Sintesi del profilo di sicurezza Sono stati effettuati studi clinici con Glubrava compresse con la co-somministrazione di pioglitazone e metformina (vedere paragrafo 5.1). All’inizio del trattamento possono manifestarsi dolori addominali, diarrea, perdita di appetito, nausea e vomito. Si tratta di reazioni molto comuni ma che in genere si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. L’acidosi lattica è una reazione grave che può manifestarsi molto raramente (< 1/10.000) (vedere paragrafo 4.4) mentre altre reazioni quali fratture ossee, aumento di peso ed edema possono manifestarsi comunemente (≥ 1/100, < 1/10) (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in studi in doppio-cieco e durante la commercializzazione si sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (
≥ 1/10); comune (
≥ 1/100, < 1/10); non comune (
≥ 1/1.000, < 1/100); raro (
≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e di gravità.
Reazione avversa | | Frequenza delle reazioni avverse |
| Con Pioglitazone | Con Metformina | Con Glubrava |
Infezioni ed infestazioni | | |
infezioni delle vie aeree superiori | comune | | comune |
sinusite | non comune | | non comune |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | | | |
carcinoma della vescica | non comune | | non comune |
Patologie del sistema emolinfopoietico | | |
anemia | | | comune |
Disturbi del sistema immunitario | | |
ipersensibilità e reazioni allergiche¹ | non nota | | non nota |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | |
diminuzione dell’assorbimento della Vitamina B12² | | molto raro | molto raro |
acidosi lattica | | molto raro | molto raro |
Patologie del sistema nervoso | | |
ipo-estesia | comune | | comune |
insonnia | non comune | | non comune |
cefalea | | | comune |
alterazione del gusto | | comune | comune |
Patologie dell’occhio | | |
disturbi visivi³ | comune | | comune |
edema maculare | non nota | | non nota |
Patologie gastrointestinali4 | | |
dolore addominale | | molto comune | molto comune |
diarrea | | molto comune | molto comune |
flatulenza | | | non comune |
perdita dell’ appetito | | molto comune | molto comune |
nausea | | molto comune | molto comune |
vomito | | molto comune | molto comune |
Patologie epatobiliari | | |
epatite5 | | non nota | non nota |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
eritema | | molto raro | molto raro |
prurito | | molto raro | molto raro |
orticaria | | molto raro | molto raro |
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
fratture ossee6 | comune | | comune |
artralgia | | | comune |
Patologie renali e urinarie | |
ematuria | | | comune |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
disfunzione erettile | | | comune |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
edema7 | | | comune |
Esami diagnostici | |
aumento ponderale8 | comune | | comune |
aumento della alanina aminotransferasi9 | non nota | | non nota |
esami della funzione renale anomali5 | | non nota | non nota |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate 1 Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone dopo l’introduzione sul mercato. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e orticaria. ² L’uso a lungo termine della metformina è stato associato alla diminuzione dell’assorbimento della vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia se un paziente presenta anemia megaloplastica. ³ Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche del glucosio ematico e sono dovuti ad un’alterazione temporanea nella turgidità e nell’indice di rifrazione del cristallino.
4 Disturbi gastrointestinali si verificano più frequentemente all’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi.
5 Casi isolati: anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite che si risolvono con l’interruzione del trattamento con metformina.
6 È stata condotta un’analisi cumulativa delle segnalazioni degli eventi avversi di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso medicinale di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medicinale di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (1,5%). Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%, 1,0 fratture per 100 anni-paziente) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%, 0,5 fratture per 100 anni-paziente) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. L’eccesso di rischio di fratture osservato nelle donne trattate con pioglitazone in questo studio è stato pertanto di 0,5 fratture per 100 anni-paziente. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%). Durante la commercializzazione, sono stati riferiti casi di fratture ossee in pazienti di entrambi i sessi (vedere paragrafo 4.4).
7 In studi clinici controllati con medicinale attivo è stato riportato edema nel 6,3% dei pazienti trattati con metformina e pioglitazone, laddove l’aggiunta di sulfonilurea al trattamento con metformina ha determinato edema nel 2,2% dei pazienti. L’entità di edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l’interruzione del trattamento.
8 In studi controllati con medicinale attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. In studi di combinazione, il trattamento con pioglitazone aggiunto a metformina per un anno ha determinato un aumento medio di peso di 1,5 kg.
9 Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di associazione con insulina. In uno studio su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno ricevuto pioglitazone ed insulina, è stata osservata una più alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli con età ≥ 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l’incidenza di insufficienza cardiaca è stata di 8,2% nei pazienti con età ≥ 65 anni, rispetto a 4,0% in pazienti con meno di 65 anni. È stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, e più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.