Haemate P 1.000 ui/2.400 ui polvere e solvente per soluzione per iniezione o infusione 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente da 15 ml + set infusionale

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Posologia Emofilia A Pazienti precedentemente non trattati La sicurezza e l'efficacia di Haemate P, in pazienti precedentemente non trattati, non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Monitoraggio del trattamento Nel corso del trattamento, si consiglia un’appropriata determinazione dei livelli di fattore VIII per individuare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni. Singoli pazienti possono presentare variabilità nella propria risposta al fattore VIII, raggiungendo diversi livelli di recupero e manifestando differenti emivite. I dosaggi in base al peso corporeo possono richiedere un adattamento in pazienti sottopeso o in sovrappeso. In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore è indispensabile un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva attraverso il controllo dei parametri della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Vedere anche il paragrafo 4.4. La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza di Fattore VIII, dalla localizzazione e dall'entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente. È importante calcolare la dose utilizzando il numero di UI di FVIII:C specificato Il numero delle unità di Fattore VIII da somministrare è espresso in Unità Internazionali (U.I.), con riferimento allo standard attualmente vigente dell'OMS (WHO) per prodotti a base di Fattore VIII. L'attività di Fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (relativa al plasma umano normale) o preferibilmente in U.I. (in conformità allo Standard Internazionale per il Fattore VIII nel plasma). Una unità internazionale di attività di Fattore VIII è equivalente alla quantità di Fattore VIII in un ml di plasma umano normale. Trattamento su richiesta Il calcolo della dose necessaria di Fattore VIII è basato sul dato empirico che 1 U.I. di Fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività di fattore VIII nel plasma di circa il 2% (2 U.I./dl) dell’attività normale. La dose necessaria viene determinata usando la seguente formula:Unità richieste = peso corporeo [kg] x aumento desiderato di Fattore VIII [% o U.I./dl] x 0,5. La dose e la frequenza della somministrazione devono sempre essere basate sull'efficacia clinica ottenuta nei singoli casi. Nel caso dei seguenti episodi emorragici, l’attività del Fattore VIII non deve scendere al di sotto del livello di attività plasmatica indicato (in% del normale o in U.I./dl) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere impiegata come riferimento per il dosaggio nel caso di eventi emorragici o di interventi chirurgici:

Gravità dell’emorragia / Tipo di intervento chirurgico	Livello richiesto di Fattore VIII (% o U.I./dl)	Frequenza delle dosi (ore) / Durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartro in fase iniziale, emorragie intramuscolari o della cavità orale.	20 - 40	Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per almeno 1 giorno fino a risoluzione dell’episodio emorragico o cicatrizzazione, come indicato dalla risoluzione del dolore.
Emartri più estesi, emorragie intramuscolari o ematomi.	30 - 60	Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino alla risoluzione del dolore e dell’invalidità acuta.
Emorragie a rischio per la vita.	60 - 100	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore, fino alla risoluzione dell’evento.
Chirurgia
Chirurgia minore, estrazioni dentarie incluse.	30 - 60	Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione.
Chirurgia maggiore	80 - 100 (pre- e post-operatorio)	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino al raggiungimento di un’adeguata cicatrizzazione; successivamente continuare la terapia per almeno 7 giorni per mantenere una attività di Fattore VIII compresa tra il 30-60% (U.I./dl).

Profilassi Per la profilassi a lungo termine di emorragie in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono da 20 a 40 U.I. di Fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono rendersi necessari intervalli più brevi o dosi più elevate. Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati clinici relativi al dosaggio di Haemate P nei bambini. Malattia di von Willebrand È importante calcolare la dose utilizzando il numero di UI di VWF:RCo specificato La somministrazione di 1 U.I./kg di VWF:RCo determina, in genere, un aumento del titolo di VWF:RCo in circolo pari a 0,02 U.I./ml (2%). Devono essere conseguiti livelli di VWF:RCo > 0,6 U.I./ml (60%) e di FVIII:C > 0,4 U.I./ml (40%). Di norma, per il conseguimento dell'emostasi si raccomanda la somministrazione di 40-80 U.I./kg di Fattore von Willebrand (VWF:RCo) e di 20-40 U.I. di FVIII:C/kg di peso corporeo. La somministrazione di una dose iniziale di 80 U.I./kg di Fattore di von Willebrand può risultare necessaria soprattutto per pazienti con malattia di von Willebrand del Tipo 3: in questo caso, infatti, il mantenimento di titoli adeguati può richiedere il ricorso a dosi più elevate rispetto agli altri tipi di malattia di von Willebrand. Prevenzione dell'evento emorragico in caso di intervento chirurgico o di grave episodio traumatico: per prevenire un eccessivo sanguinamento durante o dopo un intervento chirurgico, la somministrazione deve avvenire 1-2 ore prima dell'intervento stesso. Dosi adeguate devono poi essere successivamente somministrate ogni 12-24 ore. La dose da somministrare e la durata del trattamento dipendono dalla situazione clinica individuale, dal tipo e dalla gravità dell'emorragia e dai livelli di VWF:RCo e di FVIII:C. Quando si usano preparati a base di Fattore von Willebrand contenenti Fattore VIII il medico deve tenere presente che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del titolo di FVIII:C. Per evitare un aumento eccessivo di FVIII:C, dopo 24-48 ore di trattamento deve essere considerata l’opportunità di ridurre la dose e/o aumentare l'intervallo di tempo fra le somministrazioni o utilizzare prodotti a base di VWF con un basso livello di FVIII. Popolazione pediatrica Nei bambini la dose è correlata al peso corporeo e, in genere si seguono le stesse linee guida indicate per gli adulti. La frequenza di somministrazione deve essere sempre orientata all’efficacia clinica del singolo caso. Modo di somministrazione: Per uso endovenoso. Il prodotto deve essere ricostituito come descritto al paragrafo 6.6. Prima della somministrazione la preparazione ricostituita deve essere portata a temperatura ambiente o corporea. Iniettare lentamente per via endovenosa, ad una velocità confortevole per il paziente. Una volta che il prodotto è trasferito in siringa deve essere usato immediatamente. Nel caso in cui sia necessaria la somministrazione di dosi più elevate di Fattore VIII, si può procedere mediante infusione, trasferendo il prodotto ricostituito in un sistema per infusione appropriato. La velocità di infusione non deve eccedere i 4 ml/minuto. Tenere sotto osservazione il paziente per la comparsa di qualsiasi reazione immediata. Nel caso abbia luogo una qualsiasi reazione correlabile con la somministrazione di Haemate P, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione a seconda delle condizioni cliniche del paziente (vedere anche paragrafo 4.4).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità di tipo allergico sono possibili con Haemate P. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di questi sintomi, devono interrompere immediatamente l’utilizzo del prodotto e rivolgersi al medico. I pazienti devono essere informati di quali siano i primi segni di ipersensibilità, compresi: orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, dispnea, ipotensione ed anafilassi. In caso di shock devono essere osservate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock. Emofilia A Inibitori La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e, sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di FVIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto, di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Eventi cardiovascolari In pazienti con pregresso rischio cardiovascolare, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio cardiovascolare. Complicanze da catetere Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, comprendenti infezioni locali, batteriemia e trombosi della sede del catetere. Malattia di von Willebrand Esiste il rischio che si verifichino episodi trombotici, inclusa embolia polmonare, in particolare in quei pazienti in cui sono noti fattori di rischio clinico o laboratoristico (ad esempio, nel periodo perioperatorio, in particolare in assenza di tromboprofilassi, o di mobilizzazione precoce, in casi di obesità, di sovradosaggio di Haemate P, di cancro). Pertanto, i pazienti a rischio devono essere monitorati per accertare l'insorgenza dei primi segni di trombosi. Se è il caso, deve essere instaurato un regime di profilassi contro il tromboembolismo venoso, in conformità alle vigenti raccomandazioni. In caso di impiego di prodotti contenenti fattore VIII e VWF, il medico curante deve tener presente che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del livello di FVIII:C. I pazienti che ricevono prodotti contenenti FVIII:C e VWF, devono essere attentamente monitorati per evitare un eccessivo aumento dei livelli plasmatici di FVIII:C, con conseguente aumento del rischio di eventi trombotici. I pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente di Tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). Se non vengono raggiunti i livelli attesi di attività di VWF:RCo nel plasma o se la dose necessaria somministrata non è in grado di controllare efficacemente l'emorragia, sarà opportuno effettuare un test appropriato in modo da accertare l'eventuale presenza di inibitori del VWF. Nei pazienti con un alto titolo di inibitori, la terapia può rivelarsi inefficace e sarà opportuno prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche. Sicurezza virale Le misure standard per prevenire infezioni conseguenti all’uso di prodotti medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle donazioni individuali e dei pool di plasma per specifici marcatori di infezione e l’adozione di procedure di produzione efficaci per l’inattivazione / rimozione di virus. Ciò nonostante, quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Tale concetto si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e dell’epatite C (HCV) e per il virus non-capsulato dell’epatite A (HAV). Le misure adottate possono essere di limitato valore verso virus non-capsulati quali il parvovirus B19. Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per gli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (per esempio anemia emolitica). Per i pazienti che ricevono regolarmente / ripetutamente prodotti contenenti FVIII/VWF derivati da plasma umano, deve essere presa in considerazione l'opportunità di procedere ad un’appropriata vaccinazione (epatite A ed epatite B). Si raccomanda vivamente che ogni volta che Haemate P è somministrato a un paziente sia registrato il nome e il numero di lotto del prodotto allo scopo di mantenere una correlazione tra il paziente ed il lotto del prodotto somministrato. Popolazione pediatrica Le avvertenze e le precauzioni indicate si applicano sia agli adulti che ai bambini. Contenuto di Sodio: Haemate P contiene fino a 70 mg di sodio per 1000 U.I. Ciò deve essere tenuto in debita considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Non sono note interazioni del FVIII e del VWF con altri farmaci.Popolazione pediatrica Le interazioni indicate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Riassunto del profilo di sicurezza Ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, bruciore e dolore nel sito di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) sono state osservate molto raramente, e in alcuni casi possono evolvere in anafilassi grave (incluso lo shock anafilattico). Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Haemate P. L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. In casi molto rari, pazienti con VWD, specialmente di Tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). La loro presenza sarà resa direttamente manifesta dall'inadeguatezza della risposta clinica al trattamento effettuato. Tali anticorpi precipitanti possono presentarsi in concomitanza a reazioni anafilattiche. Pertanto, i pazienti che hanno avuto esperienze di reazioni anafilattiche devono essere valutati per la presenza di inibitori. In tutti questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato nel trattamento dell'emofilia. Per le informazioni sulla sicurezza virale, vedere il paragrafo 4.4. Elenco tabellare delle reazioni avverse La tabella presentata di seguito è stata elaborata secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA. Le seguenti reazioni avverse sono basate sull'esperienza post-marketing e sulla letteratura scientifica. Le frequenze sono state valutate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC)	Reazioni avverse (Termine MedDRA Preferito [PT])	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Ipervolemia	Non nota
	Emolisi	Non nota
	Inibizione del VWF	Molto rara
	Inibizione del FVIII	Non comune (PTP)*, Molto comune (PUP)*
Disturbi sistemici e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre	Molto rara
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (reazione allergica)	Molto rara
Disturbi vascolari	Trombosi	Molto rara
	Eventi trombembolici	Molto rara

* La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza. Descrizione di reazioni avverse selezionate • Disturbi a carico del sistema sanguigno e linfatico In caso siano necessarie somministrazioni di dosi molto elevate o frequentemente ripetute, quando sono presenti degli inibitori o se si attuano provvedimenti pre- e post-chirurgici, è opportuno tenere sotto attento monitoraggio tutti i pazienti, allo scopo di osservare l'insorgenza dei primi segni di ipervolemia. Inoltre, i pazienti con gruppi sanguigni A, B e AB devono essere monitorati per accertare la presenza di eventuali segni di emolisi intravascolare e/o di riduzione del valore dell'ematocrito. • Disturbi sistemici In rare occasioni è stato osservato un rialzo della temperatura corporea. • Disturbi a carico del sistema vascolare Quando si usa questo prodotto in pazienti affetti da malattia di von Willebrand, esiste il rischio che si verifichino eventi trombotici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio noti, a livello clinico o di laboratorio. Nei pazienti che ricevono FVIII contenente prodotti con VWF, si possono manifestare titoli plasmatici elevati di FVIII:C che possono aumentare il rischio di eventi trombotici. Popolazione pediatrica Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano le stesse degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Haemate P. Emofilia A In considerazione della rarità dell’occorrenza dell’emofilia A nella donna, non sono disponibili esperienze riguardanti l’impiego di Fattore VIII in gravidanza e nell’allattamento. Malattia di von Willebrand La situazione è differente per la malattia di von Willebrand, stante la sua ereditarietà autosomica. Le donne affette, rispetto agli uomini, sono maggiormente soggette a rischi emorragici specifici, come mestruazioni, gravidanze, travaglio, parto e complicanze ginecologiche in genere. In base alle esperienze acquisite successivamente alla commercializzazione del prodotto, risulta che può essere raccomandata la sostituzione di VWF nel trattamento e nella prevenzione di eventi emorragici acuti. Non sono invece disponibili studi clinici concernenti la terapia sostitutiva con VWF durante la gravidanza o l'allattamento. Pertanto FVIII e VWF dovrebbero essere impiegati durante la gravidanza e l'allattamento soltanto se specificatamente indicati.

Haemate P non deve essere conservato ad una temperatura superiore a +25°C. Non congelare. Conservare il contenuto nella confezione.

Ciascun flaconcino contiene nominalmente: 500/1000 UI del fattore VIII umano della coagulazione (FVIII) 1200/2400 UI del fattore von Willebrand umano (VWF) Dopo ricostituzione con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili Haemate P 500 U.I. / 1200 UI contiene 50 UI/ml di Fattore VIII e 120 UI/ml di VWF. Dopo ricostituzione con 15 ml di acqua per preparazioni iniettabili Haemate P 1000 U.I. / 2400 UI contiene 66,6 UI/ml di Fattore VIII e 160 UI/ml di VWF. La potenza del FVIII (UI) viene determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica del FVIII di Haemate P è approssimativamente 2 - 6 UI di FVIII/mg di proteina. La potenza del VWF (UI) viene determinata secondo il cofattore di attività per la ristocetina (VWF:RCo) paragonato allo Standard Internazionale per il fattore di von Willebrand concentrato (WHO). L’attività specifica del VWF di Haemate P è approssimativamente 5 - 17 UI di VWF:RCo/mg di proteina. Haemate P viene prodotto a partire da plasma di donatori umani. Eccipienti con effetto noto: Sodio Haemate P 500 U.I. / 1200 UI - approssimativamente 113 mmol/l (2,6 mg/ml). Haemate P 1000 U.I. / 2400 UI - approssimativamente 150 mmol/l (3,5 mg/ml). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

albumina umana acido aminoacetico sodio cloruro sodio citrato sodio idrossido o acido cloridrico (in piccole quantità per la correzione del pH) Solvente: acqua per preparazioni iniettabili, 10/15 ml

Finora non sono stati segnalati effetti da sovradosaggio con FVIII e VWF. Tuttavia il rischio trombotico non può essere escluso nel caso in cui siano infuse dosi elevate, specialmente con prodotti FVIII/VWF con alti contenuti di FVIII.