Gliolan 30 mg/ml polvere per soluzione orale flaconcino (vetro) 1,5 g 1 flaconcino

Questo medicinale deve essere usato solo da neurochirurghi esperti, competenti nella chirurgia dei gliomi maligni e con una profonda conoscenza dell'anatomia funzionale del cervello, che abbiano completato un corso di addestramento nella chirurgia guidata dalla fluorescenza. Posologia La dose raccomandata è 20 mg di 5-ALA HCl per chilogrammo di peso corporeo. Il numero totale di flaconi necessario per ottenere la dose prevista per il singolo paziente può essere determinato con l’equazione seguente (arrotondando al numero intero più vicino):

Numero di flaconi =	Peso corporeo del paziente (kg)
	75 kg/flacone

Il volume di somministrazione necessario per ottenere la dose prevista per il singolo paziente può essere calcolato con l’equazione seguente:

Volume di somministrazione (ml) =	Peso corporeo del paziente (kg) x 20 mg/kg
	30 mg/ml

Compromissione renale o epatica Non sono stati effettuati studi nei pazienti con compromissione epatica o renale clinicamente rilevante, per cui in questi pazienti il medicinale deve essere usato con cautela. Anziani Non vi sono istruzioni particolari per l’uso in pazienti anziani con normale funzionalità degli organi. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Gliolan nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione La soluzione deve essere somministrata per via orale tre ore (non meno di 2 e non più di 4) prima dell'anestesia. L'uso di 5-ALA in condizioni diverse da quelle impiegate negli studi clinici comporta un rischio non determinato. Se l’intervento chirurgico viene rimandato di oltre 12 ore, deve essere riprogrammato per il giorno successivo o più tardi. Si può assumere un'altra dose di questo medicinale 2-4 ore prima dell’anestesia. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità al principio attivo o alle porfirine. • Porfiria acuta o cronica. • Gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

La fluorescenza del tessuto cerebrale indotta da 5-ALA non fornisce informazioni sulla funzione neurologica di base del tessuto. È necessario quindi soppesare attentamente la resezione del tessuto fluorescente rispetto alla funzione neurologica del tessuto fluorescente stesso. Particolare cautela è richiesta nei pazienti nei quali il tumore si trova nelle immediate vicinanze di un'importante funzione neurologica e che presentano deficit focali preesistenti (ad es. afasia, disturbi visivi e paresi) che non migliorano con la somministrazione di corticosteroidi. Si è visto che in questi pazienti la resezione guidata dalla fluorescenza pone un rischio più elevato di deficit neurologici critici. Indipendentemente dal grado di fluorescenza si deve mantenere una distanza di sicurezza di almeno 1 cm dalle aree corticali eloquenti e dalle strutture sottocorticali. In tutti i pazienti con un tumore nelle vicinanze di un'importante funzione neurologica, per mantenere le distanze di sicurezza si devono utilizzare metodi pre- o intraoperatori di localizzazione della funzione rispetto al tumore. L’uso di 5-ALA per la visualizzazione intraoperatoria del glioma maligno può portare a risultati falsi negativi e falsi positivi. Il tessuto non fluorescente nel campo chirurgico non esclude la presenza di tumore in pazienti con glioma. Per contro, è possibile vedere della fluorescenza in aree di tessuto cerebrale anormale (come astrociti reattivi, cellule atipiche), tessuto necrotico, infiammazione, infezioni (come infezioni e ascessi fungini o batterici), linfoma del SNC o metastasi provocate da altri tipi di tumore. Dopo avere somministrato il medicinale, evitare per 24 ore l'esposizione degli occhi e della cute a fonti luminose intense (ad es. luce operatoria, luce solare diretta o illuminazione di interni a luce focalizzata). Si deve evitare la somministrazione concomitante di altre sostanze potenzialmente fototossiche (ad es. tetracicline, sulfonamidi, fluorochinoloni, estratti di ipericina) (vedere anche paragrafo 5.3). Nelle 24 ore successive alla somministrazione evitare altri medicinali potenzialmente epatotossici. In pazienti con cardiovasculopatie preesistenti il medicinale deve essere usato con cautela dal momento che in letteratura sono stati riportati casi di riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, della pressione arteriosa polmonare sistolica e diastolica e della resistenza vascolare polmonare.

Per 2 settimane dopo la somministrazione di Gliolan i pazienti non devono esporsi ad agenti fotosensibilizzanti.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate dopo l'uso del medicinale per la resezione dei gliomi guidata dalla fluorescenza si dividono in due categorie: - Reazioni immediate che si verificano dopo la somministrazione orale del medicinale prima dell'anestesia (= effetti indesiderati specifici del principio attivo). - Effetti combinati di 5-ALA, dell'anestesia e della resezione del tumore (= effetti indesiderati specifici della procedura) Gli effetti indesiderati più gravi includono: anemia, trombocitopenia, leucocitosi, disturbi neurologici e tromboembolismo. Altri effetti indesiderati spesso osservati sono: vomito, nausea e aumento di bilirubina nel sangue, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma glutamiltransferasi e amilasi ematica. Tabella delle reazioni avverse Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Effetti indesiderati specifici del principio attivo:

Patologie cardiache	Non comune: ipotensione
Patologie gastrointestinali	Non comune: nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune: reazione di fotosensibilizzazione, fotodermatosi

Effetti indesiderati correlati alla procedura L'entità e la frequenza degli effetti indesiderati neurologici correlati alla procedura dipendono dalla localizzazione del tumore cerebrale e dal grado di resezione del tessuto tumorale situato in aree cerebrali eloquenti (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: anemia, trombocitopenia, leucocitosi
Patologie del sistema nervoso	Comune: disturbi neurologici (ad es. emiparesi, afasia, convulsioni, emianopsia)
	Non comune: edema cerebrale
	Molto raro: ipoestesia
Patologie cardiache	Non comune: ipotensione
Patologie vascolari	Comune: tromboembolismo
Patologie gastrointestinali	Comune: vomito, nausea
	Molto raro: diarrea
Patologie epatobiliari	Molto comune: aumento della bilirubinemia, aumento dell'alanina amino transferasi, aumento dell'aspartato amino transferasi, aumento della gamma glutamiltransferasi, aumento dell'amilasemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate In uno studio a singolo braccio su 21 volontari sani di sesso maschile è stato provocato un eritema cutaneo attraverso l'esposizione diretta alla luce UVA entro 24 ore dall'assunzione orale di 20 mg/kg di peso corporeo di 5-ALA HCl. In 1 dei 21 volontari è stata riportata una reazione avversa al farmaco costituita da nausea lieve. In un altro studio monocentrico 21 pazienti con glioma maligno hanno assunto 0,2, 2 o 20 mg/kg di peso corporeo di 5-ALA HCl e poi sono stati sottoposti alla resezione del tumore guidata dalla fluorescenza. L'unica reazione avversa riportata in questo studio è stato un caso di eritema solare lieve verificatosi in un paziente trattato con il dosaggio massimo. In uno studio a singolo braccio su 36 pazienti con glioma maligno sono state riportate reazioni avverse al farmaco in 4 pazienti (diarrea lieve in un paziente, ipoestesia moderata in un altro paziente, brividi moderati in un altro paziente e ipotensione arteriosa 30 minuti dopo l'assunzione di 5-ALA in un altro paziente). Tutti i pazienti hanno assunto il medicinale alla dose di 20 mg/kg di peso corporeo e sono stati sottoposti alla resezione guidata dalla fluorescenza. Il follow up è stato di 28 giorni. In uno studio comparativo, non in cieco, di fase III (MC ALS.3/GLI), 201 pazienti con gliomi maligni sono stati trattati con 5-ALA HCl alla dose di 20 mg/kg di peso corporeo. Di questi, 176 sono stati sottoposti alla resezione guidata dalla fluorescenza seguita da radioterapia. In 173 pazienti è stata effettuata la resezione standard seguita da radioterapia senza somministrazione del medicinale. Il follow up è stato di almeno 180 giorni dalla somministrazione. Reazioni avverse almeno possibilmente correlate al farmaco sono state riportate in 2/201 (1,0%) pazienti: vomito lieve 48 ore dopo l'intervento e fotosensibilizzazione lieve 48 ore dopo l'intervento dello studio. In un altro paziente si è verificato un sovradosaggio accidentale del medicinale (3.000 mg anziché 1.580 mg). L'insufficienza respiratoria, riportata in questo paziente, è stata trattata adattando la ventilazione e si è risolta completamente. Un aumento transitorio più pronunciato degli enzimi epatici senza sintomi clinici è stato osservato nei pazienti trattati con 5-ALA. I valori di picco sono stati riscontrati tra 7 e 14 giorni dopo la somministrazione. Sono stati osservati incrementi nei livelli dell'amilasi, della bilirubina totale e dei leucociti e riduzioni nei livelli dei trombociti e degli eritrociti, ma le differenze tra i gruppi di trattamento non sono risultate statisticamente significative. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso di 5-ALA nelle donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Qualche limitato studio sugli animali indica un'attività embriotossica di 5-ALA sommato all'esposizione alla luce (vedere paragrafo 5.3). Dunque Gliolan non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se 5-ALA o il suo metabolita protoporfirina IX (PPIX) siano escreti nel latte materno. L'escrezione di 5-ALA o di PPIX nel latte non è stata studiata negli animali. Dopo il trattamento con il medicinale si deve interrompere l'allattamento per 24 ore. Fertilità Non ci sono dati disponibili sull’influenza di 5-ALA sulla fertilità.

Tenere il flacone nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Un flacone contiene 1,17 g di acido 5-aminolevulinico (5-ALA), corrispondenti a 1,5 g di acido 5-aminolevulinico cloridrato (5-ALA HCl). Un ml di soluzione ricostituita contiene 23,4 mg di 5-ALA, corrispondenti a 30 mg di 5-ALA HCl.

Non presenti.

Nell'ambito di uno studio clinico un paziente di 63 anni notoriamente cardiopatico ha assunto accidentalmente un sovradosaggio di 5-ALA HCl (3.000 mg anziché 1.580 mg). Durante l'intervento ha sviluppato insufficienza respiratoria, trattata adattando la ventilazione. Dopo l'intervento è comparso anche un eritema facciale. È stato dichiarato che il paziente era stato esposto a una quantità di luce superiore a quella consentita per lo studio. L'insufficienza respiratoria e l'eritema si sono risolti completamente. In caso di sovradosaggio si devono fornire le misure di supporto necessarie, compresa una protezione sufficiente dalle fonti di luce intensa (ad es. luce solare diretta).