Granocyte 34 34 milioni ui/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione in siringa preriempita

La terapia deve essere somministrata solamente presso un centro oncologico e/o ematologico specializzato. GRANOCYTE può essere somministrato per iniezione sottocutanea o per infusione endovenosa. Le istruzioni per la manipolazione particolare o per la preparazione del prodotto sono fornite al paragrafo 6.6. La dose raccomandata di Granocyte è 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno, terapeuticamente equivalenti a 5 mcg (0,64 MIU) per kg al giorno in caso di: trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo, chemioterapia citotossica convenzionale, mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia. Granocyte 34 milioni UI/ml può essere utilizzato in pazienti con superficie corporea fino a 1,8 m2. Per la mobilizzazione delle PBPC con Granocyte da solo, la dose raccomandata è di 10 mcg (1,28 MIU) per kg al giorno. Adulti: Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo Granocyte dev'essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno in infusione endovenosa, della durata di 30 minuti, diluito in soluzione salina isotonica o sottoforma di iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive all’impianto di midollo osseo. La somministrazione deve essere continuata fino a che non venga superata l'attesa concentrazione minima di neutrofili (nadir) e la conta degli stessi non sia rientrata in limiti stabili compatibili con l’interruzione del trattamento, fino a un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Si prevede che entro 14 giorni dal trapianto di midollo osseo nel 50% dei pazienti si raggiunga un normale livello di neutrofili. In corso di chemioterapia citotossica convenzionale Granocyte alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno dev'essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive alla chemioterapia citotossica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione quotidiana di Granocyte deve essere continuata fino a che non venga superato l'atteso nadir e la conta dei neutrofili non abbia raggiunto valori stabili compatibili con la cessazione del trattamento, fino ad un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Anche se si può verificare un incremento transitorio dei neutrofili entro i primi due giorni di terapia, il trattamento con Granocyte non deve essere interrotto poiché si osserva generalmente una comparsa più precoce del nadir ed un più rapido ritorno alla norma con la continuazione del trattamento. Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) · Dopo chemioterapia, Granocyte deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno per iniezione sottocutanea entro un periodo di 1 – 5 giorni dopo il completamento della chemioterapia, in accordo al regime chemioterapico somministrato per la mobilizzazione. Granocyte deve essere somministrato fino all’ultima leucoaferesi. Le leucoaferesi devono essere effettuate nel periodo successivo al nadir, quando la conta leucocitaria è in aumento, o dopo la determinazione del contenuto di cellule CD34+ nel sangue con un metodo convalidato. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso è sufficiente una singola leucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 106 CD34+ cellule per kg). · Nella mobilizzazione di PBPC con Granocyte usato da solo, Granocyte deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 10 mcg (1,28 MIU) per kg al giorno come iniezione sottocutanea per 4-6 giorni. La leucoaferesi deve essere effettuata tra il 5° e il 7° giorno. Nei pazienti che non hann o ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso è sufficiente una singola leucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (≥2,0 x 106 CD34+ cellule per kg). Nei donatori sani una dose giornaliera di 10 mcg/kg somministrata per via sottocutanea per 5-6 giorni permette una raccolta di cellule CD34+ ³ 3 x 106 /kg di peso corporeo, con una singola leucoaferesi nell’83% dei soggetti e con due leucoaferesi nel 97% dei soggetti. Nell'anziano Negli studi clinici con Granocyte è stato incluso un piccolo numero di pazienti con età fino a 70 anni ma non sono stati condotti studi mirati nell'anziano e quindi non si possono raccomandare dosi specifiche. Nel bambino La sicurezza e l'efficacia di Granocyte sono state verificate in pazienti con età maggiore di due anni nel trapianto di midollo osseo.

Granocyte non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al lenograstim o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Granocyte non deve essere usato per aumentare l'intensità della dose della chemioterapia citotossica al di là del dosaggio stabilito e degli schemi posologici consueti, poiché Granocyte può ridurre la mielotossicità ma non la tossicità globale dei farmaci citotossici. Non deve essere somministrato contemporaneamente a chemioterapia citotossica. Non deve essere somministrato a pazienti · con neoplasia mieloide diversa dalla leucemia mieloide acuta “de novo” · con leucemia mieloide acuta “de novo” sotto i 55 anni di età · e/o con leucemia mieloide acuta “de novo” con citogenetica favorevole, cioè t(8;21), t(15;17) e inv. (16).

Crescita di cellule maligne I fattori di stimolazione delle colonie granulocitarie possono stimolare la crescita delle cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono stati osservati, sempre in vitro, in alcune cellule non mieloidi. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Granocyte nei pazienti con mielodisplasia o leucemia mieloide acuta secondaria, o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. Perciò non deve essere usato in queste indicazioni. Particolare attenzione deve essere usata nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica dalla leucemia mieloide acuta. Gli studi clinici non hanno stabilito se Granocyte possa influenzare la progressione della sindrome mielodisplastica a leucemia mieloide acuta. Particolare cautela deve essere esercitata nel suo impiego in tutte le condizioni pre-neoplastiche mieloidi. Dato che alcuni tumori con caratteristiche non specifiche possono in casi eccezionali esprimere un recettore G-CSF, particolare cautela deve essere posta nel caso di inattese recidive di tumori, osservate in concomitanza con la terapia con rHuG-CSF. Leucocitosi Una conta leucocitaria superiore a 50x109/l non è stata osservata in nessuno dei 174 pazienti inseriti negli studi clinici e trattati con 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die) a seguito di trapianto di midollo osseo. Una conta di globuli bianchi uguale o superiore a 70x109/l è stata osservata in meno del 5% dei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica e trattati con Granocyte alla dose di 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die). Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. A causa dei rischi potenziali associati ad una grave leucocitosi, la conta dei globuli bianchi deve essere comunque effettuata ad intervalli regolari durante la terapia con Granocyte. Se il numero dei leucociti supera i 50x109/l dopo l'atteso nadir, Granocyte deve essere interrotto immediatamente. Durante la mobilizzazione delle PBPC, Granocyte deve essere interrotto se la conta dei leucociti aumenta a valori > 70 x 109/l. Eventi avversi a livello polmonare Dopo somministrazione di G-CSF, sono stati riportati rari eventi avversi a livello polmonare (>0,01% e < 0,1%), in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con una recente storia di infiltrati polmonari o polmonite possono essere ad alto rischio. La comparsa di sintomi polmonari o segni come tosse, febbre e dispnea, in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari ed il peggioramento delle funzioni polmonari possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrom). Il trattamento con Granocyte deve essere immediatamente interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato. Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo Particolare attenzione deve essere rivolta al recupero delle piastrine, dato che negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo la media della conta piastrinica era più bassa nei pazienti trattati con Granocyte rispetto a quelli trattati con placebo. L’effetto di Granocyte sulla incidenza e gravità della malattia “Graft vs Host” acuta e cronica non è stato ancora ben determinato. In chemioterapia citotossica convenzionale L’uso di Granocyte non è raccomandato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia (vedere paragrafo 4.5). Non è stata stabilita la sicurezza dell’uso di Granocyte con agenti antineoplastici caratterizzati da mielotossicità cumulativa o predominante sulle piastrine (nitrosurea, mitomicina). La somministrazione di Granocyte potrebbe aumentare la tossicità di questi agenti, in particolare verso le piastrine. Rischi associati all'incremento della dose di chemioterapia La sicurezza e l'efficacia di Granocyte non sono ancora state stabilite in corso di intensificazione della chemioterapia. Non deve essere utilizzato per ridurre al di sotto dei limiti stabiliti gli intervalli fra cicli di chemioterapia e/o per incrementare la dose dei chemioterapici. La tossicità a carico delle cellule non mieloidi ha rappresentato un fattore limitante negli studi di fase II di intensificazione della chemioterapia con Granocyte. Speciali precauzioni nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico Scelta del metodo di mobilizzazione Studi clinici condotti nella stessa popolazione di pazienti hanno mostrato che, come verificato nello stesso laboratorio, la mobilizzazione delle PBPC è stata superiore quando Granocyte veniva usato dopo chemioterapia rispetto a quando veniva usato da solo. Tuttavia la scelta tra i due metodi di mobilizzazione deve essere effettuata in relazione agli obiettivi globali del trattamento per ogni singolo paziente. Precedente esposizione a radioterapia e/o ad agenti citotossici I pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva intensiva e/o a radioterapia, potrebbero non mostrare una mobilizzazione delle PBPC sufficiente per raggiungere la raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 106 CD34+/kg) e quindi un recupero ematologico adeguato. Il programma di trapianto di PBPC deve essere definito nelle fasi iniziali del trattamento del paziente e prima della somministrazione di chemioterapia ad alte dosi deve essere posta particolare attenzione al numero di PBPC mobilizzate. Se la raccolta è bassa, il trapianto di PBPC deve essere sostituito da altre forme di trattamento. Valutazione della quantità di cellule progenitrici raccolte Deve essere posta particolare attenzione al metodo di quantificazione delle cellule progenitrici raccolte, poiché i risultati dell’analisi delle cellule CD34+ ottenuti con la citometria a flusso variano da laboratorio a laboratorio. La raccolta minima di cellule CD34+ non è ben definita. La raccomandazione di una raccolta minima di CD34+ ≥ 2,0x106 cellule /kg si basa su dati di letteratura, al fine di ottenere una adeguata ricostituzione ematologica. Raccolte di CD34+ > 2,0 x 106 cellule/kg sono associate a recupero più rapido, compreso quello delle piastrine, mentre raccolte più basse determinano un recupero più lento. In donatori sani La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico, procedura che non porta a diretti benefici sulla popolazione sana, deve essere presa in considerazione solo nell’ambito delle delimitazioni previste dalla legge, in accordo con le normative locali per le donazioni di midollo osseo, quando applicabili. L’efficacia e la sicurezza di Granocyte non sono state valutate in donatori di età superiore a 60 anni, pertanto, per tali soggetti, questa procedura non è raccomandata. Sulla base di alcuni regolamenti locali e a causa di mancanza di studi specifici, non devono essere presi in considerazione i donatori minorenni. La procedura di mobilizzazione delle PBPC deve essere considerata per donatori che rientrano nei criteri clinici e di laboratorio di idoneità alla donazione di midollo osseo, specialmente in riferimento ai normali valori ematologici. Leucocitosi marcata (WBC > 50 x 109/l) è stata osservata nel 24% dei soggetti studiati. È stata osservata trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/l) correlata all’aferesi nel 42% dei soggetti in studio e sono stati occasionalmente rilevati valori < 50 x 109/l dopo leucoaferesi, tutti reversibili, senza la comparsa di eventi clinici avversi correlati. Perciò la leucoaferesi non deve essere condotta in donatori trattati con anticoagulanti o con noti difetti dell’emostasi. Se è necessaria più di una leucoaferesi, deve essere posta particolare attenzione ai donatori con piastrine < 100 x 109/l prima dell’aferesi; in generale le aferesi non devono essere effettuate se le piastrine sono < 75 x 109/l. Se possibile l’inserimento di un catetere venoso centrale deve essere evitato, tenendo in considerazione, nella selezione dei donatori, la facilità di accesso venoso. In seguito all’uso di G-CSF in normali donatori sono state osservate modifiche citogenetiche transitorie. Il significato di queste modifiche non è noto. Un follow-up a lungo termine sulla sicurezza nei donatori è in corso. Tuttavia non si può escludere il rischio di sviluppare un clone mieloide maligno. Si raccomanda al centro che conduce l’aferesi di effettuare una registrazione ed un controllo sistematico dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni, per assicurare un monitoraggio della sicurezza a lungo termine. Durante l’esperienza post-marketing, eventi avversi di natura polmonare (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, dispnea ed ipossia) sono stati segnalati nei donatori sani. In caso di eventi avversi polmonari sospetti o confermati deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Granocyte e devono essere fornite adeguate cure mediche. Nei riceventi di cellule staminali periferiche allogeniche mobilizzate con Granocyte Il trapianto di cellule staminali allogeniche può essere associato ad un aumentato rischio di GVH cronico (Graft versus Host) ed i dati a lungo termine sulla funzionalità del trapianto sono scarsi. Altre precauzioni particolari La sicurezza e l’efficacia di Granocyte nei pazienti con grave deficit della funzione renale od epatica non sono state stabilite. Nei pazienti con cellule progenitrici mieloidi sostanzialmente ridotte di numero, ad esempio a causa di precedenti esposizioni intensive a radio/chemioterapie, la risposta dei neutrofili è talvolta ridotta e la sicurezza di Granocyte non è stata accertata. Sono stati osservati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza sia nei donatori sani che nei pazienti in seguito a somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Pertanto, le dimensioni della milza devono essere monitorate attentamente (esami clinici, ultrasuoni). Nel caso vengano riportati dolori alla parte superiore sinistra dell’addome o dolore alla punta della spalla deve essere presa in considerazione la diagnosi di rottura della milza. GRANOCYTE contiene fenilalanina che può essere dannosa per le persone affette da fenilchetonuria.

Data la sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi che si moltiplicano rapidamente, l'uso di Granocyte non è raccomandato nel periodo compreso fra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine devono essere ancora studiate mediante specifiche ricerche cliniche.

Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo In studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo, la media della conta delle piastrine è risultata più bassa nei pazienti trattati con Granocyte rispetto ai pazienti trattati con placebo, senza un aumento dell'incidenza di reazioni avverse di tipo emorragico e il numero mediano di giorni tra il trapianto di midollo osseo e l'ultima trasfusione di piastrine è risultato simile nei due gruppi (vedere paragrafo 4.4). Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo e nella neutropenia da chemioterapia I più frequenti eventi avversi segnalati in studi clinici (15%) sono stati gli stessi nei pazienti trattati sia con Granocyte che con placebo. Gli eventi avversi sono stati quelli generalmente rilevati durante i regimi di condizionamento e durante chemioterapia nei pazienti tumorali. Gli eventi avversi riportati più di frequente sono stati infezioni/infiammazione della cavità orale, sepsi e infezioni, febbre, diarrea, dolore addominale, vomito, nausea, rash, alopecia, e cefalea. Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono transitori, da lievi a moderati: dolore, dolore alle ossa, dolore alla schiena, astenia, febbre, cefalea e nausea, aumento dei valori di ALAT/ASAT, della fosfatasi alcalina e di LDH. Trombocitopenia e leucocitosi correlate all’aferesi sono state osservate rispettivamente nel 42% e 24% dei soggetti in studio. Sono stati segnalati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza. Sono state segnalate reazioni avverse polmonari rare, come dispnea, ipossia o emottisi, compresa, molto raramente, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome) (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono state riportate reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi, insorte in seguito alla prima somministrazione sottocutanea di lenograstim. Frequenza delle reazioni avverse rilevata negli studi clinici e da dati di post-marketing. Molto comune (≥10%); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1000 e ≤1/100); raro (≥1/10000 e ≤1/1000);

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro
Esami diagnostici	Valori elevati di LDH
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucocitosi Trombocitopenia	Aumento del volume della milza			Rottura della milza(5)
Patologie del sistema nervoso	Cefalea Astenia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche				Edema polmonare (3) Polmonite interstiziale Infiltrati polmonari Fibrosi Polmonare
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo					Vasculiti cutanee Sindrome di Sweet (4) Eritema nodoso Pioderma gangrenoso Sindrome di Lyell
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore osseo Dolore alla schiena	Dolore (1)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Reazioni nel sito d’iniezione
Disturbi del sistema immunitario					Reazione allergica, shock anafilattico
Patologie epatobiliari	Valori elevati di ASAT/ALAT (2) Valori elevati di fosfatasi alcalina

molto raro (≤1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). 1/ Il rischio che si presenti dolore aumenta nei soggetti con valori alti dei globuli bianchi, specialmente se i globuli bianchi sono ≥ 50x109/l 2/ È stato osservato aumento transitorio di ASAT e/o ALAT. In molti casi le anomalie della funzionalità epatica sono migliorate dopo interruzione di lenograstim. 3/ Alcuni dei casi respiratori segnalati hanno causato insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ADRS) che possono essere fatali. 4/ La sindrome di Sweet, l’eritema nodoso e il pioderma gangrenoso sono stati descritti principalmente nei pazienti con tumori maligni ematologici, una condizione nota per essere associata a dermatosi neutrofila, ma anche nei pazienti con neutropenia non correlata al tumore. 5/ La rottura della milza è stata segnalata sia nei volontari sani che nei pazienti in trattamento con G-CSF (vedere 4.4).

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso di lenograstim in donne gravide. Gli studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto. Granocyte non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Allattamento Non è noto se lenograstim venga escreto nel latte materno. L’escrezione di lenograstim nel latte non è stata studiata negli animali. L’allattamento al seno dovrebbe essere interrotto durante la terapia con Granocyte.

· Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. · Non congelare. · Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito/diluito vedere paragrafo 6.3

Lenograstim* (rHuG-CSF) 33,6 milioni Unità Internazionali (equivalenti a 263 mcg ) per ml dopo ricostituzione * prodotto con tecnologia DNA ricombinante su cellule ovariche dell’hamster cinese (CHO). Eccipienti noti per avere un effetto o un’azione riconosciuti: fenilalanina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere - Arginina - Fenilalanina - Metionina - Mannitolo (E421) - Polisorbato 20 - Acido cloridrico diluito (per l’aggiustamento del pH) Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

Gli effetti di un sovradosaggio di Granocyte non sono stati identificati (vedere paragrafo 5.3). L'interruzione della terapia con Granocyte generalmente determina una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con ritorno ai livelli di normalità in 1-7 giorni. È stata descritta una conta di globuli bianchi di circa 50x109/l in uno dei tre pazienti a cui è stata somministrata la più alta dose di Granocyte, pari a 40 mcg/kg/die (5,12 milioni di Unità/kg/die) al 5° giorno di trattamento. Nell’uomo, dosi fino a 40 mcg/kg/die non sono state associate con effetti collaterali tossici, eccetto dolore muscolo-scheletrico.