Giotrif 40 mg - compressa rivestita con film - blister divisibile (pvc/pvdc) 28x1 compresse

Il trattamento con GIOTRIF deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antineoplastiche. Lo stato della mutazione di EGFR deve essere stabilito prima dell’inizio della terapia con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.4).Posologia La dose raccomandata è di 40 mg una volta al giorno. Questo medicinale deve essere assunto senza cibo. Il cibo non deve essere assunto almeno nelle 3 ore precedenti e nell’ora successiva l’assunzione di questo medicinale (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Il trattamento con GIOTRIF deve essere continuato fino a progressione della malattia o fino a quando non sia più tollerato dal paziente (vedere la sottostante Tabella 1). Incremento della dose Nei pazienti che tollerino una dose iniziale di 40 mg/giorno (cioè assenza di diarrea, di rash cutaneo, di stomatite ed altre reazioni avverse con CTCAE di Grado > 1) nel primo ciclo di trattamento (21 giorni per NSCLC positivo per mutazioni dell’EGFR e 28 giorni per NSCLC squamoso) può essere preso in considerazione un incremento della dose fino a un massimo di 50 mg/giorno. La dose non deve essere incrementata in nessuno dei pazienti in cui sia stata precedentemente ridotta. La dose massima giornaliera è di 50 mg. Aggiustamento della dose per le reazioni avverse Le reazioni avverse sintomatiche (ad esempio diarrea severa/persistente o reazioni avverse di tipo cutaneo) possono essere gestite con successo con l’interruzione del trattamento e riduzioni della dose o sospensione del trattamento con GIOTRIF come indicato nella Tabella 1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tabella 1: Informazioni sull’aggiustamento della dose per reazioni avverse

Reazioni avverse secondo CTCAEa	Dosaggio raccomandato
Grado 1 o Grado 2	Nessuna interruzioneb	Nessun aggiustamento della dose
Grado 2 (prolungatoc o non tollerato) o Grado ≥ 3	Interruzione fino a Grado 0/1b	Riprendere con riduzione della dose di 10 mgd

^a NCI Criteri Comuni di Terminologia per Eventi Avversi ^b In caso di diarrea, devono essere assunti immediatamente medicinali antidiarroici (ad esempio loperamide) e continuati in caso di diarrea persistente fino a che i movimenti intestinali non cessano. ^c > 48 ore di diarrea e/o > 7 giorni di rash cutaneo ^d Se il paziente non può tollerare 20 mg/giorno, deve essere presa in considerazione la sospensione permanente di GIOTRIF Se un paziente sviluppa sintomi respiratori acuti o peggioramento degli stessi, deve essere presa in considerazione la Malattia Polmonare Interstiziale (ILD), in tal caso il trattamento deve essere interrotto fino a valutazione. Se la ILD viene diagnosticata, GIOTRIF deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato secondo necessità (vedere paragrafo 4.4). Dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose, deve essere assunta nell’arco dello stesso giorno non appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia se la dose successiva è prevista entro 8 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Uso di inibitori della glicoproteina P (P-gp) Se è necessario assumere inibitori della P-gp, questi devono essere somministrati ricorrendo ad una somministrazione sfalsata, cioè tra l’assunzione degli inibitori della P-gp e l’assunzione di GIOTRIF deve trascorrere un intervallo di tempo il più lungo possibile. Ciò significa preferibilmente 6 ore (per gli inibitori della P-gp somministrati due volte al giorno) o 12 ore (per gli inibitori della P-gp somministrati una volta al giorno) lontano da GIOTRIF (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale L’esposizione ad afatinib è risultata aumentata in pazienti con compromissione renale da moderata a severa (vedere paragrafo 5.2). Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale in pazienti con compromissione renale lieve (eGFR 60-89 mL/min/1,73m²), moderata (eGFR 30-59 mL/min/1,73m²) o severa (eGFR 15-29 mL/min/1.73m²). I pazienti con compromissione renale severa (eGFR 15-29 mL/min/1.73m²) devono essere sottoposti a monitoraggio e la dose di GIOTRIF deve essere aggiustata se non è tollerata. Il trattamento con GIOTRIF non è raccomandato in pazienti con eGFR < 15 mL/min/1,73m² o in dialisi. Pazienti con compromissione epatica L’esposizione ad afatinib non è modificata in modo significativo in pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) o moderata (Child Pugh B) (vedere paragrafo 5.2). Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Questo medicinale non è stato studiato in pazienti con severa compromissione epatica (Child Pugh C). Il trattamento in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non c’è un uso rilevante di GIOTRIF nella popolazione pediatrica per l’indicazione NSCLC. Pertanto il trattamento dei bambini o degli adolescenti con questo medicinale non è raccomandato. Modo di somministrazione Questo medicinale è per uso orale. Le compresse devono esser deglutite intere con acqua. Se non è possibile deglutire le compresse intere, possono essere disperse in circa 100 ml di acqua non gassata. Non deve essere utilizzato alcun altro liquido. La compressa deve essere immersa nell’acqua senza frantumarla, mescolando di tanto in tanto per 15 minuti fino a che la compressa non si rompa in particelle molto piccole. La dispersione deve essere bevuta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con circa 100 ml di acqua che deve anch’essa essere bevuta. La dispersione può anche essere somministrata attraverso sondino gastrico.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Valutazione dello stato della mutazione di EGFR Quando si valuta lo stato della mutazione di EGFR di un paziente è importante che venga scelta una metodologia ben convalidata e robusta per evitare determinazione di falsi negativi o falsi positivi. Diarrea Durante il trattamento con GIOTRIF è stata riportata diarrea, inclusa diarrea severa (vedere paragrafo 4.8). La diarrea può portare a disidratazione con o senza compromissione renale, che in rari casi ha determinato esiti fatali. La diarrea solitamente si manifesta entro le prime 2 settimane di trattamento. La diarrea di Grado 3 si è manifestata più frequentemente entro le prime 6 settimane di trattamento. Una gestione proattiva della diarrea che comprenda idratazione adeguata associata a prodotti antidiarroici, soprattutto entro le prime 6 settimane di trattamento, è importante e deve iniziare ai primi segni di diarrea. Devono essere utilizzati medicinali antidiarroici (ad esempio loperamide) e se necessario la dose deve essere incrementata fino alla massima raccomandata approvata. I medicinali antidiarroici devono essere prontamente disponibili per i pazienti così che il trattamento possa essere iniziato ai primi segni di diarrea e continuato fino a che i movimenti intestinali non cessano per 12 ore. Per i pazienti con severa diarrea può essere necessario l’interruzione e la riduzione della dose o la sospensione della terapia con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.2). I pazienti disidratati possono necessitare della somministrazione di elettroliti e di liquidi per via endovenosa. Eventi avversi cutanei Rash cutaneo/acne è stato riportato in pazienti trattati con questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). In generale il rash si manifesta come eritematoso ed acneiforme lieve o moderato che può comparire o peggiorare in aree esposte al sole. Per i pazienti esposti al sole, si consigliano indumenti protettivi e l’uso di uno schermo solare. Un intervento precoce (come emollienti, antibiotici) sulle reazioni dermatologiche può facilitare la continuità del trattamento con GIOTRIF. I pazienti con reazioni avverse cutanee severe possono richiedere anche interruzione temporanea della terapia, riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2), intervento terapeutico aggiuntivo e ricorso ad uno specialista esperto nella gestione di questi effetti dermatologici. Sono state riportate condizioni cutanee di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo inclusi rari casi indicativi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto o sospeso se il paziente sviluppa severe condizioni di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo (vedere paragrafo 4.8). Genere femminile, basso peso corporeo e compromissione renale di base È stata osservata una più elevata esposizione ad afatinib nelle pazienti di sesso femminile, nei pazienti con peso corporeo ridotto ed in quelli con compromissione renale di base (vedere paragrafo 5.2). Ciò può portare ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse, in particolare diarrea, rash cutaneo/acne e stomatite. Si raccomanda un più stretto monitoraggio dei pazienti con questi fattori di rischio.Malattia Polmonare Interstiziale (ILD) Nei pazienti che assumevano GIOTRIF per il trattamento del NSCLC sono stati riportati casi di ILD o di reazioni avverse ILD-simili anche fatali (come infiltrazione polmonare, polmonite, sindrome da stress respiratorio acuto, alveolite allergica). Le reazioni avverse ILD-simili sono state riportate nello 0,7% dei pazienti trattati con GIOTRIF in tutti gli studi clinici (compreso lo 0,5% di pazienti con reazioni avverse ILD-simili di Grado CTCAE ≥ 3). I pazienti con una storia di ILD non sono stati studiati. Deve essere effettuata un’attenta valutazione di tutti i pazienti con insorgenza acuta e/o peggioramento inspiegato di sintomi polmonari (dispnea, tosse, febbre) per escludere l’ILD. La somministrazione di questo medicinale deve essere sospesa in attesa della valutazione di questi sintomi. Se viene diagnosticata l’ILD, GIOTRIF deve essere sospeso definitivamente e deve essere intrapreso un trattamento adeguato secondo necessità (vedere paragrafo 4.2). Severa compromissione epatica Casi di insufficienza epatica, anche fatali, sono stati riportati durante il trattamento con questo medicinale in meno dell’1% dei pazienti. In questi pazienti i fattori confondenti includevano patologia epatica preesistente e/o comorbidità associate alla progressione della neoplasia di base. Nei pazienti con pregressa malattia epatica si raccomanda un esame periodico della funzione epatica. Negli studi registrativi sono stati osservati aumenti di Grado 3 dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST) nel 2,4% (LUX-Lung 3) e nell’1,6% (LUX-Lung 8) dei pazienti con valori basali normali dei test di funzione epatica trattati con 40 mg/die. Nello studio LUX-Lung 3 gli aumenti di ALT/AST di Grado 3 erano circa 3,5 volte più elevati nei pazienti con valori basali alterati dei test di funzione epatica. Nello studio LUX-Lung 8 non sono stati osservati aumenti di ALT/AST di Grado 3 nei pazienti con valori basali alterati dei test di funzione epatica (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che manifestano un peggioramento della funzione epatica può diventare necessaria un’interruzione della somministrazione (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che sviluppano severa compromissione epatica durante l’assunzione di GIOTRIF il trattamento deve essere sospeso. Perforazioni gastrointestinali Durante il trattamento con GIOTRIF sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, anche con esito fatale, nello 0,2% dei pazienti di tutti gli studi clinici controllati randomizzati. Nella maggior parte dei casi, la perforazione gastrointestinale è stata associata ad altri fattori di rischio noti, tra cui terapie farmacologiche concomitanti quali corticosteroidi, FANS o farmaci anti-angiogenici, storia pregressa di ulcerazione gastrointestinale, malattia diverticolare pregressa, età o metastasi intestinali nelle sedi di perforazione. I pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale durante l’assunzione di GIOTRIF devono interrompere permanentemente il trattamento. Cheratite Sintomi quali infiammazione acuta degli occhi o suo peggioramento, lacrimazione, fotofobia, vista offuscata, dolore oculare e/o rossore oculare devono essere prontamente riferiti ad uno specialista in oftalmologia. Se viene confermata una diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento deve essere interrotto o sospeso. Se viene diagnosticata una cheratite, i benefici e i rischi di continuare il trattamento devono essere attentamente valutati. Questo medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con una storia di cheratite, cheratite ulcerativa o severo occhio secco. Anche l’utilizzo delle lenti a contatto costituisce un fattore di rischio per cheratite e ulcerazione (vedere paragrafo 4.8). Funzione ventricolare sinistra La disfunzione ventricolare sinistra è stata associata all’inibizione del HER2. Sulla base dei dati disponibili dagli studi clinici, non c’è indicazione che questo medicinale causi una reazione avversa sulla contrattilità cardiaca. Tuttavia questo medicinale non è stato valutato in pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di fuori della norma o in pazienti con storia cardiaca significativa. Nei pazienti con fattori di rischio cardiaco ed in quelli con condizioni che possono influenzare la LVEF deve essere considerato un monitoraggio cardiaco che includa una valutazione della LVEF al basale e durante il trattamento. Nei pazienti che sviluppano segni/sintomi cardiaci rilevanti durante il trattamento deve essere preso in considerazione un monitoraggio cardiaco che includa la valutazione della LVEF. Nei pazienti con una frazione di eiezione al di sotto del valore minimo normale, deve essere preso in considerazione un consulto cardiologico e l’interruzione o la sospensione del trattamento. Interazioni con la glicoproteina P (P-gp) Il trattamento concomitante con potenti induttori della P-gp può ridurre l’esposizione ad afatinib (vedere paragrafo 4.5). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con i sistemi di trasporto dei farmaci Effetti degli inibitori della P-gp e della breast cancer resistance protein (BCRP) su afatinib Gli studi in vitro hanno dimostrato che afatinib è un substrato della P-gp e della BCRP. Quando ritonavir, potente inibitore della P-gp e della BCRP, è stato somministrato (200 mg due volte al giorno per 3 giorni) 1 ora prima di una dose singola di 20 mg di GIOTRIF, l’esposizione ad afatinib è aumentata del 48% (area sotto la curva (AUC_0-∞)) e del 39% (concentrazione plasmatica massima (C_max)). Per contro, quando ritonavir è stato somministrato contemporaneamente o 6 ore dopo 40 mg di GIOTRIF, la relativa biodisponibilità di afatinib era del 119% (AUC_0-∞) e del 104% (C_max), del 111% (AUC_0-∞) e del 105% (C_max) rispettivamente. Pertanto, si raccomanda di somministrare inibitori potenti della P-gp (quali, ma non solo ritonavir, ciclosporina A, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, verapamil, chinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir e amiodarone) ricorrendo ad una somministrazione sfalsata, lontana preferibilmente 6 o 12 ore da GIOTRIF (vedere paragrafo 4.2). Effetti degli induttori della P-gp su afatinib Il pretrattamento con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 7 giorni) un potente induttore della P-gp, riduceva l’esposizione plasmatica ad afatinib del 34% (AUC_0-∞) e del 22% (C_max) dopo somministrazione di una dose singola di 40 mg di GIOTRIF. Gli induttori potenti della P-gp (quali, ma non solo rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) possono ridurre l’esposizione ad afatinib (vedere paragrafo 4.4). Effetti di afatinib sui substrati della P-gp Sulla base dei dati in vitro, afatinib è un moderato inibitore della P-gp. Tuttavia sulla base dei dati clinici si considera improbabile che il trattamento con GIOTRIF alteri le concentrazioni plasmatiche di altri substrati della P-gp. Interazioni con la BCRP Gli studi in vitro indicavano che afatinib è un substrato ed un inibitore del trasportatore BCRP. Afatinib può aumentare la biodisponibilità di substrati della BCRP somministrati per via orale (quali, ma non solo rosuvastatina e sulfasalazina). Effetti del cibo su afatinib L’assunzione di GIOTRIF con un pasto ad elevato contenuto di grassi ha determinato una significativa diminuzione dell’esposizione ad afatinib di circa il 50% relativamente alla C_max e del 39% relativamente all’AUC_0-∞. Questo medicinale deve essere assunto senza cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse (ADR) erano generalmente associate al meccanismo di inibizione di afatinib di EGFR. Il riassunto di tutte le ADR è riportato nella Tabella 2. Le ADR più frequenti sono state diarrea ed eventi avversi a livello cutaneo (vedere paragrafo 4.4) oltre a stomatite e paronichia (vedere anche Tabella 3, 4 e 5). Nel complesso, la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) ha determinato una più bassa frequenza di reazioni avverse comuni. Nei pazienti trattati una volta al giorno con 40 mg di GIOTRIF, riduzioni della dose a causa di ADR si sono verificate nel 57% dei pazienti nello studio LUX-Lung 3 e nel 25% dei pazienti nello studio LUX-Lung 8. La percentuale di interruzione dovuta alle ADR diarrea e rash cutaneo/acne era rispettivamente dell’1,3% e 0% nello studio LUX-Lung 3 e del 3,8% e 2,0% nello studio LUX-Lung 8. Le reazioni avverse ILD-simili sono state riportate nello 0,7% dei pazienti trattati con afatinib. Sono state riportate condizioni cutanee di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo inclusi rari casi indicativi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sebbene in questi casi fossero possibili eziologie alternative (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse La Tabella 2 riassume le frequenze delle ADR da tutti gli studi nel NSCLC e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio con dosi giornaliere di GIOTRIF di 40 mg o 50 mg in monoterapia. Sono stati utilizzati i seguenti termini per classificare le ADR per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza

Sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni ed infestazioni	Paronichia¹	Cistite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto	Disidratazione, Ipokaliemia
Patologie del sistema nervoso		Disgeusia
Patologie dell’occhio		Congiuntivite, Occhio secco	Cheratite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi	Rinorrea	Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Stomatite², Nausea, Vomito	Dispepsia, Cheilite	Pancreatite, Perforazione gastrointestinale
Patologie epatobiliari		Aumento dell’alanina aminotransferasi, Aumento dell’aspartato aminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash cutaneo³, Dermatite acneiforme4, Prurito5, Secchezza cutanea6	Sindrome di eritrodisestesia palmare-plantare, Malattie delle unghie8		Sindrome di Stevens-Johnson7, Necrolisi epidermica tossica7
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie		Compromissione renale/ Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Piressia
Esami diagnostici		Peso corporeo diminuito

¹ Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale ² Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale, Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa ³ Include il gruppo dei termini preferiti per rash cutaneo ⁴ Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme ⁵ Include Prurito, Prurito generalizzato ⁶ Include Secchezza cutanea, Cute screpolata ⁷ Sulla base dell’esperienza successiva all’immissione in commercio ⁸ Include Malattie delle unghie, Onicolisi, Tossicità ungueale. Onicoclasi, Unghia incarnita, Punteggiatura ungueale, Onicomadesi, Alterazione del colore delle unghie, Distrofia ungueale, Striature ungueali e Onicogrifosi Descrizione delle reazioni avverse selezionate Le ADR molto comuni verificatesi in almeno il 10% dei pazienti trattati con GIOTRIF nel corso degli studi LUX-Lung 3 e LUX-Lung 7 sono riassunte nelle Tabelle 3 e 4 per Grado secondo i National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Tabella 3: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 3

	GIOTRIF (40 mg/giorno)			Pemetrexed/ Cisplatino
	N=229			N=111
Grado NCI-CTC	Qualsiasi Grado	3	4	Qualsiasi Grado	3	4
Termine MedDRA Preferito	%	%	%	%	%	%
Infezioni ed infestazioni
Paronichia¹	57,6	11,4	0	0	0	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Appetito ridotto	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Patologie gastrointestinali
Diarrea	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Stomatite² Cheilite	69,9 12,2	8,3 0	0,4 0	13,5 0,9	0,9 0	0 0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash cutaneo³	70,3	14	0	6,3	0	0
Dermatite acneiforme4	34,9	2,6	0	0	0	0
Secchezza cutanea5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Prurito6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Esami diagnostici
Peso corporeo diminuito	10,5	0	0	9.0	0	0

¹ Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale ² Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale, Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa ³ Include il gruppo dei termini preferiti per rash cutaneo ⁴ Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme ⁵ Include Secchezza cutanea, Cute screpolata ⁶ Include Prurito, Prurito generalizzato Tabella 4: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 7

	GIOTRIF (40 mg/giorno)			Gefitinib
	N=160			N=159
Grado NCI-CTC	Qualsias i grado	3	4	Qualsias i grado	3	4
Termine preferito MedDRA	%	%	%	%	%	%
Infezioni ed infestazioni
Paronichia¹	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Cistite²	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Appetito ridotto	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Ipokaliemia³	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Rinorrea4	19,4	0	0	7,5	0	0
Epistassi	18,1	0	0	8,8	0	0
Patologie gastrointestinali
Diarrea	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Stomatite5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nausea	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Vomito	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Dispepsia	10,0	0	0	8,2	0	0
Patologie epatobiliari
Aumento dell’alanina aminotransferasi	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash cutaneo6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Secchezza cutanea	32,5	0	0	39,6	0	0
Prurito7	25,6	0	0	25,2	0	0
Dermatite acneiforme8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Piressia	13,8	0	0	6,3	0	0
Esami diagnostici
Peso corporeo diminuito	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

¹ Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale ² Include Cistite, Infezione delle vie urinarie ³ Include Ipokaliemia, Livelli di potassio nel sangue diminuiti ⁴ Include Rinorrea, Infiammazione nasale ⁵ Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa ⁶ Include il gruppo dei termini preferiti per rash cutaneo ⁷ Include Prurito, Prurito generalizzato ⁸ Include Dermatite acneiforme, Acne Anomalie del test di funzione epatica Sono stati osservati valori anomali nei test di funzione epatica (incluso aumento di ALT e AST) nei pazienti trattati con GIOTRIF 40 mg. Questi aumenti erano prevalentemente transitori e non portavano a sospensione del trattamento. Aumenti di ALT di Grado 2 (> da 2,5 a 5,0 volte il limite superiore del livello normale (ULN)) si sono verificati in meno dell’8% dei pazienti trattati con questo medicinale. Aumenti di Grado 3 (> da 5,0 a 20,0 volte l’ULN) si sono verificati in meno del 4% dei pazienti trattati con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.4). Descrizione delle reazioni avverse selezionate Le ADR molto comuni che si sono verificate in almeno il 10% dei pazienti trattati con GIOTRIF nel corso dello studio LUX-Lung 8 sono riassunte nella Tabella 5 per Grado secondo i National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Tabella 5: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 8*

	GIOTRIF (40 mg/giorno)			Erlotinib
	N=392			N=395
Grado NCI-CTC	Qualsiasi grado	3	4	Qualsiasi grado	3	4
Termine MedDRA preferito	%	%	%	%	%	%
Infezioni ed infestazioni
Paronichia¹	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Appetito ridotto	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Patologie gastrointestinali
Diarrea	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Stomatite²	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nausea	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash cutaneo³	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Dermatite acneiforme4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

* Riportando la frequenza dei pazienti con AE di tutte le cause ¹ Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale ² Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale, Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa ³ Include il gruppo di termini preferiti per il rash cutaneo ⁴ Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme Anomalie del test di funzione epatica Sono stati osservati valori anomali nel test di funzione epatica (incluso aumenti di ALT e AST) nei pazienti trattati con GIOTRIF 40 mg. Questi aumenti erano prevalentemente transitori e non portavano a sospensione del trattamento. Aumenti di ALT di Grado 2 si sono verificati nell’1% e di Grado 3 nello 0,8% dei pazienti trattati con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne in età fertile Come misura precauzionale, si deve raccomandare di evitare una gravidanza durante il trattamento con GIOTRIF alle donne in età fertile. Durante la terapia e per almeno 1 mese dopo l’assunzione dell’ultima dose, devono essere utilizzati adeguati metodi contraccettivi. Gravidanza A causa del meccanismo di azione tutti i medicinali che abbiano l’EGFR come bersaglio possono potenzialmente causare danni al feto. Gli studi con afatinib negli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gli studi negli animali non hanno indicato segni di teratogenicità fino a dosi pari alla dose letale per la madre. Segni di teratogenicità si sono verificati limitatamente a livelli di dose tossici. In ogni caso l’esposizione sistemica raggiunta negli animali era in un intervallo simile o al di sotto dei livelli osservati nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all’uso di questo medicinale in donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato. Pertanto il rischio nella specie umana non è noto. Se utilizzato durante la gravidanza o se la paziente intraprende una gravidanza durante il trattamento con GIOTRIF o successivamente ad esso, deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento I dati di farmacocinetica disponibili negli animali hanno dimostrato l’escrezione di afatinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Sulla base di questi risultati è probabile che afatinb sia escreto nel latte umano. Non si può escludere un rischio per il bambino che viene allattato con latte materno. Alle madri deve essere sconsigliato l’allattamento durante l’assunzione di questo medicinale. Fertilità Non sono stati condotti studi di fertilità con afatinib negli esseri umani. I dati disponibili di tossicità non clinica hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi a dosi più elevate. Pertanto non si può escludere un effetto avverso di questo medicinale sulla fertilità umana.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

GIOTRIF 20 mg compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene 20 mg di afatinib (come dimaleato). Eccipiente con effetti noti Una compressa rivestita con film contiene 118 mg di lattosio (come monoidrato). GIOTRIF 30 mg compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene 30 mg di afatinib (come dimaleato). Eccipiente con effetti noti Una compressa rivestita con film contiene 176 mg di lattosio (come monoidrato). GIOTRIF 40 mg compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene 40 mg di afatinib (come dimaleato). Eccipiente con effetti noti Una compressa rivestita con film contiene 235 mg di lattosio (come monoidrato). GIOTRIF 50 mg compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene 50 mg di afatinib (come dimaleato). Eccipiente con effetti noti Una compressa rivestita con film contiene 294 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidra (E551) Crospovidone (tipo A) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento della compressa GIOTRIF 20 mg compresse rivestite con film Ipromellosa (E464) Macrogol (400) Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Polisorbato 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 e 50 mg compresse rivestite con film Ipromellosa (E464) Macrogol (400) Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Polisorbato 80 (E433) Indigotina lacca di alluminio (E132)

Sintomi La dose più alta di afatinib studiata in un limitato numero di pazienti negli studi clinici di Fase I è stata di 160 mg una volta al giorno per 3 giorni e di 100 mg una volta al giorno per 2 settimane. Le reazioni avverse osservate a queste dosi erano primariamente eventi dermatologici (rash cutaneo/acne) e gastrointestinali (soprattutto diarrea). Il sovradosaggio in 2 adolescenti sani che ha comportato l’ingestione di 360 mg di afatinib ciascuno (come parte di un mix di sostanze ingerite) è stato associato ad eventi avversi quali nausea, vomito, astenia, capogiro, cefalea, dolore addominale ed amilasi elevata (< 1,5 volte l’ULN). Entrambi gli individui si sono ripresi da questi eventi avversi. Trattamento Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con questo medicinale. Qualora si sospetti un sovradosaggio, GIOTRIF deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento sintomatico. Se indicato, l’eliminazione della quota di afatinib non assorbita può essere ottenuta tramite emesi o lavanda gastrica.