Granulokine 30 mu (0,6 mg/ml) soluzione iniettabile in siringa preriempita 1 siringa da 0,5 ml

La terapia con Granulokine deve essere effettuata solo in collaborazione con centri oncologici con esperienza nel trattamento con G-CSF ed in ematologia e dotati delle necessarie attrezzature diagnostiche. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro oncologico-ematologico con adeguata esperienza in questo campo e dove il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche possa essere correttamente effettuato. Chemioterapia citotossica standard Posologia La dose raccomandata di Granulokine è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die. La prima dose di Granulokine deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati, è stata utilizzata una dose di 230 mg/m²/die (4,0-8,4 mcg/kg/die) per via sottocutanea. Granulokine deve essere somministrato quotidianamente fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e questi non siano tornati ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide, ci si attende che la durata del trattamento richiesta per soddisfare questi criteri possa arrivare fino a 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento per leucemia mieloide acuta la durata del trattamento può essere sostanzialmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica usata. In pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, solitamente 1-2 giorni dopo l’inizio della terapia con Granulokine si riscontra un aumento transitorio del numero di neutrofili. Per ottenere una risposta terapeutica prolungata, la terapia con Granulokine non deve essere interrotta prima del superamento del nadir previsto e prima che la conta dei neutrofili sia ritornata a livelli normali. Si sconsiglia un’interruzione prematura della terapia con Granulokine, prima del raggiungimento del previsto nadir dei neutrofili. Modo di somministrazione Granulokine può essere somministrato come iniezione sottocutanea giornaliera o come infusione intravenosa giornaliera, diluita in una soluzione glucosata al 5%, della durata di 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). La via sottocutanea è preferita nella maggior parte dei casi. Vi è evidenza da uno studio di somministrazione di dose singola che la somministrazione intravenosa può ridurre la durata dell’effetto. La rilevanza clinica di questo rispetto alla somministrazione multidose non è chiara. La scelta della via di somministrazione dipende dalle circostanze cliniche individuali. Pazienti trattati con terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo Posologia La dose iniziale raccomandata di Granulokine è di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die. La prima dose di Granulokine deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica e dopo almeno 24 ore dall’infusione di midollo osseo. Una volta che il nadir dei neutrofili è stato superato, la dose giornaliera di Granulokine deve essere adattata alla risposta dei neutrofili come nella tabella seguente:

Conta dei neutrofili	Aggiustamento della dose di Granulokine
> 1,0 x 109/l per 3 giorni consecutivi	Ridurre a 0,5 MU (5 mcg)/kg/die
Quindi, se CAN rimane > 1,0 x 109/l per altri 3 giorni consecutivi	Sospendere Granulokine
Se CAN diminuisce a valori < 1,0 x 109/l durante il periodo di trattamento, la dose di Granulokine deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti.
CAN = conta assoluta dei neutrofili

Modo di somministrazione Granulokine può essere somministrato come un’infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore oppure somministrato con un’infusione sottocutanea continua di 24 ore. Granulokine deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6). Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici del sangue periferico Posologia Il dosaggio raccomandato di Granulokine per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo è di 1,0 MU (10 mg)/kg/die per 5-7 giorni consecutivi. Periodo di effettuazione delle leucoaferesi: una o due leucoaferesi nei giorni 5 e 6 sono spesso sufficienti. In altre circostanze, possono rendersi necessarie leucoaferesi addizionali. Il dosaggio di Granulokine deve essere mantenuto fino all’ultima leucoaferesi. La dose raccomandata di Granulokine per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU (5 mg)/kg/die a partire dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia, fino al superamento del nadir atteso dei neutrofili e fino al recupero di una conta normale dei neutrofili. Le leucoaferesi devono essere effettuate nel periodo in cui la CAN sale da < 0,5 x 10⁹/l fino a più di 5,0 x 10⁹/l. Nei pazienti che non siano stati pretrattati con chemioterapia ad alte dosi è spesso sufficiente una singola leucoaferesi. Negli altri casi sono raccomandate ulteriori leucoaferesi. Modo di somministrazione Granulokine quando usato da solo per la mobilizzazione PBPC: Granulokine può essere somministrato come infusione sottocutanea continua di 24 ore o come iniezione sottocutanea. Granulokine per infusione deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6). Granulokine per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva: Granulokine deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue periferico Posologia Per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani, Granulokine deve essere somministrato alla dose di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per 4-5 giorni consecutivi. La leucoaferesi deve essere iniziata al giorno 5 e deve proseguire fino al giorno 6, se necessario, al fine di raccogliere un numero di cellule CD34⁺ pari a 4 x 10⁶ per kg di peso corporeo del ricevente. Modo di somministrazione Granulokine deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. Pazienti con neutropenia cronica grave (NCG) Posologia Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata è di 1,2 MU (12 mcg)/kg/die in dose singola o in dosi suddivise. Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die in dose singola o in dosi suddivise. Aggiustamento della dose: Granulokine deve essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili superiore a 1,5 x 10⁹/l. Una volta ottenuta la risposta, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere questo livello. È necessaria una somministrazione quotidiana per lungo tempo al fine di mantenere una conta dei neutrofili adeguata. Dopo 1-2 settimane di terapia la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente il dosaggio può essere aggiustato individualmente ogni 1-2 settimane allo scopo di mantenere una conta di neutrofili media tra 1,5 x 10⁹/l e 10 x 10⁹/l. Uno schema più rapido di incremento progressivo della dose può essere preso in considerazione nei pazienti che presentano infezioni gravi. Negli studi clinici il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 24 mcg/kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di Granulokine a dosi maggiori di 24 mcg/kg/die in pazienti affetti da neutropenia cronica grave non è stata stabilita. Modo di somministrazione Neutropenia idiopatica congenita o ciclica: Granulokine deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. Pazienti con infezione da HIV Posologia Per il recupero della neutropenia: La dose iniziale raccomandata di Granulokine è di 0,1 MU (1 mg)/kg/die, con incrementi fino ad un massimo di 0,4 MU (4 mg)/kg/die, fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili normale (CAN > 2,0 x 10⁹/l). Negli studi clinici, più del 90% dei pazienti ha risposto a questi dosaggi, ottenendo il recupero della neutropenia con una mediana di due giorni. In un piccolo numero di pazienti (< 10%) si sono resi necessari dosaggi fino a 1,0 MU (10 mg)/kg/die per ottenere il recupero della neutropenia. Per il mantenimento di una conta dei neutrofili normale: Una volta ottenuto il recupero della neutropenia, deve essere stabilita la dose minima efficace per mantenere una conta normale dei neutrofili. Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio iniziale a 30 MU (300 mg)/die a giorni alterni. Si possono rendere necessari ulteriori aggiustamenti del dosaggio, in base alla CAN del paziente, per mantenere la conta dei neutrofili > 2,0 x 10⁹/l. Negli studi clinici, per mantenere una CAN > 2,0 x 10⁹/l, sono stati necessari dosaggi di 30 MU (300 mg)/die, da 1 a 7 giorni alla settimana, con una frequenza mediana di 3 giorni alla settimana. Si possono rendere necessarie somministrazioni a lungo termine per mantenere la CAN > 2,0 x 10⁹/l. Modo di somministrazione Recupero della neutropenia o mantenimento di una conta dei neutrofili normale: Granulokine deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. Pazienti anziani Un piccolo numero di pazienti anziani è stato incluso negli studi clinici con Granulokine, ma non sono stati eseguiti studi speciali per questo gruppo di soggetti; non è possibile pertanto raccomandare uno specifico schema di somministrazione. Pazienti con riduzione della funzionalità renale Studi con Granulokine in pazienti con grave riduzione della funzionalità renale o epatica hanno evidenziato un profilo farmacocinetico e farmacodinamico simile a quello osservato in individui normali. Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio in queste condizioni. Uso pediatrico nella neutropenia cronica grave (NCG) e nelle neoplasie Il 65% dei pazienti studiati nelle sperimentazioni sulla NCG aveva meno di 18 anni. L’efficacia del trattamento è risultata evidente per questa fascia di età, che per la maggioranza includeva pazienti con neutropenia congenita. Non si sono osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati per neutropenia cronica grave. Dagli studi clinici condotti su pazienti pediatrici risulta che la sicurezza e l’efficacia di Granulokine sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica. La posologia per i pazienti pediatrici è la stessa impiegata per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Avvertenze speciali e precauzioni in tutte le indicazioniIpersensibilità In pazienti trattati con Granulokine, sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, verificatesi durante il trattamento iniziale o successivo. Interrompere definitivamente Granulokine in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare Granulokine a pazienti con storia di ipersensibilità a filgrastim o pegfilgrastim. Eventi avversi polmonari Dopo somministrazione di G-CSF sono stati segnalati casi di eventi avversi polmonari, in particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a rischio maggiore. L’insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Si deve interrompere la terapia con Granulokine e intraprendere un trattamento idoneo. Glomerulonefrite Glomerulonefrite è stata riportata in pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim. Gli eventi di glomerolunefrite si sono generalmente risolti dopo riduzione della dose o sospensione di filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio dell’analisi delle urine. Sindrome da perdita capillare La sindrome da perdita capillare, che può essere fatale se il trattamento viene ritardato, è stata riportata dopo somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8). Splenomegalia e rottura splenica Sono stati segnalati casi generalmente asintomatici di splenomegalia e casi di rottura splenica, in pazienti e in donatori sani dopo somministrazione di Granulokine. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (ad es. mediante esame clinico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione in donatori e/o pazienti che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all’estremità della spalla. Riduzioni della dose di Granulokine hanno evidenziato di rallentare o arrestare la progressione dell'ingrossamento splenico in pazienti con grave neutropenia cronica e una splenectomia è stata necessaria nel 3% dei pazienti. Crescita delle cellule tumorali Il fattore di crescita delle colonie granulocitarie può favorire in vitro la crescita delle cellule mieloidi; lo stesso effetto è anche stato rilevato in vitro su alcune cellule non mieloidi. Sindrome mielodisplasica o leucemia mieloide cronica La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. L’utilizzo di Granulokine non è indicato in queste patologie. Deve essere prestata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta. Leucemia mieloide acuta Poiché per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta secondaria vi sono limitati dati di sicurezza ed efficacia, Granulokine deve essere somministrato con cautela in questo gruppo di pazienti. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, con età < 55 anni e buon profilo citogenetico (t(8;21), t(15;17) e inv(16)), non sono state stabilite. Trombocitopenia Trombocitopenia è stata riportata in pazienti che ricevono Granulokine. Le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane della terapia con Granulokine. Deve essere presa in considerazione l’interruzione intermittente o la diminuzione della dose di Granulokine nei pazienti con neutropenia cronica grave che sviluppano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 x 10⁹/l). Leucocitosi Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 10⁹/l sono stati osservati in meno del 5% dei pazienti neoplastici trattati con Granulokine a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die). Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Comunque, in previsione dei rischi potenziali associati ad una marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve essere controllato ad intervalli regolari durante il trattamento con Granulokine. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 10⁹/l, dopo il previsto nadir, la somministrazione di Granulokine deve essere interrotta immediatamente. Quando somministrato per la mobilizzazione delle PBPC, si deve interrompere la somministrazione di Granulokine o si deve ridurre il suo dosaggio, se la conta dei leucociti supera 70 x 10⁹/l. Immunogenicità Come per tutte le proteine terapeutiche, c’è un rischio potenziale di immunogenicità. La frequenza di formazione di anticorpi contro filgrastim è generalmente bassa. Con tutti i biologici è atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attività neutralizzante. Aortite È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione del G-CSF. Vedere anche il paragrafo 4.8. Avvertenze speciali e precauzioni associate con co-morbidità Speciali precauzioni nel tratto falcemico e nella malattia a cellule falciformi Nei pazienti con tratto falcemico o con malattia a cellule falciformi, sono stati osservati episodi di crisi della malattia, in alcuni casi fatali, in seguito all’utilizzo di Granulokine. Il medico dovrà usare cautela nel prescrivere Granulokine in pazienti con tratto falcemico o con malattia a cellule falciformi. Osteoporosi I pazienti affetti da osteoporosi, se trattati con Granulokine per un periodo superiore a 6 mesi, devono essere sottoposti a controlli della densità della massa ossea. Speciali precauzioni in pazienti con neoplasie Granulokine non deve essere utilizzato per aumentare la dose di chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard. Rischi associati all’incremento delle dosi di chemioterapia Deve essere posta particolare attenzione nel trattamento di pazienti con chemioterapia ad alte dosi, poiché non è stato dimostrato un esito più favorevole della malattia tumorale e l’intensificazione delle dosi di agenti chemioterapici può portare ad un incremento delle tossicità, comprendente quella cardiaca, polmonare, neurologica e dermatologica (consultare le informazioni contenute nei riassunti delle caratteristiche del prodotto degli specifici chemioterapici utilizzati). Effetto della chemioterapia su eritrociti e trombociti Il trattamento con solo Granulokine non evita la trombocitopenia e l’anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilità di ricevere dosaggi più alti di chemioterapia (es.: dosaggi pieni secondo lo schema previsto) il paziente può essere esposto ad un rischio maggiore di trombocitopenia ed anemia. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano trombocitopenia grave. L’impiego delle PBPC mobilizzate da Granulokine ha dimostrato di ridurre la gravità e la durata della trombocitopenia conseguente a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.Altre speciali precauzioni L’effetto di Granulokine in pazienti con una significativa riduzione dei progenitori mieloidi non è stato studiato. Granulokine agisce principalmente sui precursori dei neutrofili per svolgere il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili stessi. Quindi in pazienti con numero ridotto di precursori dei neutrofili (come quelli trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo osseo) la risposta può essere minore. Disordini vascolari, inclusi malattia veno-occlusiva e alterazioni del volume dei fluidi, sono stati riportati occasionalmente in pazienti sottoposti ad alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto. Sono stati riportati casi di malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD) ed eventi fatali in pazienti che hanno ricevuto G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L’aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a immagini radiografiche ossee transitoriamente anomale. Questo aspetto deve essere considerato nell’interpretazione dei dati radiologici. Speciali precauzioni nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico Mobilizzazione Non vi sono confronti prospettici randomizzati tra i due metodi raccomandati per la mobilizzazione (Granulokine da solo o in associazione a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e tra test di laboratorio per la valutazione delle cellule CD34⁺ rende difficile il confronto diretto tra studi diversi. È difficile quindi raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve essere ponderata per ogni singolo paziente in relazione agli obiettivi generali del trattamento. Precedente esposizione ad agenti citotossici I pazienti che sono stati molto pesantemente pretrattati con terapia mielosoppressiva possono non ottenere una mobilizzazione di PBPC sufficiente a raggiungere il numero minimo raccomandato di cellule (≥ 2,0 x 10⁶ cellule CD34⁺/kg) o, allo stesso grado, l’accelerazione del recupero delle piastrine. Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sul pool delle cellule progenitrici ematopoietiche e possono contrastare la mobilizzazione dei progenitori. Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima del tentativo di mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la raccolta delle cellule progenitrici. Tuttavia, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU, insieme a Granulokine, si è dimostrata efficace per la mobilizzazione delle cellule progenitrici. Quando si prevede di effettuare un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è consigliabile programmare la procedura di mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento del paziente. Va posta particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se le raccolte, secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, sono inadeguate devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano il supporto di cellule progenitrici. Valutazione delle raccolte di cellule progenitrici Nella valutazione del numero di cellule progenitrici raccolte in pazienti trattati con Granulokine, deve essere posta particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34⁺ mediante citometria a flusso variano a seconda della specifica metodologia utilizzata e i numeri ricavati da studi condotti in laboratori diversi devono essere interpretati con cautela. L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34⁺ reinfuse e il tasso di recupero delle piastrine, dopo chemioterapia ad alte dosi, indica una relazione complessa, ma continua. La raccomandazione di una raccolta minima di cellule CD34⁺ ≥ 2,0 x 10⁶/kg è basata sull’esperienza pubblicata che indica un adeguato recupero ematologico. Raccolte superiori al numero indicato sembrano essere correlate ad un recupero più rapido, raccolte inferiori ad un recupero più lento. Speciali precauzioni nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico La mobilizzazione di PBPC non determina un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche. La mobilizzazione di PBPC deve essere presa in considerazione solo in donatori che presentino normali criteri, clinici e di laboratorio, di eleggibilità per la donazione di cellule staminali, con particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive. La sicurezza e l’efficacia di Granulokine non sono state valutate in donatori sani con età < 16 anni o > 60 anni. Nel 35% dei soggetti studiati è stata registrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 10⁹/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucoaferesi. Tra questi sono stati riportati due casi con piastrine < 50 x 10⁹/l, attribuiti alla procedura di leucoaferesi. Se è richiesta più di una leucoaferesi, deve essere prestata particolare attenzione nei donatori con piastrine < 100 x 10⁹/l prima della leucoaferesi; non si deve in generale eseguire una aferesi se le piastrine sono < 75 x 10⁹/l. Non si deve eseguire una leucoaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che abbiano alterazioni note dell’emostasi. I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere monitorati fino al completo recupero dei parametri ematologici. Anormalità citogenetiche transitorie sono state osservate in donatori sani dopo l’utilizzo di G-CSF. Il significato di queste modifiche è sconosciuto. Comunque, non si può escludere un rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo nel tempo dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni per assicurare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine. Speciali precauzioni in pazienti che ricevono cellule progenitrici del sangue periferico allogeniche mobilizzate con Granulokine I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un rischio maggiore di malattia da reazione del trapianto verso l’ospite, acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo. Speciali precauzioni in pazienti con neutropenia cronica grave (NCG) Granulokine non deve essere somministrato in pazienti con neutropenia severa congenita o che hanno evidenze di evoluzione leucemica. Conta delle cellule ematiche Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia ed incrementi transitori nei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio delle conte cellulari. Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplasticaUna speciale attenzione deve essere prestata alla diagnosi delle neutropenie croniche gravi per distinguerle da altri disordini ematologici quali l’anemia aplastica, la mielodisplasia e la leucemia mieloide. Devono essere effettuate, prima dell’inizio del trattamento, conte differenziali delle cellule ematiche e conte piastriniche, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e del cariotipo. È stata osservata una bassa incidenza (circa il 3%) di sindromi mielodisplastiche (SMD) o di leucemia in pazienti di studi clinici affetti da neutropenia cronica grave trattati con Granulokine. Tale evenienza si è osservata solo in pazienti con neutropenia congenita. L’SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione alla terapia con Granulokine. In circa il 12% dei pazienti che avevano valutazioni citogenetiche di base nella norma sono state successivamente trovate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute valutazioni di routine. Attualmente non è chiaro se il trattamento a lungo termine dei pazienti con neutropenia cronica grave predisponga i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o ad una trasformazione in leucemia. Si raccomanda di effettuare nei pazienti esami morfologici e citogenetici del midollo osseo ad intervalli regolari (circa ogni 12 mesi). Altre speciali precauzioni Le cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali, devono essere escluse. L’ematuria è stata comune e la proteinuria si è verificata in un piccolo numero di pazienti. Una regolare analisi delle urine deve essere effettuata allo scopo di monitorare tali eventi. Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia in neonati e pazienti con neutropenia autoimmune. Speciali precauzioni in pazienti con infezione da HIV Conta delle cellule ematiche La conta assoluta dei neutrofili (CAN) deve essere attentamente monitorata, specialmente durante le settimane iniziali della terapia con Granulokine. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di Granulokine. Si raccomanda che la CAN sia misurata quotidianamente durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di Granulokine. Successivamente, si raccomanda che la CAN sia misurata almeno due volte alla settimana, durante le prime due settimane, e successivamente una volta alla settimana o a settimane alterne, durante la terapia di mantenimento. Nel corso della somministrazione intermittente di Granulokine a 30 MU (300 mg)/die, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo della CAN del paziente. Per determinare il valore minimo o nadir della CAN di un paziente, si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue, per la misura della CAN, immediatamente prima di ogni somministrazione programmata di Granulokine. Rischi associati ad incrementi di dose dei farmaci mielosoppressivi Il trattamento con Granulokine da solo non preclude la comparsa di trombocitopenia ed anemia dovute a farmaci mielosoppressivi. Il paziente può essere a maggior rischio di sviluppare trombocitopenia ed anemia qualora riceva dosaggi incrementati o un numero maggiore di questi farmaci durante la terapia con Granulokine. Si raccomanda un monitoraggio regolare della conta ematica (vedere sopra). Mielosoppressione causata da infezioni e neoplasie La neutropenia può essere dovuta ad infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, per esempio da Mycobacterium avium complex, o da neoplasie, come i linfomi. Nei pazienti in cui è nota l’infiltrazione del midollo osseo da parte di infezioni o neoplasie, si deve prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base, oltre alla somministrazione di Granulokine per il trattamento della neutropenia. Non sono stati stabiliti gli effetti di Granulokine sulla neutropenia dovuta ad infezioni o neoplasie infiltranti il midollo osseo. Tutti i pazienti La copertura dell’ago della siringa preriempita può contenere gomma naturale secca (un derivato del lattice) che può causare reazioni allergiche. Granulokine contiene sorbitolo (E420). I pazienti con intolleranza al fruttosio ereditaria (HFI) non devono assumere questo farmaco a meno che non sia strettamente necessario. L’intolleranza al fruttosio ereditaria (HFI) può non essere ancora stata diagnosticata nei neonati e nei bambini piccoli (al di sotto dei 2 anni di età). I medicinali (contenenti sorbitolo/fruttosio) somministrati per via endovenosa possono essere pericolosi per la vita e devono essere controindicati in questa popolazione a meno che non vi sia una forte necessità clinica e non vi siano alternative disponibili. È necessario raccogliere per ogni paziente una dettagliata storia dei sintomi di HFI prima di somministrare questo prodotto medicinale. Granulokine contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0.6 mg/ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Per migliorare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSFs), il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrato nella cartella clinica del paziente.

La sicurezza e l’efficacia di Granulokine somministrato negli stessi giorni della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si sconsiglia l’uso di Granulokine nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con Granulokine e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può essere aggravata. Le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e citochine non sono state ancora studiate. Poiché il litio promuove il rilascio dei neutrofili, esso può potenziare l’effetto di Granulokine. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi è evidenza che essa sia dannosa.

a. Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più gravi che possono verificarsi durante il trattamento con Granulokine includono: reazione anafilattica, eventi avversi polmonari gravi (compresa polmonite interstiziale e ARDS), sindrome da perdita capillare, grave splenomegalia/rottura splenica, trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica in pazienti con NCG, malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD) in pazienti che hanno ricevuto trapianto allogenico di midollo osseo o da trapianto autologo di cellule progenitrici del sangue periferico e crisi della malattia nei pazienti con malattia a cellule falciformi. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono piressia, dolore muscoloscheletrico (che comprende dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore all'estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo), anemia, vomito e nausea. In studi clinici in pazienti neoplastici il dolore muscoloscheletrico era lieve o moderato nel 10% e grave nel 3% dei pazienti. b. Riassunto tabellare delle reazioni avverse I dati nelle tabelle sotto riportate descrivono reazioni avverse riportate da studi clinici e segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Reazioni avverse
	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100 < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000 < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000 < 1/1.000)	Molto raro (< 1/10.000)
Infezioni e infestazioni		Sepsi, Bronchite, Infezione delle vie aree superiori, Infezione delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia, Anemiae	Splenomegaliaa, Diminuzione dell’emoglobinae	Leucocitosi a,	Rottura splenicaa, Anemia falciforme con crisi
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità Ipersensibilità al farmacoa, Malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD)b	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Diminuzione dell’appetitoe, Aumento della lattato deidrogenasi	Iperuricemia, Aumento dell’acido urico ematico	Diminuzione del glucosio ematico, Pseudogottaa (Pirofosfato condrocalcinosi) Alterazioni del volume dei fluidi
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefaleaa	Vertigini, Ipoestesia, Parestesia
Patologie vascolari		Ipertensione, Ipotensione	Malattia veno-occlusivad	Sindrome da perdita capillarea, Aortite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emottisi, Dispnea, Tossea, Dolore orofaringeoa,e, Epistassi	Sindrome da distress respiratorio acutoa, Insufficienza respiratoriaa, Edema polmonarea, Emorragia polmonare, Patologia interstiziale polmonarea, Infiltrato polmonarea, Ipossia
Patologie gastrointestinali	Diarreaa, e, Vomitoa, e, Nauseaa	Dolore orale, Costipazionee
Patologie epatobiliari		Epatomegalia, Aumento della fosfatasi alcalina ematica	Aumento della aspartato aminotransferasi, Aumento della gamma-glutamil transferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopeciaa	Rasha, Eritema	Rash maculo-papulare	Vasculite cutaneaa, Sindrome di Sweets (dermatosi neutrofila febbrile acuta)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore muscoloscheletricoc	Spasmo muscolare	Osteoporosi	Diminuzione della densità ossea, Aggravamento dell’artrite reumatoide
Patologie renali e urinarie		Disuria, Ematuria	Proteinuria	Glomerulonefrite, Anormalità delle urine
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Spossatezzaa, Infiammazione della mucosaa, Piressia	Dolore toracicoa, Dolorea, Asteniaa, Malesseree, Edema perifericoe	Infezione al sito di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Reazioni da trasfusionee

^a Vedere sezione c (Descrizione delle reazioni avverse selezionate) ^b Sono stati riportati GvHD e decessi in pazienti dopo trapianto allogenico di midollo (vedere sezione c) ^c Include dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico al torace, dolore al collo ^d Sono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing, in pazienti soggetti a trapianto di midollo osseo o a mobilizzazione delle PBPC ^e Eventi avversi con incidenza maggiore in pazienti trattati con Granulokine rispetto al placebo e associati alla sequela delle affezioni maligne o della chemioterapia citotossica c. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Ipersensibilità Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, reazioni di ipersensibilità incluse anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione sono state riportate all’inizio della terapia o durante trattamenti successivi. In generale, le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono nuovamente verificati dopo risomministrazione, suggerendo una relazione causale. Granulokine deve essere definitivamente sospeso nei pazienti nei quali si è manifestata una grave reazione allergica. Eventi avversi polmonari Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono state riportate reazioni avverse polmonari fra cui patologia polmonare interstiziale, edema polmonare e infiltrato polmonare, in alcuni casi risultanti in insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Splenomegalia e rottura splenica Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da perdita capillare Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post-marketing, con l’utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie.Questi sono generalmente accaduti in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che assumevano più farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4). Vasculiti cutanee Sono state riportate vasculiti cutanee in pazienti trattati con Granulokine. Non è noto il meccanismo della vasculite in pazienti che ricevono Granulokine. Nel corso di somministrazioni prolungate è stata osservata vasculite cutanea nel 2% dei pazienti con NCG. Leucocitosi È stata riportata leucocitosi (leucociti > 50 x 10⁹/l) nel 41% dei donatori sani e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 10⁹/l) successiva alla somministrazione di filgrastim e leucoaferesi nel 35% dei donatori (vedere paragrafo 4.4). Sindrome di Sweet Sono stati riportati casi di Sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta) in pazienti trattati con Granulokine. Pseudogotta (pirofostato condrocalcinosi) In pazienti neoplastici trattati con Granulokine, è stata riportata pseudogotta (pirofostato condrocalcinosi). GvHD Sono stati riportati GvHD e decessi in pazienti che ricevevano G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). d. Popolazione pediatrica I dati derivati dagli studi clinici, in pazienti pediatrici, indicano che la sicurezza e l’efficacia di Granulokine sono simili sia negli adulti che nei bambini che ricevono chemioterapia citotossica, suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all’età. L’unica reazione avversa riportata in modo costante è stata dolore muscoloscheletrico che non è differente dall’esperienza nella popolazione adulta. Ci sono dati insufficienti per un’ulteriore valutazione dell’uso di Granulokine nei soggetti pediatrici. e. Altre popolazioni speciali Uso geriatrico In generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell’efficacia tra i soggetti sopra i 65 anni di età e gli adulti più giovani (> 18 anni di età), che ricevono chemioterapia citotossica e l’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e più giovani. Non vi sono dati sufficienti per valutare l’uso di Granulokine in soggetti geriatrici per le altre indicazioni approvate di Granulokine. Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (SNG) Casi di diminuzione della densità ossea ed osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cronico con Granulokine. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza I dati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. È stata osservata nei conigli un’aumentata incidenza di aborti in seguito all’esposizione a multipli elevati delle dosi cliniche ed in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Esistono dati pubblicati in letteratura che dimostrano il passaggio transplacentare di filgrastim nelle donne in gravidanza. Granulokine non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se filgrastim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Granulokine tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Filgrastim non influisce sulla performance della riproduttività o della fertilità in ratti maschi o in ratti femmine (vedere paragrafo 5.3).

Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3. L’esposizione accidentale a temperature di congelamento non pregiudica la stabilità di Granulokine. Conservare il contenitore nel confezionamento esterno per proteggerlo dalla luce.

Ogni siringa preriempita contiene 30 milioni di unità (MU)/300 microgrammi (mcg) di filgrastim in 0,5 ml (0,6 mg/ml). Filgrastim (fattore umano ricombinante metionilato stimolante le colonie granulocitarie) è prodotto con tecnologia r-DNA in E. Coli (K12). Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni ml di soluzione contiene da 0,0015 a 0,0023 mmol o da 0,035 a 0,052 mg di sodio e 50 mg di sorbitolo (E420). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio acetato* Sorbitolo (E420) Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili *Il sodio acetato si forma dalla titolazione dell’acido acetico glaciale con sodio idrossido

Gli effetti del sovradosaggio di Granulokine non sono stati definiti. L’interruzione del trattamento con Granulokine provoca generalmente la diminuzione del 50% del numero dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con un ritorno ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.