Helixate Nexgen 3.000 ui polvere e solvente per soluz iniettabile-uso endovenoso-polvere 3.000 ui flaconcino (vetro) solvente 5,0 ml (600 ui/ml) flaconcino (vetro) 1 flaconcino + 1 flaconcino + 1 kit per somministrazione

Il trattamento dovrà essere effettuato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Posologia Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in UI, che sono riferite allo standard attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma si esprime o come percentuale (riferita al plasma umano normale) o in unità internazionale (riferita ad uno standard internazionale per il fattore VIII nel plasma). Una unità internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in un mL di plasma umano normale. Trattamento al bisogno Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa sull’osservazione empirica che 1 unità internazionale (UI) di fattore VIII per Kg di peso corporeo eleva l’attività plasmatica del fattore VIII dall’1,5% al 2,5% dell’attività normale. La dose necessaria è determinata utilizzando le seguenti formule: I. UI necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (% della norma) x 0,5 II.

Aumento di fattore VIII atteso (% della norma) =	2 x UI somministrate
	peso corporeo (kg)

la dose, la frequenza e la durata della terapia sostitutiva devono essere regolati in base alle necessità individuali del paziente (peso, gravità dell’alterazione della funzione emostatica, localizzazione ed entità dell’emorragia, presenza di inibitori e livello desiderato di fattore VIII). La tabella seguente fornisce una guida per i livelli ematici minimi di fattore VIII. Nel caso degli eventi emorragici sottoelencati l’attività del fattore VIII non dovrebbe scendere al di sotto del livello indicato (in% della norma) nel periodo corrispondente: Tabella 1: Guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici

Grado dell’emorragia/ Tipo di procedura chirurgica	Livello di fattore VIII necessario (%) (UI/dl)	Frequenza di somministrazione (ore)/ Durata della terapia (giorni)
Emorragia Emartri o emorragie muscolari iniziali, o emorragie della cavità orale	20 - 40	Ripetere ogni 12-24 ore. Per almeno 1 giorno, fino a quando si è risolto l’episodio emorragico come indicato dal dolore o si è raggiunta la guarigione
Emartri o emorragie muscolari più estesi, o ematomi	30 - 60	Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino a scomparsa del dolore e dell’invalidità
Emorragie pericolose per la vita (come emorragie intracraniche, emorragie della gola, gravi emorragie addominali)	60 - 100	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino a scomparsa del pericolo
Chirurgia Minore inclusa l’estrazione dentaria	30 - 60	Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno fino a raggiungimento della guarigione
Maggiore	80 - 100 (pre- e postoperatorio)	a) Mediante infusione in bolo Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino a quando non si ottenga un’adeguata cicatrizzazione della ferita; continuare poi la terapia per almeno altri 7 giorni allo scopo di mantenere un’attività di fattore VIII del 30-60% (UI/dl). b) Mediante infusione continua Aumentare l’attività del Fattore VIII prima dell’intervento chirurgico con un’infusione iniziale in bolo e far seguire immediatamente un’infusione continua (in UI/kg/h) per almeno 7 giorni, effettuando un aggiustamento della dose in base alla clearance giornaliera del paziente e dei livelli di Fattore VIII desiderati.

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere regolati in base all’efficacia clinica nel singolo caso. In determinate circostanze possono essere necessarie quantità maggiori di quelle calcolate, in particolare per quanto riguarda la dose iniziale. Durante il trattamento, si consiglia un’adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII in modo da stabilire la dose da somministrare e la frequenza alla quale ripetere le infusioni. In particolare, nel caso di interventi di chirurgia maggiore è indispensabile l’attento controllo della terapia sostitutiva tramite l’analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). La risposta al fattore VIII può variare nei singoli pazienti, dimostrando emivite e recuperi diversi. Infusione continua Per il calcolo della velocità d’infusione iniziale, l’eliminazione può essere calcolata costruendo una curva di decadimento prima dell’intervento oppure partendo da un valore medio della popolazione (3,0-3,5 mL/h/kg) e poi effettuando il relativo aggiustamento. Velocità di infusione (in UI/kg/h) = clearance (in mL/h/kg) x il livello desirato di Fattore VIII (in UI/mL). Per l’infusione continua, la stabilità clinica ed in vitro è stata dimostrata usando pompe portatili con serbatoio in PVC. Helixate NexGen contiene un basso livello di polisorbato 80 come eccipiente, che notoriamente aumenta la velocità di estrazione del di-(2-etilesil)ftalato (DEHP) da materiali di polivinil-cloruro (PVC). Questo elemento dev’essere preso in considerazione nel caso di una somministrazione mediante infusione continua. Profilassi Per la profilassi a lungo termine dei sanguinamenti in pazienti affetti da grave emofilia A, le dosi abituali sono da 20 a 40 UI di Helixate NexGen per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli tra le somministrazioni più brevi o dosi più elevate. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Helixate NexGen sono state stabilite nei bambini di tutte le età. I dati sono stati ottenuti da studi clinici su 61 bambini sotto i 6 anni di età e da studi non interventistici su bambini di tutte le età. Pazienti con inibitori Nei pazienti dev’essere controllato lo sviluppo degli inibitori del fattore VIII. Se non si raggiungono gli attesi livelli di attività plasmatica del fattore VIII, o se l’emorragia non è controllata da una dose idonea, dev’essere condotta un’analisi per determinare la presenza di inibitori del fattore VIII. Se sono presenti inibitori a livelli inferiori a 10 Unità Bethesda (UB) per mL, una somministrazione aggiuntiva di fattore VIII della coagulazione ricombinante può neutralizzare l’inibitore e permettere la continuazione di una terapia clinicamente efficace con Helixate NexGen. Tuttavia, in presenza di inibitori, le dosi necessarie sono variabili e devono essere aggiustate in base alla risposta clinica e al controllo dell’attività plasmatica del fattore VIII. Nei pazienti con titoli di inibitori superiori a 10 UB o con elevata risposta anamnestica, si deve considerare l’uso di un concentrato (attivato) del complesso della protrombina (PCC) o di preparazioni di fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa). Queste terapie devono essere condotte da medici con esperienza nella cura dei pazienti con emofilia. Modo di somministrazione Uso endovenoso Helixate NexGen dev’essere iniettato per via endovenosa per 2 o 5 minuti. La velocità di somministrazione dev’essere determinata in base al grado di benessere del paziente (velocità massima di iniezione: 2 mL/min). Infusione continua Helixate NexGen può essere infuso mediante infusione continua. La velocità d’infusione deve essere calcolata in base all’eliminazione (clearance) ed al livello desiderato di Fattore VIII. Esempio: per un paziente del peso di 75 kg con una clearance di 3 mL/h/kg, la velocità d’infusione iniziale dovrebbe essere di 3 UI/h/kg per ottenere un livello di FVIII del 100%. Per il calcolo dei mL/ora, moltiplicare la velocità d’infusione in UI/h/kg per i kg di peso corporeo/concentrazione della soluzione (UI/mL). Tabella 2: Esempio di calcolo della velocità d’infusione per un’infusione continua dopo un’iniziale infusione in bolo

	Livello plasmatico desiderato di FVIII	Velocità di infusione UI/h/kg	Velocità di infusione per paziente di 75 kg mL/h
Clearance: 3 mL/h/kg			Concentrazioni della soluzione di rFVIII 100 UI/mL 200 UI/mL 400 UI/mL
	100 % (1 UI/mL)	3,0	2,25 1,125 0,56
	60 % (0,6 UI/mL)	1,8	1,35 0,68 0,34
	40 % (0,4 UI/mL)	1,2	0,9 0,45 0,225

In condizioni di clearance accelerata, come durante emorragie imponenti o danno esteso dei tessuti durante gli interventi chirurgici, possono essere necessarie velocità di infusione più elevate. Dopo le prime 24 ore di infusione continua, la clearance deve essere ricalcolata ogni giorno, usando l’equazione per lo stato stazionario con il livello misurato di FVIII e la velocità d’infusione, con la seguente equazione: clearance = velocità di infusione/livello attuale di FVIII. Durante l’infusione continua, la sacca d’infusione deve essere cambiata ogni 24 ore. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e il foglio illustrativo.

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Ipersensibilità nota alle proteine di topo o di criceto

Ipersensibilità Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con Helixate NexGen. Il prodotto contiene tracce di proteine di topo e di criceto e proteine umane diverse dal fattore VIII (vedere paragrafo 5.1). Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico. I pazienti devono essere informati dei segni precoci delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono eruzione cutanea, nausea, orticaria generalizzata, costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di shock deve essere effettuato il trattamento medico standard per lo shock. Inibitori La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) di fattore VIII è una nota complicanza nel trattamento di soggetti con emofilia A. Questi inibitori sono solitamente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, che sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma usando il test modificato. Il rischio di sviluppo di inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII e, tra gli altri, a fattori genetici; questo rischio è massimo nei primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione. Casi di ricorrenza di inibitori (a basso titolo) sono stati osservati dopo il passaggio da un prodotto con Fattore VIII ad un altro, in pazienti precedentemente trattati, con più di 100 giorni di esposizione e con anamnesi positiva per lo sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per lo sviluppo di inibitori a seguito di un qualsiasi cambio di prodotto. In generale tutti i pazienti trattati con prodotti contenenti fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori attraverso appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Qualora non si raggiungano i livelli plasmatici attesi di attività di fattore VIII o qualora l’emorragia non sia controllabile con una dose adeguata, deve essere ricercata la presenza di inibitore di fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitori è possibile che la terapia con fattore VIII non sia efficace e devono essere valutare altre opzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici esperti nel trattamento dell’emofilia e nella gestione degli inibitori del fattore VIII. Infusione continua In uno studio clinico sull’uso dell’infusione continua in chirurgia, è stata impiegata l’eparina per prevenire le tromboflebiti nella sede dell’infusione com’è di norma necessario per qualsiasi altra forma di infusione endovenosa di lunga durata. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene una quantità inferiore a 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino ed è da considerarsi essenzialmente "privo di sodio". Eventi cardiovascolari I pazienti emofilici con fattori di rischio o malattie cardiovascolari possono presentare lo stesso rischio di sviluppare eventi cardiovascolari dei pazienti non emofilici, una volta che la coagulazione sia stata normalizzata grazie al trattamento con FVIII. L’aumento dei livelli di FVIII dopo una somministrazione, specialmente in presenza di fattori di rischio cardiovascolare, può esporre il paziente almeno allo stesso rischio di occlusione dei vasi o di infarto del miocardio di un paziente non emofilico. Perciò i pazienti devono essere attentamente valutati ed osservati in relazione ai fattori di rischio cardiaci. Complicanze da catetere Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), dev’essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, comprendenti infezioni locali, batteriemia e trombosi della sede del catetere. Documentazione Si raccomanda vivamente di annotare il nome e il numero di lotto del medicinale ogniqualvolta si somministri Helixate NexGen a un paziente, per mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del medicinale. Popolazione pediatrica Le avvertenze e precauzioni riportate riguardano sia gli adulti, sia i bambini.

Non sono state segnalate interazioni di Helixate NexGen con altri medicinali.

Riassunto del profilo di sicurezza Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate con i medicinali a base di fattore VIII ricombinante e, in alcuni casi, possono progredire fino all’anafilassi grave (shock incluso). In particolare le reazioni relative alla pelle possono avvenire comunemente, mentre una progressione verso una severa anafilassi (incluso lo shock) è considerata rara. I pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII. Questa circostanza può manifestarsi come risposta clinica insufficiente. In questi casi si raccomanda di contattare un centro emofilico specializzato. Elenco tabellare delle reazioni avverse La tabella riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Preferred Term Level). Le classi di frequenza sono state determinate in base alla seguente convenzione: molto comune (1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3: Frequenza delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro / non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico	Sviluppo di Inibitore del Fattore VIII (riportato in PUP e MTP)*		Sviluppo di Inibitore del Fattore VIII (riportato in PTP negli studi clinici e Post Marketing)*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Reazione al sito d’infusione		Reazione febbrile correlata all’infusione (piressia)
Disturbi del sistema immunitario		Reazioni di ipersensibilità della cute (prurito, orticaria ed eruzione cutanea)		Reazioni di ipersensibilità sistemica (compresa reazione anafilattica, nausea, alterazione della pressione arteriosa e capogiro)
Patologie del sistema nervoso					Disgeusia

PUP = pazienti precedentemente non trattati (previously untreated patients) PTP = pazienti precedentemente trattati (previously treated patients) MTP = pazienti minimamente trattati (minimally treated patients) * vedere sezione seguente Descrizione di alcune reazioni avverse Sviluppo di inibitori È stata segnalata la formazione di inibitori in pazienti non trattati e trattati in precedenza (previously untreated/treated patients, PUP/PTP) (vedere paragrafo 4.4). In studi clinici, Helixate NexGen è stato impiegato nel trattamento di episodi di sanguinamento in 37 pazienti non trattati in precedenza (PUPs) ed in 23 pazienti pediatrici minimamente trattati (MTPs, ovvero che hanno avuto meno di 4 giorni di esposizione) con un FVIII:C residua < 2 IU/dl. Cinque dei 37 pazienti PUP (14%) e 4 dei 23 pazienti MTP (17%) trattati con Helixate NexGen, hanno sviluppato inibitori nei primi 20 giorni di esposizione. Complessivamente, 9 pazienti su 60 (15%) hanno sviluppato inibitori. Un paziente è stato perso al follow up e un paziente ha sviluppato un inibitore a basso titolo durante il periodo di follow up dello studio. In uno studio osservazionale, l’incidenza della formazione di inibitori in pazienti affetti da emofilia A grave non trattati in precedenza, è stata di 64/183 (37,7%) con Helixate NexGen (follow-up fino a 75 giorni di esposizione). Negli studi clinici, non è stato segnalato sviluppo di inibitori "de-novo" in 73 pazienti precedentemente trattati (PTP che hanno avuto più di 100 giorni di esposizione) seguiti per 4 anni. Negli studi osservazionali, post-registrazione, su larga scala, condotti con Helixate NexGen, che hanno coinvolto più di 1000 pazienti, è stato osservato che: meno dello 0,2% di PTP ha sviluppato inibitori "de novo". Popolazione pediatrica Ci si attende che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano identici a quanto osservato in tutti i gruppi della popolazione, ad eccezione della formazione di inibitori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Helixate NexGen. Gravidanza e allattamento A causa della scarsa incidenza dell’emofilia A nelle donne, non sono disponibili informazioni sull’uso di Helixate NexGen durante la gravidanza e l’allattamento. Quindi durante la gravidanza e l’allattamento Helixate NexGen deve essere usato solo se chiaramente indicato. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Durante il periodo di validità complessivo di 30 mesi, il prodotto confezionato può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per un periodo limitato di 12 mesi. In questo caso la validità del prodotto termina alla fine del periodo di 12 mesi o alla data di scadenza riportata sul flaconcino, a seconda di quale data sia anteriore. La nuova data di scadenza dev’essere, quindi, annotata sulla parte superiore della confezione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino ha un contenuto nominale di 250/500/1000/2000/3000 UI di Fattore VIII umano della coagulazione (INN: octocog alfa). Il fattore VIII umano della coagulazione viene prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante (rDNA) da cellule renali di criceti neonati contenenti il gene del fattore VIII umano. • 1 mL di Helixate NexGen 250 UI contiene circa 100 UI (250 UI / 2,5 mL) di Fattore VIII umano della coagulazione (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili. • 1 mL di Helixate NexGen 500 UI contiene circa 200 UI (500 UI / 2,5 mL) di Fattore VIII umano della coagulazione (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili. • 1 mL di Helixate NexGen 1000 UI contiene circa 400 UI (1000 UI / 2,5 mL) di Fattore VIII umano della coagulazione (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili. • 1 mL di Helixate NexGen 2000 UI contiene circa 400 UI (2000 UI / 5 mL) di Fattore VIII umano della coagulazione (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili. • 1 mL di Helixate NexGen 3000 UI contiene circa 600 UI (3000 UI / 5 mL) di Fattore VIII umano della coagulazione (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili. La potenza (UI) viene determinata utilizzando il saggio di coagulazione ad uno stadio con lo standard FDA Mega che è stato calibrato con lo standard WHO in Unità Internazionali (UI). L’attività specifica di Helixate NexGen è approssimativamente di 4000 UI/mg di proteina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Glicina Sodio cloruro Calcio cloruro Istidina Polisorbato 80 Saccarosio Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante.