare	Bradicardia
Patologie vascolari		Senso di freddo alle estremità		Ipotensione Vasocostrizione Fenomeno di Reynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Broncospasmo
Patologie gastrointestinali	Diarrea Vomito	Stipsi Dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eritema Dermatite da pannolino	Orticaria Alopecia	Dermatite psoriasiforme
Esami diagnostici		Calo della pressione sanguigna	Riduzione dei livelli di glucosio nel sangue Riduzione della frequenza cardiaca Neutropenia	Agranulocitosi Iperkaliemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate. Riguardo alle infezioni delle basse vie respiratorie come bronchite o bronchiolite, è stato osservato un aggravamento dei sintomi (incluso broncospasmo) nei pazienti trattati con HEMANGIOL a causa dell’effetto broncocostrittore del propranololo. Questi effetti hanno raramente portato all’interruzione definitiva del trattamento (vedere sezione 4.4). I disturbi del sonno riguardavano insonnia, scarsa qualità del sonno e ipersonnia. Altri disturbi del Sistema Nervoso Centrale sono stati osservati soprattutto nei periodi iniziali di trattamento. È stata spesso segnalata diarrea, non sempre associata ad una infezione gastrointestinale. La presenza di diarrea sembra essere dose-dipendente tra 1 e 3 mg/kg/die. Nessuno dei casi è stato di intensità grave e ha portato all’interruzione del trattamento. Gli eventi cardiovascolari riportati durante gli studi clinici sono stati asintomatici. Nell’ambito del monitoraggio cardiovascolare di 4 ore nei giorni di titolazione è stata osservata una diminuzione della frequenza cardiaca (circa 7 pulsazioni al minuto) e della pressione sistolica (inferiore a 3 mmHg) in seguito alla somministrazione del farmaco. In un caso, il blocco atrioventricolare di secondo grado che ha colpito un paziente affetto da sottostante disturbo di conduzione ha portato all’interruzione definitiva del trattamento. La letteratura riferisce casi isolati di bradicardia e di ipotensione sintomatiche. Il calo dei livelli di zuccheri nel sangue osservato durante gli studi clinici è stato asintomatico. Tuttavia, varie segnalazioni di ipoglicemia con relative convulsioni da ipoglicemia sono state riportate durante il programma d’uso compassionevole e in letteratura, in particolare in caso di digiuno per una malattia in corso (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con corticosteroidi sistemici può aumentare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5).La letteratura riporta pochi casi di iperkaliemia in pazienti affetti da estesi emangiomi ulcerati (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione di reazioni avverse sospette. La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è chiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza: Non pertinente. Allattamento: Madri che allattano con latte materno: vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5. Fertilità: Malgrado siano stati riportati in letteratura alcuni effetti reversibili sulla fertilità maschile e femminile in ratti adulti a cui sono state somministrate dosi elevate di propranololo, lo studio condotto su animali giovani non ha indicato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare il flacone nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Tenere il flacone e la siringa per uso orale insieme nell’imballaggio esterno dopo ogni uso.

1 ml di soluzione contiene 4,28 mg di propranololo cloridrato equivalente a 3,75 mg di propranololo base. Eccipienti con effetti noti: 1 ml di soluzione contiene propilene glicole: 2,60 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

• Idrossietilcellulosa, • Saccarina sodica, • Aroma di fragola (contiene propilenglicole), • Aroma di vaniglia (contiene propilenglicole), • Acido citrico monoidrato, • Acqua depurata.

La tossicità dei betabloccanti è un’estensione dei loro effetti terapeutici: • La riduzione della frequenza cardiaca e l’ipotensione sono sintomi cardiaci di intossicazione da lieve a moderata. In presenza di intossicazione più grave possono verificarsi blocchi atrioventricolari, ritardi della conduzione intraventricolare e insufficienza cardiaca congestizia. • Il broncospasmo può colpire maggiormente i pazienti affetti da asma. • Può comparire l’ipoglicemia, e le sue manifestazioni (tremori, tachicardia) possono essere mascherate da altri effetti clinici dovuti alla tossicità dei betabloccanti. Il propranololo è altamente liposolubile e può attraversare la barriera ematoencefalica e causare convulsioni. Supporto e trattamento: Il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio cardiaco, monitoraggio dei segni vitali, dello stato mentale e dei livelli di glucosio nel sangue. Devono essere somministrati fluidi per via endovenosa in caso di ipotensione e atropina in caso di bradicardia. Prendere in considerazione il glucagone e quindi le catecolamine se il paziente non risponde adeguatamente alla somministrazione di fluidi per via endovenosa. Per il broncospasmo possono essere usati isoproterenolo e aminofillina.