Grafalon 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 10 ml

GRAFALON deve essere prescritto da medici con esperienza nella terapia immunosoppressiva per quanto riguarda il trattamento di condizionamento precedente il trapianto di cellule staminali. GRAFALON deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato. Posologia Le raccomandazioni relative al dosaggio si basano sul peso corporeo. Trattamento di condizionamento precedente il trapianto di cellule staminali quale parte di regimi di condizionamento mieloablativi per trapianto allogenenico di cellule staminali: La dose standard e di 20 mg/kg/giorno di GRAFALON, di solito a partire da 3 giorni prima al giorno precedente l’SCT. Informazioni supplementari relative a popolazioni particolari Popolazione pediatrica I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Le informazioni disponibili indicano che i pazienti pediatrici non necessitano di dosi diverse da quelle dei pazienti adulti. Pazienti anziani L’esperienza nei pazienti anziani (≥ 65 anni) e limitata, ma non vi è alcuna evidenza che tali pazienti richiedano un dosaggio diverso rispetto ad altri gruppi d’età. Modo di somministrazione GRAFALON e un concentrato ipotonico per soluzione per infusione con pH 3,7 ± 0,3 e non è direttamente iniettabile. Deve essere diluito in soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) prima di essere somministrato al paziente per via endovenosa. Per garantire la necessaria osmolarità, si raccomanda un rapporto di diluizione di 1:7 (aggiungere 6 ml di soluzione di cloruro di sodio per ogni 1 ml di GRAFALON). Rapporti di diluizione più elevati, con livelli di pH superiori, possono determinare formazione di particelle. Le soluzioni contenenti particelle visibili non devono essere utilizzate. La durata standard di infusione nel trapianto di cellule staminali e compresa tra 4 e 12 ore. Durante la somministrazione, il paziente deve essere attentamente monitorato per riconoscere sintomi di ipersensibilità o anafilassi. La prima dose di GRAFALON va somministrata a velocita di infusione ridotta per i primi 30 minuti. In assenza di sintomi di intolleranza, e possibile aumentare la velocita di infusione. In caso di reazioni anafilattiche o anafilattoidi, il medico responsabile deve essere pronto a intervenire rapidamente per affrontare tale evento e attivare il trattamento medico appropriato. In alternativa all’infusione mediante catetere venoso centrale, e possibile scegliere una vena periferica di grosso calibro e a flusso elevato. Si raccomanda di somministrare metilprednisolone e/o antistaminici prima dell’infusione al fine di migliorare la tolleranza sistemica e locale. Se GRAFALON viene somministrato in una vena periferica, esiste il rischio di tromboflebite. Occorre considerare misure di manipolazione in condizioni igieniche standard della sede dell’iniezione, la riduzione della velocita di infusione e/o la variazione della sede di accesso venoso. Non aggiungere eparina sodica alla soluzione per infusione di GRAFALON, ne somministrarla per la stessa via.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. GRAFALON e controindicato in pazienti con infezioni batteriche, virali, micotiche o parassitarie, non sotto controllo terapeutico adeguato.

I pazienti trattati con GRAFALON devono essere gestiti in strutture provviste ed equipaggiate di adeguati laboratori e risorse mediche di supporto, in grado di assicurare un trattamento d’emergenza in caso di necessita. La somministrazione di GRAFALON e il monitoraggio devono essere effettuati sotto la supervisione di personale medico qualificato. Reazioni di ipersensibilità Sono state osservate reazioni di ipersensibilità nella somministrazione di GRAFALON. Prima della prima somministrazione di GRAFALON, si consiglia di determinare se il paziente presenti una predisposizione allergica in anamnesi, in particolare alle proteine del coniglio. In caso di ri-esposizione sotto forma di ripetizione della terapia con GRAFALON o trattamento con preparati a base di immunoglobuline di coniglio di altri produttori, il rischio di sviluppare una reazione anafilattica aumenta a causa della possibile sensibilizzazione durante la terapia precedente. Trombocitopenia grave GRAFALON può indurre la trombocitopenia, aumentando così il rischio di emorragia. Il personale clinico deve essere pronto ad adottare appropriate misure d’emergenza. Si raccomanda un attento monitoraggio delle piastrine e dei parametri della coagulazione. Disordini epatici GRAFALON deve essere somministrato con particolare cautela in pazienti con malattie epatiche. È possibile l’aggravamento di disturbi della coagulazione pre-esistenti. Si raccomanda l’attento monitoraggio dei trombociti e dei parametri di coagulazione. Disturbi cardiovascolari GRAFALON deve essere somministrato con particolare cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari noti o sospetti. Nei pazienti con ipotensione o scompenso cardiaco con sintomi ortostatici (ad es. incoscienza, debolezza, vomito, nausea), deve essere preso in considerazione il rallentamento/l’interruzione dell’infusione. Infezioni La terapia immunosoppressiva aumenta in generale il rischio di infezioni. I pazienti trattati con GRAFALON hanno un rischio superiore di sviluppare infezioni batteriche, virali, micotiche e/o parassitarie. Sono indicate misure adeguate di monitoraggio e trattamento, perché queste infezioni possono essere fatali. Si raccomanda il monitoraggio dello stato CMV e dello stato EBV, nonché un’adeguata terapia preventiva. Vaccinazione Durante il trattamento con GRAFALON, i pazienti devono essere informati che i vaccini non vivi possono risultare meno efficaci. La vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati e controindicata in pazienti immunosoppressi. Avvertenza relativa agli agenti trasmissibili Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati utilizzando componenti umane includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni per la ricerca dei marker specifici di infezione e l’inclusione di efficaci fasi produttive per l’inattivazione/rimozione dei virus. Ciononostante, quando vengono somministrati medicinali preparati da componenti umane, le possibilità di trasmissione di un agente infettivo non possono essere completamente escluse. Questo vale anche per i virus ancora sconosciuti o emergenti e per altri agenti patogeni. Le precauzioni adottate per GRAFALON sono considerate efficaci per i virus capsulati, quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), e per virus non capsulati, quali il virus dell’epatite A e il parvovirus B19. GRAFALON contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, quindi è sostanzialmente "privo di sodio". Il contenuto di sodio della soluzione per infusione pronta per l’uso è più elevato ed è in funzione della quantita di soluzione di cloruro di sodio utilizzata per la diluizione. Ogni volta che si somministra GRAFALON a un paziente, si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del medicinale, per mantenere un collegamento tra paziente e lotto del medicinale. Si raccomanda inoltre di riportare sulla scheda per le emergenze o sulla tessera di identificazione vaccinale del paziente la menzione del trattamento con immunoglobuline di origine animale.

Non sono stati effettuati studi di interazione. Medicinali immunosoppressivi Oltre a GRAFALON, vengono somministrati di routine altri medicinali immunosoppressivi concomitanti. Non sono state osservate interazioni dirette tra GRAFALON e corticosteroidi, antagonisti della purina, inibitori della calcineurina o inibitori mTOR. La contemporanea somministrazione di questi medicinali può tuttavia aumentare il rischio di infezione, trombocitopenia e anemia. Per tale motivo, i pazienti trattati con terapie immunosoppressive combinate devono essere monitorati attentamente; si raccomanda inoltre un adeguato adattamento del regime terapeutico. Vaccinazione La vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati e controindicata in pazienti immunosoppressi. La risposta anticorpale ad altri vaccini può diminuire (vedere paragrafo 4.4).

GRAFALON e un prodotto contenente immunoglobuline con proprietà immunosoppressive. Tra gli effetti indesiderati ben noti relativi alla classe figurano sintomi correlati al rilascio di citochine, reazioni di ipersensibilità quali anafilassi e altri fenomeni allergici, maggiore suscettibilità alle infezioni e comparsa di patologie maligne. La natura e la frequenza delle reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state analizzate in un’analisi integrata della sicurezza sulla base di 6 studi clinici a cui hanno partecipato 242 pazienti nelle indicazioni: prevenzione del rigetto in pazienti sottoposti a trapianto renale (136 pazienti) e trattamento di condizionamento precedente il trapianto di cellule staminali allogeniche (106 pazienti). Il 94% dei pazienti analizzati ha manifestato almeno un effetto indesiderato. Il modello degli effetti indesiderati osservati riflette in parte le comuni complicanze che si manifestano tipicamente dopo le corrispondenti procedure, trapianto renale (infezione del tratto urinario, insufficienza renale) e trapianto di cellule staminali allogeniche (pancitopenia, infiammazione mucosale). Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse osservate con GRAFALON, classificate secondo la frequenza e per classi di sistemi e organi. Le classi di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da _1/100 a _1/10), non comune (da _1/1.000 a _1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Reazioni avverse con GRAFALON

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comuni	pancitopenia**, trombocitopenia, anemia, leucopenia
Non comuni	policitemia
Patologie cardiache
Comuni	tachicardia
Patologie dell’occhio
Comuni	fotofobia
Patologie gastrointestinali
Molto comune	vomito, nausea, diarrea, dolore addominale
Comuni	stomatite
Non comuni	Esofagite da reflusso, dispepsia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	piressia**, brividi
Comuni	astenia, dolore toracico, ipertermia, infiammazione mucosale, edema periferico
Non comuni	edema
Patologie epatobiliari
Comuni	iperbilirubinemia
Disturbi del sistema immunitario
Comuni	shock anafilattico**, reazione anafilattica, ipersensibilità
Infezioni e infestazioni
Molto comune	infezione da CMV*, infezione del tratto urinario*
Comuni	sepsi batterica**, pneumonia**, pielonefrite*, infezione da herpes, influenza, candidosi orale, bronchite, rinite, sinusite, nasofaringite, infezione cutanea
Non comuni	infezione della sede del catetere, infezione da virus di Epstein-Barr, infezione gastrointestinale, erisipela, infezione della ferita
Esami diagnostici
Comuni	aumento della concentrazione ematica di creatinina*, positività dell'antigene del Citomegalovirus, aumento della proteina C-reattiva
Non comuni	aumento degli enzimi epatici
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comuni	iperlipidemia
Non comuni	ritenzione idrica, ipercolesterolemia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comuni	mialgia, artralgia, dolore lombare, rigidità muscolo-scheletrica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comuni	disturbo linfoproliferativo*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea, tremore
Comuni	parestesia
Patologie renali e urinarie
Comuni	necrosi tubulare renale*, ematuria
Non comuni	insufficienza renale**, necrosi renale*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea
Comuni	tosse, epistassi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni	eritema, prurito, rash
Non comuni	eruzione causata dal farmaco
Patologie vascolari
Molto comune	vampate di calore
Comuni	ipotensione*, patologia venocclusiva, ipertensione
Non comuni	shock**, linfocele

Comuni parestesia * reazione grave ** reazione grave, in singoli casi con esito letale Reazioni avverse di interesse particolare Sintomi correlati al rilascio di citochine Queste reazioni, che si manifestano a causa del rilascio di citochine, includono febbre, brividi, cefalea, nausea, vomito, tachicardia e alterazioni circolatorie. Tali reazioni, riassumibili nell’entità clinica di sindrome da rilascio di citochine, sono state frequentemente osservate durante o dopo la somministrazione di GRAFALON. I sintomi sono di solito ben gestibili. Per alleviare questi sintomi sì a somministrare una terapia farmacologica di profilassi. Reazioni di ipersensibilità Durante e dopo la somministrazione sono state comunemente osservate reazioni quali vampate di calore, rash, eritema, edema, dispnea con o senza broncospasmo e tosse. Tali reazioni di solito rispondono bene al trattamento. La somministrazione di un’appropriata terapia farmacologica di profilassi può migliorare tali sintomi. La comparsa di shock anafilattico/anafilattoide impone l’interruzione immediata dell’infusione. La malattia da siero, osservata in caso di trattamento con GRAFALON per un periodo prolungato e a basso dosaggio, e raramente grave e di solito risponde bene al trattamento sintomatico. Variazioni ematologiche Variazioni transitorie della conta dei trombociti e dei leucociti, altrimenti documentate come trombocitopenia e leucopenia, sono state comunemente osservate a seguito di somministrazione di GRAFALON. Dopo la somministrazione di GRAFALON e stata comunemente osservata anemia. Infezioni I pazienti trattati con regimi immunosoppressivi presentano una maggiore suscettibilità alle infezioni. Nel corso del primo anno successivo al trapianto, la maggior parte dei pazienti trattati con GRAFALON ha sviluppato infezioni di origine batterica, virale o micotica. L’infezione del tratto urinario e un’infezione batterica molto comune; infezioni virali molto comuni sono causate da CMV. Tra le infezioni comunemente osservate figurano sepsi batterica, polmonite batterica, pielonefrite, infezioni virali erpetiche e candidosi orale. Le infezioni da EBV, la polmonite da CMV e la gastroenterite da CMV sono infezioni virali non comuni. La candidosi sistemica e un’infezione fungina non comune. La maggior parte delle infezioni sono di solito gestibili mediante terapia. Sono stati riferiti casi isolati di infezioni con pericolo di vita o anche con esito letale. L’appropriato monitoraggio e il trattamento profilattico possono ridurre il tasso di infezioni. Patologie maligne Negli studi e nelle pubblicazioni, l’incidenza di patologie maligne manifestatesi a seguito di trattamento con GRAFALON e generalmente bassa ed e paragonabile a quella osservata per altre combinazioni di farmaci immunosoppressivi. Si è osservato disturbo linfoproliferativo posttrapianto esclusivamente in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche (1,7%). Altre reazioni clinicamente rilevanti Sono stati osservati rari casi (inferiori a 1 paziente su 1000) di emolisi in relazione alla somministrazione di GRAFALON, raramente con esito letale. Popolazione pediatrica I dati al momento disponibili sono limitati. Le informazioni disponibili indicano che il profilo di sicurezza di GRAFALON nei pazienti pediatrici non è sostanzialmente diverso da quello osservato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Non sono disponibili dati sugli animali. Non sono disponibili dati clinici umani in donne in gravidanza o durante l’allattamento. Gravidanza Il rischio potenziale per il feto non è noto. È necessario essere prudenti nell’impiego di GRAFALON in donne in gravidanza. Allattamento L’immunoglobulina umana può potenzialmente attraversare la barriera placentare o essere escreta nel latte materno umano. La decisione di trattare donne in gravidanza o durante l’allattamento deve pertanto essere presa dal medico curante e in base a un’attenta valutazione dei rischi/benefici. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3. Per le istruzioni relative alla preparazione e alla somministrazione del medicinale, vedere il paragrafo 4.2.

1 ml di concentrato contiene 20 mg di immunoglobulina di coniglio anti-linfociti T umani. Eccipienti con effetti noti: 1 ml di concentrato contiene 0,008 - 0,012 mmol di sodio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Fosfato monosodico diidrogeno biidrato Acido fosforico (85%) (per aggiustare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili

In caso di sovradosaggio (che può causare leucopenia e trombocitopenia), si raccomanda l’uso immediato di antibiotici ad ampio spettro, e di una terapia antimicotica e antivirale. La terapia con GRAFALON deve essere interrotta, adattando qualsiasi altro trattamento immunosoppressivo concomitante secondo l’emocromo (in particolare, leucociti e linfociti). Occorre monitorare attentamente la conta piastrinica e avviare una terapia sostitutiva, se indicata.