Globiga 100 mg/ml soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 1 g

La terapia sostitutiva deve essere avviata e monitorata sotto la sorveglianza di personale clinico esperto nel trattamento delle immunodeficienze. Posologia La dose e il regime posologico dipendono dalle indicazioni. Nella terapia sostitutiva può essere necessario aggiustare la dose su base individuale per ogni paziente, in base alla risposta clinica e farmacocinetica. Come linea guida si forniscono i seguenti regimi posologici. Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primitiva (PID) Il regime posologico deve raggiungere un valore minimo di IgG (misurate prima dell’infusione successiva) pari ad almeno 5-6 g/l. Sono necessari dai tre ai sei mesi dopo l’inizio della terapia perché si raggiunga un equilibrio. La dose iniziale raccomandata è di 0,4-0,8 g/kg somministrata una volta, seguita da almeno 0,2 g/kg somministrati ogni tre o quattro settimane. La dose necessaria per raggiungere un livello minimo di 5-6 g/l è nell’ordine di 0,2-0,8 g/kg/mese. L’intervallo di dosaggio al raggiungimento dello stato stazionario varia da 3 a 4 settimane. I livelli minimi devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza dell’infezione. Per ridurre il tasso di infezione, può essere necessario aumentare il dosaggio e stabilire livelli minimi più elevati. Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti nei pazienti con leucemia linfocitica cronica, nei quali la profilassi antibiotica non ha avuto effetto; ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti nei pazienti con mieloma multiplo in fase di plateau, che non hanno risposto all’immunizzazione pneumococcica; AIDS congenito con infezioni batteriche ricorrenti La dose raccomandata è 0,2-0,4 g/kg ogni tre o quattro settimane. Ipogammaglobulinemia nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche. La dose raccomandata è 0,2-0,4 g/kg ogni tre o quattro settimane. I livelli minimi devono essere mantenuti sopra i 5 g/l.Trombocitopenia immune primitiva (ITP) Sono possibili due schemi di trattamento alternativi: • 0,8-1 g/kg somministrati al primo giorno; tale dose può essere ripetuta una volta entro 3 giorni. • 0,4 g/kg somministrati giornalmente per due-cinque giorni. Il trattamento può essere ripetuto in caso di ricaduta. Sindrome di Guillain Barré 0,4 g/kg/giorno per 5 giorni. Malattia di Kawasaki 1,6-2,0 g/kg in dosi suddivise per due-cinque giorni, oppure 2,0 g/kg in dose singola. I pazienti devono ricevere un trattamento concomitante con acido acetilsalicilico. Le raccomandazioni sul dosaggio sono elencate nella seguente tabella:

Indicazione	Dose	Frequenza dell’iniezione
Terapia sostitutiva nell’immunodeficienza primitiva	dose iniziale: 0,4-0,8 g/kg dosi successive: 0,2-0,8 g/kg	ogni 3-4 settimane per ottenere livelli minimi di IgG di almeno 5-6 g/l
Terapia sostitutiva nell’immunodeficienza secondaria	0,2-0,4 g/kg	ogni 3-4 settimane per ottenere livelli minimi di IgG di almeno 5-6 g/l
AIDS congenito	0,2-0,4 g/kg	ogni 3-4 settimane
Ipogammaglobulinemia (< 4 g/l) nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche	0,2-0,4 g/kg	ogni 3-4 settimane per ottenere livelli minimi di IgG superiori a 5 g/l
Immunomodulazione: Trombocitopenia immune primitiva	0,8-1 g/kg oppure 0,4 g/kg/die	il primo giorno, possibilmente ripetuta una volta entro 3 giorni per 2-5 giorni
Sindrome di Guillain Barré	0,4 g/kg/die	per 5 giorni
Malattia di Kawasaki	1,6-2 g/kg oppure 2 g/kg	in dosi suddivise su 2-5 giorni, in associazione con acido acetilsalicilico; in dose singola, in associazione con acido acetilsalicilico

Popolazione pediatrica La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non è diversa rispetto agli adulti, poiché le indicazioni posologiche sono fornite per kg di peso corporeo ed aggiustate per l’esito clinico delle condizioni riportate sopra. Modo di somministrazione Uso per via endovenosa. L’immunoglobulina umana normale deve essere infusa per via endovenosa ad una velocità iniziale di 0,6 ml/kg/h per 30 minuti. Se ben tollerata (vedere paragrafo 4.4), la velocità di somministrazione può essere aumentata gradualmente fino a 4,8 ml/kg/h. Nei pazienti con PID che hanno tollerato bene la velocità di infusione di 4,8 ml/kg/h, la velocità può essere ulteriormente aumentata in modo graduale fino ad un massimo di 8,4 ml/kg/h.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, specialmente nei pazienti con anticorpi anti IgA.

Alcune reazioni avverse al medicinale possono essere correlate alla velocità di infusione. La velocità di infusione raccomandata al paragrafo 4.2 deve essere rispettata scrupolosamente. I pazienti devono essere attentamente monitorati ed osservati per rilevare qualsiasi sintomo nel periodo dell’infusione. Alcune reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente: • in caso di velocità di infusione elevata • nei pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta o, in casi rari, quando viene cambiato il tipo di prodotto a base di immunoglobulina umana normale o dopo un intervallo prolungato dall’infusione precedente. Spesso è possibile evitare potenziali complicazioni accertandosi che i pazienti: • non siano sensibili alle immunoglobuline umane normali, eseguendo l’infusione inizialmente ad una velocità ridotta (0,6-1,2 ml/kg/h). • siano attentamente monitorati per rilevare qualsiasi sintomo nel periodo dell’infusione. In particolare, i pazienti che ricevono per la prima volta l’immunoglobulina umana normale, i pazienti che hanno cambiato tipo di prodotto a base di IVIg o per i quali è trascorso un lungo intervallo dall’infusione precedente devono essere monitorati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per rilevare eventuali segni di reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. In caso di reazione avversa è necessario ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’infusione. Il trattamento necessario dipende dal tipo e dalla gravità della reazione avversa. In caso di shock deve essere implementato il trattamento clinico standard per lo shock. In tutti i pazienti, la somministrazione delle IVIg richiede: • adeguata idratazione prima di iniziare l’infusione delle IVIg • monitoraggio della produzione urinaria • monitoraggio dei livelli sierici di creatinina • di evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa. Ipersensibilità Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono verificarsi nei pazienti con anticorpi anti-IgA. L’IVIg non è indicata nei pazienti con deficienza di IgA selettiva quando la deficienza di IgA è l’unica anomalia degna di nota. In casi rari l’immunoglobulina umana normale può indurre un crollo della pressione arteriosa con reazioni anafilattiche, anche nei pazienti che in precedenza hanno tollerato il trattamento con immunoglobulina umana normale. Tromboembolia Vi è evidenza clinica dell’associazione fra somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici quali infarto miocardico, eventi vascolari cerebrali (incluso l’ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda; si ritiene che tale associazione sia correlata all’aumento relativo della viscosità del sangue dovuto all’elevato influsso di immunoglobuline nei pazienti a rischio. È necessaria maggiore cautela nella prescrizione e infusione delle IVIg nei pazienti obesi e nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (ad esempio età avanzata, ipertensione, diabete mellito e con patologie vascolari o episodi trombotici nell’anamnesi; pazienti con patologie trombofiliche ereditarie o acquisite; pazienti immobilizzati per lunghi periodi; pazienti con ipovolemia grave, pazienti con patologie che aumentano la viscosità sanguigna). Nei pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità di infusione minima e alla minima dose praticabile. Insufficienza renale acuta Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti che ricevevano una terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati fattori di rischio quali: insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, medicinali nefrotossici concomitanti o età superiore a 65 anni. In caso di compromissione renale è necessario valutare se interrompere la terapia con IVIg. Mentre tali segnalazioni di disfunzione renale e insufficienza renale acuta sono state associate all’uso di numerosi prodotti IVIg autorizzati contenenti vari eccipienti quali saccarosio, glucosio e maltosio, i prodotti contenenti saccarosio come stabilizzante hanno rappresentato una quota preponderante del totale delle segnalazioni. Nei pazienti a rischio è possibile valutare l’uso di prodotti IVIg che non contengono tali eccipienti. Globiga non contiene saccarosio, maltosio o glucosio. Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità di infusione minima e alla minima dose praticabile. Sindrome da meningite asettica (AMS) La sindrome da meningite asettica è stata segnalata in associazione al trattamento con IVIg. L’interruzione del trattamento con IVIg ha determinato la remissione dell’AMS entro qualche giorno, senza conseguenze. La sindrome solitamente inizia entro alcune ore e fino a 2 giorni dopo il trattamento con IVIg. Gli esami sul liquido cerebrospinale sono frequentemente positivi per pleocitosi fino a varie migliaia di cellule per mm³, principalmente della serie granulocitica, e presentano livelli proteici elevati fino a diverse centinaia di mg/dl. L’AMS può verificarsi più frequentemente in associazione a trattamenti con IVIg in dosi elevate (2 g/kg). Anemia emolitica I prodotti IVIg possono contenere anticorpi anti-gruppo sanguigno, che possono agire da emolisine e indurre un rivestimento in vivo dei globuli rossi con immunoglobuline, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, emolisi. In seguito a terapia con IVIg può svilupparsi anemia emolitica, a causa dell’aumentato sequestro di globuli rossi. I pazienti che ricevono IVIg devono essere monitorati per verificare segni e sintomi di emolisi (vedere paragrafo 4.8). Interferenza con i test sierologici Dopo l’iniezione di immunoglobuline, l’aumento transitorio di alcuni anticorpi trasferiti passivamente al sangue del paziente può causare risultati positivi fuorvianti nei test sierologici. La trasmissione passiva di anticorpi ad antigeni eritrocitari, ad es. A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per gli anticorpi eritrocitari, come il test antiglobulina diretto (DAT, test di Coombs diretto). Agenti trasmissibili Le misure standard per prevenire le infezioni dovute all’uso di medicinali preparati da sangue o plasma umano includono: selezione dei donatori, screening di singole donazioni e di pool plasmatici per marker specifici di infezione e utilizzo di procedure efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus durante la produzione. Nonostante questo, quando si somministrano medicinali preparati da sangue o plasma umano non è possibile escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò si applica anche a virus emergenti o non noti e ad altri patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci contro i virus incapsulati, quali HIV, HBV e HCV, e contro i virus non incapsulati HAV e parvovirus B19. Vi è un’esperienza clinica rassicurante riguardo l’assenza di trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline, e si ritiene che il contenuto di anticorpi fornisca un importante contributo alla sicurezza dal contagio. Si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto ogni volta che si somministra Globiga ad un paziente, per tenere traccia dell’associazione tra paziente e lotto del prodotto. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene non più di 0,03 mmol (o 0,69 mg) di sodio per ml. Da tenere in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a ridotto contenuto di sodio. Popolazione pediatrica Le avvertenze e precauzioni elencate si applicano sia agli adulti sia ai bambini.

Vaccini con virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobuline può ridurre per almeno 6 settimane e fino a 3 mesi l’efficacia dei vaccini con virus vivi attenuati come il morbillo, la rosolia, la parotite e la varicella. Dopo la somministrazione di questo prodotto, deve passare un intervallo di 3 mesi prima della somministrazione di un vaccino con virus vivo attenuato. Nel caso del morbillo, la compromissione può persistere fino ad 1 anno. Pertanto, nei pazienti che ricevono il vaccino per il morbillo deve essere eseguita una verifica dello stato anticorpale. Popolazione pediatrica Le interazioni elencate si applicano sia agli adulti sia ai bambini.

Riassunto del profilo di sicurezza Occasionalmente possono verificarsi reazioni avverse quali brividi, cefalea, capogiri, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione arteriosa e dolore lombare moderato. Raramente, le immunoglobuline umane normali possono causare un’improvvisa caduta della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità nelle somministrazioni precedenti. Con le immunoglobuline umane normali sono stati segnalati casi di meningite asettica reversibile e casi rari di reazioni cutanee transitorie. Sono state osservate reazioni emolitiche reversibili, soprattutto nei pazienti con gruppi sanguigni di tipo A, B e AB. In rari casi, dopo il trattamento con IVIg ad alte dosi può svilupparsi anemia emolitica che richiede trasfusione (vedere anche paragrafo 4.4). Sono stati osservati l’aumento della creatinina sierica e/o l’insufficienza renale acuta. Molto raramente: reazioni tromboemboliche quali infarto miocardico, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda. Per le informazioni sulla sicurezza relative agli agenti trasmissibili vedere paragrafo 4.4. Elenco tabulato delle reazioni avverse La tabella seguente è formulata secondo la classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA (SOC e livello termine preferito). La frequenza è stata stimata in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni classe di organi le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente. Frequenza delle reazioni avverse al medicinale negli studi clinici con Globiga:

Classificazione MedDRA per sistemi ed organi secondo la sequenza:	Reazione avversa	Frequenza per infusione
Patologie del sistema emolinfopoietico	Emolisi†, anemia, leucopenia	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Meningite asettica, ipoestesia, capogiri	Non comune
Patologie dell'occhio	Prurito agli occhi	Non comune
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Dolore all’orecchio	Non comune
Patologie cardiache	Tachicardia	Non comune
Patologie vascolari	Ipertensione	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	Nausea	Comune
	Vomito, dolore addominale, fastidio addominale	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, mialgia, dolore o rigidità muscoloscheletrici	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia	Comune
	Brividi, dolore al petto, dolore, sensazione di freddo, astenia, affaticamento, prurito al sito di infusione	Non comune
Esami diagnostici	Aumento degli enzimi epatici	Non comune

† caso subclinico Le seguenti reazioni sono state segnalate con trattamenti IVIg e possono verificarsi anche dopo la somministrazione di Globiga:

Classificazione per sistemi ed organi MedDRA	Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico	Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, edema angioneurotico, edema facciale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Sovraccarico di liquidi, (pseudo)iponatriemia
Disturbi psichiatrici	Agitazione, stato confusionale, ansia, nervosismo
Patologie del sistema nervoso	Evento cerebrovascolare, coma, perdita di coscienza, convulsioni, encefalopatia, emicrania, disturbi della parola, fotofobia, parestesia, tremore
Patologie cardiache	Arresto cardiaco, angina pectoris, bradicardia, palpitazioni, cianosi
Patologie vascolari	Insufficienza circolatoria periferica o collasso, flebite, pallore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Insufficienza respiratoria, apnea, sindrome acuta da distress respiratorio, edema polmonare, broncospasmo, dispnea, ipossia, sibilo
Patologie gastrointestinali	Diarrea
Patologie epatobiliari	Disfunzione epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Sindrome di Steven-Johnson, epidermolisi, esfoliazione cutanea, eritema (multiforme) eczema, orticaria, eruzione cutanea (eritematosa), dermatite (bollosa), prurito, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alle estremità, dolore cervicale, spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie	Nefropatia osmotica, dolore renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazione al sito di iniezione, fastidio al petto, vampate di calore, malessere simil-influenzale, sensazione di calore, rossore, edema, letargia, sensazione di bruciore, iperidrosi, malessere
Esami diagnostici	Test diretto di Coombs positivo, falsi valori aumentati della velocità di sedimentazione eritrocitaria, diminuzione della saturazione dell’ossigeno
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Traumatismo polmonare acuto correlato a trasfusione (TRALI)

Descrizione di alcune reazioni avverse Per la descrizione di alcuni eventi avversi selezionati, come reazioni di ipersensibilità, tromboembolia, insufficienza renale acuta, sindrome da meningite asettica, anemia emolitica, vedere paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse erano paragonabili nei bambini e negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza La sicurezza di questo medicinale per l’uso nelle donne in gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati, pertanto il medicinale deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza o in allattamento. È stato dimostrato che i prodotti IVIg passano attraverso la placenta, soprattutto durante il terzo trimestre. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non siano da attendersi effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sul feto o sul neonato. Allattamento Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e possono contribuire a proteggere il neonato dai patogeni che si servono delle mucose come via d’ingresso. Fertilità L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non siano da attendersi effetti dannosi sulla fertilità.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Il prodotto può essere conservato a temperature superiori a +8°C e inferiori a +25°C fino a 6 mesi, senza essere nuovamente refrigerato; se non utilizzato dopo tale periodo deve essere eliminato.

Immunoglobulina umana normale (IVIg) 1 ml contiene: Immunoglobulina umana normale 100 mg (Purezza: almeno 95% IgG) Ciascun flaconcino da 10 ml contiene: 1 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flaconcino da 25 ml contiene: 2,5 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flacone da 50 ml contiene: 5 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flacone da 60 ml contiene: 6 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flacone da 100 ml contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flacone da 200 ml contiene: 20 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flacone da 300 ml contiene: 30 g di immunoglobulina umana normale. Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG₁ 65% IgG2 28% IgG3 3% IgG4 4% Il contenuto massimo di IgA è di 300 mcg /ml Prodotto dal plasma di donatori umani. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Glicina, acqua per preparazioni iniettabili

Il sovradosaggio può portare a sovraccarico di liquidi e iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, inclusi i pazienti anziani o con compromissione cardiaca o renale.