Genvoya 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg compressa rivestita con film uso orale flacone hdpe 30 compresse

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV. Posologia Pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 6 anni, con peso corporeo di almeno 25 kg Una compressa da assumere una volta al giorno, con del cibo. Se il paziente dimentica una dose di Genvoya entro 18 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Genvoya al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Genvoya per oltre 18 ore, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Genvoya, deve assumere un’altra compressa. Anziani Nei pazienti anziani, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Genvoya (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione renale Negli adulti o negli adolescenti (di età pari almeno a 12 anni e con peso corporeo di almeno 35 kg), con clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Genvoya. Genvoya deve essere interrotto nei pazienti nei quali la CrCl stimata scende al di sotto di 30 ml/min durante il trattamento (vedere paragrafo 5.2). Negli adulti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica non è necessario alcun aggiustamento della dose di Genvoya; tuttavia, Genvoya deve essere in linea generale evitato ma può essere utilizzato in questi pazienti se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei giorni di emodialisi, Genvoya deve essere somministrato dopo il completamento del trattamento emodialitico. Genvoya deve essere evitato nei pazienti con CrCl stimata ≥ 15 ml/min e < 30 ml/min, oppure < 15 ml/min nei pazienti che non sono sottoposti a emodialisi cronica, in quanto la sicurezza di Genvoya non è stata stabilita in queste popolazioni. Per i bambini di età inferiore a 12 anni, con compromissione renale o i bambini di età inferiore a 18 anni con malattia renale in stadio terminale, non è disponibile alcun dato per formulare raccomandazioni posologiche. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B), non è necessario alcun aggiustamento della dose di Genvoya. Genvoya non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C), pertanto, l’uso di Genvoya non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Nei bambini di età inferiore ai 6 anni o con peso corporeo < 25 kg, la sicurezza e l’efficacia di Genvoya non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le compresse di Genvoya devono essere assunte una volta al giorno, per via orale, con il cibo (vedere paragrafo 5.2). A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare la compressa rivestita con film. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire la compressa intera, questa può essere divisa a metà ed entrambe le parti possono essere assunte una dopo l’altra, assicurandosi che venga assunta l’intera dose.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con medicinali che sono altamente dipendenti da CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni plasmatiche elevate sono associate a reazioni avverse gravi o potenzialmente fatali. Pertanto, a titolo esemplificativo e non limitativo, Genvoya non deve essere co-somministrato con i seguenti medicinali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5): • antagonisti dei recettori alfa 1-adrenergici: alfuzosina • antiaritmici: amiodarone, chinidina • derivati dell’ergot: diidroergotamina, ergometrina, ergotamina • procinetici: cisapride • inibitori della HMG Co-A reduttasi: lovastatina, simvastatina • agente modificante i lipidi: lomitapide • neurolettici/antipsicotici: pimozide, lurasidone • inibitori della PDE-5: sildenafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare • sedativi/ipnotici: midazolam somministrato per via orale, triazolam Co-somministrazione con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A a causa del rischio di perdita della risposta virologica con possibile resistenza a Genvoya. Pertanto, a titolo esemplificativo e non limitativo, Genvoya non deve essere co-somministrato con i seguenti medicinali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5): • anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina• antimicobatterici: rifampicina • prodotti fitoterapici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Co-somministrazione con dabigatran etexilato, un substrato della glicoproteina-P (P-gp) (vedere paragrafo 4.5).

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Pazienti co-infetti con HIV e virus dell’epatite B o C I pazienti con epatite cronica B o C, sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale, presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. Nei pazienti co-infetti con HIV-1 e virus dell’epatite C (HCV), la sicurezza e l’efficacia di Genvoya non sono state stabilite. Tenofovir alafenamide è attivo nei confronti del virus dell’epatite B (HBV). Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Genvoya può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV, che hanno interrotto la somministrazione di Genvoya devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.Malattia epatica Nei pazienti con significative alterazioni epatiche al basale, la sicurezza e l’efficacia di Genvoya non sono state stabilite. Pazienti con preesistenti disfunzioni epatiche, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di combinazione (combination antiretroviral therapy, CART), mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se, in tali pazienti, si manifesta un peggioramento della patologia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può manifestare un aumento del peso e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi, vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste una forte evidenza che lo correli a un particolare trattamento. Per il monitoraggio dei livelli ematici di lipidi e glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Attualmente, non è noto se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta gravi manifestazioni cliniche ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali circa l’uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza, al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti infetti da HIV, con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, quando necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nell’ambito della riattivazione immunitaria, sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo osservato per la la comparsa di tali patologie, è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Infezioni opportunistiche I pazienti che ricevono Genvoya o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto, devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati osservati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Nefrotossicità In seguito alla somministrazione di tenofovir alafenamide, non può essere escluso un potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all’esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir (vedere paragrafo 5.3). Pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica In linea generale, Genvoya deve essere evitato ma può essere utilizzato negli adulti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.2). In uno studio con Genvoya condotto su adulti infetti da HIV-1 con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica, dopo 48 settimane l’efficacia è stata mantenuta, ma l’esposizione a emtricitabina era significativamente superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Sebbene non siano stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza, le implicazioni dell’esposizione aumentata a emtricitabina rimangono incerte (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Co-somministrazione con altri medicinali Alcuni medicinali non devono essere co-somministrati con Genvoya (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Genvoya non deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5). Genvoya non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, lamivudina o adefovir dipivoxil usati per il trattamento dell’infezione da HBV (vedere paragrafo 4.5). Contraccezione Le pazienti in età fertile devono utilizzare un contraccettivo ormonale contenente almeno 30 mcg di etinilestradiolo e contenente drospirenone o norgestimato come progestinico, oppure utilizzare un metodo contraccettivo alternativo affidabile (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Deve essere evitato l’uso di Genvoya con contraccettivi orali contenenti altri progestinici (vedere paragrafo 4.5). Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di drospirenone aumentino in seguito alla co-somministrazione con Genvoya e si consiglia il monitoraggio clinico a causa del rischio di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica In uno studio clinico (GS-US-292-0106) in cui Genvoya è stato somministrato a 23 pazienti pediatrici, con un’età media di 10 anni (intervallo da 8 a 11 anni), infetti da HIV-1, le esposizioni medie a elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir e tenofovir alafenamide sono state superiori (dal 20 all’80%) rispetto alle esposizioni medie raggiunte negli adulti (vedere paragrafi 4.1 e 5.2). Gravidanza È stato dimostrato che il trattamento con cobicistat ed elvitegravir durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce le esposizioni a elvitegravir (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e potrebbero non fornire un potenziamento sufficiente. La notevole riduzione dell’esposizione a elvitegravir può determinare il fallimento virologico e un aumento del rischio di trasmissione dell’infezione da HIV da madre a figlio. Pertanto, la terapia con Genvoya non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che risultano in stato di gravidanza durante la terapia con Genvoya, devono passare a un regime alternativo (vedere paragrafo 4.6). Eccipienti Genvoya contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Genvoya non deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Non si forniscono quindi informazioni sulle interazioni farmacologiche con altri antiretrovirali (inclusi gli inibitori delle proteasi [PI] e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI]) (vedere paragrafo 4.4). Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Genvoya non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, lamivudina o adefovir dipivoxil utilizzati per il trattamento dell’infezione da HBV. Elvitegravir Elvitegravir è metabolizzato principalmente da CYP3A e i medicinali che inducono o inibiscono CYP3A possono alterare l’esposizione a elvitegravir. La co-somministrazione di Genvoya con medicinali che inducono CYP3A può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elvitegravir e una riduzione dell’effetto terapeutico di Genvoya (vedere “Terapie concomitanti controindicate” e paragrafo 4.3). Elvitegravir può potenzialmente indurre CYP2C9 e/o gli enzimi inducibili uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT); in quanto tale, può ridurre la concentrazione plasmatica dei substrati di questi enzimi. Cobicistat Cobicistat è un potente inibitore basato sul meccanismo di CYP3A ed è altresì un substrato di CYP3A. Cobicistat è anche un debole inibitore di CYP2D6 ed è metabolizzato, in misura minore, da CYP2D6. I medicinali che inibiscono CYP3A possono ridurre la clearance di cobicistat, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat. I medicinali che sono altamente dipendenti dal metabolismo via CYP3A e che hanno un elevato metabolismo di primo passaggio sono i più sensibili a notevoli aumenti dell’esposizione quando co-somministrati con cobicistat (vedere “Terapie concomitanti controindicate” e paragrafo 4.3). Cobicistat è un inibitore delle seguenti proteine di trasporto: gp-P, proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptide di trasporto degli anioni organici (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 e OATP1B3. La co-somministrazione con medicinali che sono substrati di gp-P, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 può portare all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali. Emtricitabina Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina. Tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide è trasportato dalla gp-P e dalla BCRP. I medicinali che alterano notevolmente l’attività della gp-P e della BCRP possono modificare l’assorbimento di tenofovir alafenamide. Tuttavia, in caso di co-somministrazione con cobicistat in Genvoya, si ottiene la pressoché massima inibizione della gp-P da parte di cobicistat, con conseguente aumento della disponibilità di tenofovir alafenamide ed esposizioni paragonabili a quelle di 25 mg di tenofovir alafenamide somministrato da solo. Pertanto, non ci si attende un ulteriore aumento dell’esposizione a tenofovir alafenamide dopo somministrazione di Genvoya quando usato in combinazione con un altro inibitore della gp-P e/o della BCRP (ad es., ketoconazolo). Sulla base dei dati ottenuti da uno studio in vitro, non ci si aspetta che la co-somministrazione di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad es., febuxostat) aumenti l’esposizione sistemica a tenofovir in vivo. Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra tenofovir alafenamide e altri medicinali è basso. Tenofovir alafenamide non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. In vivo, tenofovir alafenamide non è un inibitore o induttore di CYP3A. In vitro, tenofovir alafenamide è un substrato di OATP. Gli inibitori di OATP e BCRP includono la ciclosporina. Terapie concomitanti controindicate La co-somministrazione di Genvoya con alcuni medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con possibile comparsa di reazioni avverse gravi o potenzialmente fatali come vasospasmo o ischemia periferici (ad es., diidroergotamina, ergotamina, ergometrina) o miopatia, inclusa rabdomiolisi (ad es., simvastatina, lovastatina), prolungamento o potenziamento della sedazione o depressione respiratoria (ad es., midazolam o triazolam somministrati per via orale). È controindicata la co-somministrazione di Genvoya con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A quali amiodarone, lomitapide, chinidina, cisapride, pimozide, lurasidone, alfuzosina e sildenafil per l’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Genvoya con alcuni medicinali che inducono CYP3A, quali l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina può ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3). Altre interazioni In vitro, cobicistat e tenofovir alafenamide non sono inibitori dell’UGT1A1 umano. Non è noto se cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide siano inibitori di altri enzimi UGT. Le interazioni tra i componenti di Genvoya e i medicinali eventualmente somministrati in concomitanza sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”). Le interazioni descritte sono basate su studi condotti con Genvoya o con i componenti di Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide), come agenti singoli e/o in associazione, oppure costituiscono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Genvoya. Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Genvoya e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin1	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya
ANTI-INFETTIVI
Antimicotici
Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)²	Elvitegravir:	Se somministrato con Genvoya, la dose giornaliera massima di ketoconazolo non deve superare 200 mg al giorno. Durante la co-somministrazione è necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico.
	AUC: ↑ 48%
	Cmin: ↑ 67%
	Cmax: ↔
	Le concentrazioni di ketoconazolo e/o cobicistat possono aumentare con la co-somministrazione di Genvoya.
Itraconazolo³ Voriconazolo³ Posaconazolo³ Fluconazolo	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	Deve essere effettuato il monitoraggio clinico in caso di co-somministrazione con Genvoya. Se somministrato con Genvoya, la dose giornaliera massima di itraconazolo non deve superare 200 mg al giorno. Si raccomanda la valutazione del rapporto beneficio/rischio per giustificare l’uso di voriconazolo con Genvoya.
	Le concentrazioni di itraconazolo, fluconazolo e posaconazolo possono aumentare in caso di co-somministrazione con cobicistat.
	Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire in caso di co-somministrazione con Genvoya.
Antimicobatterici
Rifabutina (150 mg ogni due giorni)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	La co-somministrazione di rifabutina, un potente induttore di CYP3A, può ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	La co-somministrazione di Genvoya e rifabutina non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è 150 mg 3 volte alla settimana a giorni fissi (ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì). È necessario un monitoraggio più stretto in merito alle reazioni avverse associate a rifabutina, neutropenia e uveite incluse, a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a desacetil-rifabutina. Non è stata studiata un’ulteriore riduzione della dose di rifabutina. Va ricordato che una dose di 150 mg due volte alla settimana potrebbe non fornire un’esposizione ottimale a rifabutina, con conseguente rischio di resistenza a rifamicina e fallimento della terapia.
	Rifabutina:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	25-O-desacetil-rifabutina
	AUC: ↑ 525%
	Cmin: ↑ 394%
	Cmax: ↑ 384%
	Elvitegravir:
	AUC: ↓ 21%
	Cmin: ↓ 67%
	Cmax: ↔
	Cobicistat:
	AUC: ↔
	Cmin: ↓ 66%
	Cmax: ↔
Medicinali anti-virus dell’epatite C
Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/ cobicistat (150 mg una volta al giorno)/emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)5	Ledipasvir:	In caso di co-somministrazione non è giustificato alcun aggiustamento della dose di ledipasvir/sofosbuvir e Genvoya.
	AUC: ↑ 79%
	Cmin: ↑ 93%
	Cmax: ↑ 65%
	Sofosbuvir:
	AUC: ↑ 47%
	Cmin: N/A
	Cmax: ↑ 28%
	Metabolita di sofosbuvir GS-566500:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Metabolita di sofosbuvir GS-331007:
	AUC: ↑ 48%
	Cmin: ↑ 66%
	Cmax: ↔
	Elvitegravir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↑ 46%
	Cmax: ↔
	Cobicistat:
	AUC: ↑ 53%
	Cmin: ↑ 225%
	Cmax: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Tenofovir alafenamide:
	AUC: ↔
	Cmin: N/A
	Cmax: ↔
Sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)/ Velpatasvir (100 mg una volta al giorno)/ Elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/ Cobicistat (150 mg una volta al giorno)/ Emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ Tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)5	Sofosbuvir:	In caso di co-somministrazione non è giustificato alcun aggiustamento della dose di sofosbuvir/velpatasvir e Genvoya.
	AUC: ↑ 37%
	Cmin: N/A
	Cmax: ↔
	Metabolita di sofosbuvir GS331007:
	AUC: ↑ 48%
	Cmin: ↑ 58%
	Cmax: ↔
	Velpatasvir:
	AUC: ↑ 50%
	Cmin: ↑ 60%
	Cmax: ↑ 30%
	Elvitegravir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Cobicistat:
	AUC: ↔
	Cmin: ↑ 103%
	Cmax: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Tenofovir alafenamide:
	AUC: ↔
	Cmin: N/A
	Cmax: ↓ 20%
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg una volta al giorno)7/ Elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/ Cobicistat (150 mg una volta al giorno)/ Emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ Tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)5	Sofosbuvir:	In caso di co-somministrazione non è giustificato alcun aggiustamento della dose di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e Genvoya.
	AUC: ↔
	Cmin: N/A
	Cmax: ↑ 27%
	Metabolita di sofosbuvir GS-331007:
	AUC: ↑ 43%
	Cmin: N/A
	Cmax: ↔
	Velpatasvir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↑ 46%
	Cmax: ↔
	Voxilaprevir:
	AUC: ↑ 171%
	Cmin: ↑ 350%
	Cmax: ↑ 92%
	Elvitegravir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↑ 32%
	Cmax: ↔
	Cobicistat:
	AUC: ↑ 50%
	Cmin: ↑ 250%
	Cmax: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Tenofovir alafenamide:
	AUC: ↔
	Cmin: N/A
	Cmax: ↓ 21%
Antibiotici macrolidi
Claritromicina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	La somministrazione di claritromicina deve essere basata sulla CrCl del paziente, tenendo in considerazione l’effetto di cobicistat sulla CrCl e sulla creatinina sierica (vedere paragrafo 4.8).
	In caso di co-somministrazione di Genvoya, le concentrazioni di claritromicina e/o cobicistat possono essere alterate.	Pazienti con CrCl superiore o pari a 60 ml/min: non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina. Pazienti con CrCl compresa tra 30 ml/min e 60 ml/min: la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%.
Telitromicina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione di Genvoya, le concentrazioni di telitromicina e/o cobicistat possono essere alterate.	Si consiglia il monitoraggio clinico durante la co-somministrazione di Genvoya.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina (200 mg due volte al giorno)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	La co-somministrazione di carbamazepina, un potente induttore di CYP3A, può ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di cobicistat.	Carbamazepina riduce le concentrazioni plasmatiche di elvitegravir e cobicistat, il che potrebbe portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e allo sviluppo di resistenza.’ È controindicata la co-somministrazione di Genvoya con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3).
	Elvitegravir:
	AUC: ↓ 69%
	Cmin: ↓ 97%
	Cmax: ↓ 45%
	Cobicistat:
	AUC: ↓ 84%
	Cmin: ↓ 90%
	Cmax: ↓ 72%
	Carbamazepina:
	AUC: ↑ 43%
	Cmin: ↑ 51%
	Cmax: ↑ 40%
	Carbamazepina-10,11-epossido:
	AUC: ↓ 35%
	Cmin: ↓ 41%
	Cmax: ↓ 27%
	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.
	Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza a Genvoya, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.
GLUCOCORTICOIDI
Tutti i corticosteroidi esclusi i prodotti cutanei
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (inclusi betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone).		L'utilizzo concomitante di Genvoya e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (ad es., fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La co-somministrazione con corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente non superino i rischi. In questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi il cui metabolismo è meno dipendente dal CYP3A, ad es., beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
ANTIACIDI
Sospensione di antiacidi contenenti magnesio/alluminio (20 ml singola dose)/elvitegravir (50 mg singola dose)/ritonavir (100 mg singola dose)	Elvitegravir (sospensione di antiacidi dopo ± 2 ore):	Le concentrazioni plasmatiche di elvitegravir si riducono con gli antiacidi a causa della formazione locale di complessi nel tratto gastrointestinale e non a causa di alterazioni del pH gastrico. Si raccomanda un intervallo di almeno 4 ore tra la somministrazione di Genvoya e degli antiacidi. Per informazioni su altri prodotti riduttori di acido (ad es., antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica), si rimanda a “Studi condotti con altri medicinali”.
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Elvitegravir (somministrazione contemporanea):
	AUC: ↓ 45%
	Cmin: ↓ 41%
	Cmax: ↓ 47%
INTEGRATORI ALIMENTARI
Integratori multivitaminici	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	Poiché non è possibile escludere l’effetto della formazione di complessi cationici di elvitegravir quando Genvoya viene somministrato insieme a integratori multivitaminici, è raccomandato somministrare Genvoya e gli integratori multivitaminici a distanza di almeno 4 ore l’uno dall’altro.
ANTIDIABETICI ORALI
Metformina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e un adattamento della dose di metformina nei pazienti che assumono Genvoya.
	Cobicistat inibisce in modo reversibile MATE1 e, in caso di co-somministrazione con Genvoya, le concentrazioni di metformina possono aumentare.
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone (80-120 mg)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/ cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Metadone:	Non è necessario alcun adattamento posologico per il metadone.
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Cobicistat:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Elvitegravir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
Buprenorfina/naloxone (da16/4 a 24/6 mg)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Buprenorfina:	Non è necessario alcun adattamento posologico per buprenorfina/naloxone.
	AUC: ↑ 35%
	Cmin: ↑ 66%
	Cmax: ↑ 12%
	Naloxone:
	AUC: ↓ 28%
	Cmax: ↓ 28%
	Cobicistat:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Elvitegravir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
CONTRACCETTIVI ORALI
Drospirenone/etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg singola dose)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Interazione non studiata con Genvoya.	In caso di co-somministrazione con medicinali contenenti cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di drospirenone possono aumentare. Si raccomanda il monitoraggio clinico a causa del rischio di iperpotassiemia.
	Attesa
	Drospirenone:
	AUC: ↑
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno)/etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno)/emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg una volta al giorno)6	Norelgestromina:	Si usi cautela in caso di co-somministrazione di Genvoya con un contraccettivo ormonale. Il contraccettivo ormonale deve contenere almeno 30 mcg di etinilestradiolo e drospirenone o norgestimato come progestinico, oppure i pazienti devono utilizzare un metodo contraccettivo alternativo affidabile (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Norgestrel:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Etinilestradiolo:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
Norgestimato (0,180/0,215 mg una volta al giorno)/etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno)/ elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)4	Norgestimato:	Non sono noti gli effetti a lungo termine di un aumento consistente dell’esposizione al progestinico.
	AUC: ↑ 126%
	Cmin: ↑ 167%
	Cmax: ↑ 108%
	Etinilestradiolo:
	AUC: ↓ 25%
	Cmin: ↓ 44%
	Cmax: ↔
	Elvitegravir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
ANTIARITMICI
Digossina (0,5 mg singola dose)/ cobicistat (150 mg dosi multiple)	Digossina:	Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di digossina in caso di associazione di digossina e Genvoya.
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 41%
Disopiramide, Flecainide, Lidocaina sistemica, Mexiletina, Propafenone	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	Durante la co-somministrazione con Genvoya è necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico.
	In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni di questi antiaritmici possono aumentare.
ANTIPERTENSIVI
Metoprololo, Timololo	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni dei betabloccanti possono aumentare.	In caso di co-somministrazione di questi agenti con Genvoya si raccomanda il monitoraggio clinico e può essere necessario ridurre la dose.
Amlodipina, Diltiazem, Felodipina, Nicardipina, Nifedipina, Verapamil	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	In caso di co-somministrazione di questi medicinali con Genvoya si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.
	In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni dei calcio-antagonisti possono aumentare.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA
Bosentan	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	Può essere considerato l’uso di antagonisti alternativi dei recettori dell’endotelina.
	La co-somministrazione con Genvoya può ridurre l’esposizione a elvitegravir e/o cobicistat, con perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.
ANTICOAGULANTI
Dabigatran	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran con effetti simili a quelli visti con altri forti inibitori della gpP.	È controindicata, la cosomministrazione di Genvoya con dabigatran.
Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	È sconsigliata la cosomministrazione di apixaban, rivaroxaban o edoxaban con Genvoya.
	La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei DOAC, con conseguente aumento del rischio di sanguinamento.
Warfarin	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	Durante la co-somministrazione con Genvoya, si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR). Il monitoraggio dell’INR deve proseguire nelle prime settimane successive al termine del trattamento con Genvoya.
	In caso di co-somministrazione con Genvoya, le concentrazioni di warfarin possono essere modificate.
BETA AGONISTI PER VIA INALATORIA
Salmeterolo	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	È sconsigliata la co-somministrazione di salmeterolo e Genvoya.
	La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo, con possibili reazioni avverse gravi o potenzialmente fatali.
INIBITORI DELLA HMG CO - A REDUTTASI
Rosuvastatina (10 mg singola dose)/ elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Elvitegravir:	In caso di co-somministrazione con elvitegravir e cobicistat, le concentrazioni di rosuvastatina aumentano temporaneamente. In caso di co-somministrazione di rosuvastatina e Genvoya, non sono necessari adattamenti posologici.
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Rosuvastatina:
	AUC: ↑ 38%
	Cmin: N/A
	Cmax: ↑ 89%
Atorvastatina (10 mg singola dose)/ elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)/emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)	Atorvastatina:	In caso di co-somministrazione con elvitegravir e cobicistat, e concentrazioni di atorvastatina risultano aumentate. Iniziare con la minore dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio in caso di co-somministrazione con Genvoya.
	AUC: ↑160%
	Cmin: NC
	Cmax: ↑132%
	Elvitegravir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
Pitavastatina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	Si usi cautela in caso di co-somministrazione di Genvoya con pitavastatina.
	In caso di co-somministrazione con elvitegravir e cobicistat, le concentrazioni di pitavastatina possono aumentare.
Pravastatina Fluvastatina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	In caso di co-somministrazione con Genvoya, non sono necessari adattamenti posologici.
	In caso di co-somministrazione con elvitegravir e cobicistat, si ritiene che le concentrazioni di questi inibitori della HMG Co-A reduttasi aumentino temporaneamente.
Lovastatina Simvastatina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	È controindicata la co-somministrazione di Genvoya con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
AGENTI MODIFICANTI I LIPIDI
Lomitapide	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	La co-somministrazione con lomitapide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Lomitapide è altamente dipendente da CYP3A per il suo metabolismo e la co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni di lomitapide e innalzare considerevolmente i livelli delle tansaminasi.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE - 5)
Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	È controindicata la co-somministrazione di Genvoya e sildenafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Iin caso di co-somministrazione di Genvoya con tadalafil, per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, si usi cautela e si consideri una riduzione della dose.
	Gli inibitori della PDE-5 sono metabolizzati principalmente da CYP3A. La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil e tadalafil, con possibili reazioni avverse associate agli inibitori della PDE-5.	Per il trattamento della disfunzione erettile, si raccomanda la co-somministrazione con Genvoya di una singola dose di sildenafil non superiore a 25 mg in 48 ore, di vardenafil non superiore a 2,5 mg in 72 ore o di tadalafil non superiore a 10 mg in 72 ore.
ANTIDEPRESSIVI
Sertralina (50 mg singola dose)/ elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)/emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)5	Elvitegravir:	Le concentrazioni di sertralina non sono alterate dalla co-somministrazione con Genvoya. In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Tenofovir alafenamide:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Sertralina:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
Antidepressivi triciclici (TCA, tricyclic antidepressants) Trazodone Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) Escitalopram	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni degli agenti antidepressivi possono aumentare.	Si raccomanda un’attenta titolazione della dose dell’antidepressivo e il monitoraggio della risposta all’antidepressivo.
IMMUNOSOPPRESSIVI
Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni di questi immunosoppressivi possono aumentare.	Durante la co-somministrazione con Genvoya, si raccomanda il monitoraggio terapeutico.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Lorazepam, Triazolam, Zolpidem	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	È controindicata la co-somministrazione di Genvoya con triazolam (vedere paragrafo 4.3). Con altri sedativi/ipnotici può essere necessario ridurre la dose e si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni.
	Triazolam è metabolizzato principalmente da CYP3A. La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questo medicinale, con possibili reazioni avverse gravi o potenzialmente fatali.
	Le concentrazioni di altre benzodiazepine, incluso diazepam, possono aumentare quando sono somministrate insieme a Genvoya.
	Considerando le vie di eliminazione di lorazepam non mediate da CYP, in caso di co-somministrazione con Genvoya, non ci si attendono effetti sulle concentrazioni plasmatiche.
Midazolam somministrato per via orale (2,5 mg singola dose)/ tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)	Midazolam:	È controindicata la co-somministrazione di Genvoya con midazolam somministrato per via orale (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Midazolam somministrato per via endovenosa (1 mg singola dose)/ tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)	Midazolam è metabolizzato principalmente da CYP3A. A causa della presenza di cobicistat, la co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questo medicinale, con possibili reazioni avverse gravi o potenzialmente fatali.
ANTI-GOTTA
Colchicina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya.	Può essere necessario ridurre la dose di colchicina. Nei pazienti con compromissione renale o epatica, Genvoya non deve essere co-somministrato con colchicina.
	La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questo medicinale.

N/A = non pertinente NC = non calcolato DOAC = anticoagulante orale diretto ¹ In caso di dati disponibili da studi di interazione farmacologica. ² Studi condotti con elvitegravir potenziato con ritonavir.³ Medicinali di classi per le quali si prevedono interazioni simili. ⁴ Studio condotto con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. ⁵ Studio condotto usando Genvoya. ⁶ Studio condotto usando emtricitabina/tenofovir alafenamide. ⁷ Questo studio è stato condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l’esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infetti da HCV. Studi condotti con altri medicinali Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con Genvoya o con i componenti di Genvoya, non sono state osservate o non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative tra i componenti di Genvoya e i seguenti medicinali: entecavir, famciclovir, ribavirina, famotidina e omeprazolo.

Sintesi del profilo di sicurezza La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e 3 con Genvoya e sull’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici della durata di 144 settimane, sono state nausea (11%), diarrea (7%) e cefalea (6%). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nella Tabella 2 sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse

Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:	anemia¹
Disturbi psichiatrici
Comune:	sogni anormali
Non comune:	ideazione suicidaria e tentativo di suicidio (in pazienti con una storia preesistente di depressione o malattia psichiatrica), depressione²
Patologie del sistema nervoso
Comune:	cefalea, capogiro
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	nausea
Comune:	diarrea, vomito, dolore addominale, flatulenza
Non comune:	dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	eruzione cutanea
Non comune:	angioedema3,4, prurito, orticaria 4
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	stanchezza

¹ Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici di fase 3 condotti con Genvoya, bensì identificata negli studi clinici o nell’esperienza successiva all’ immissione in commercio per emtricitabina, se utilizzato con altri antiretrovirali. ² Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici di fase 3 condotti con Genvoya, bensì identificata negli studi clinici per elvitegravir, se utilizzato con altri antiretrovirali. ³ Questa reazione avversa è stata identificata con la sorveglianza successiva all’immissione in commercio per i medicinali contenenti emtricitabina. ⁴ Questa reazione avversa è stata identificata con la sorveglianza successiva all’immissione in commercio per i medicinali contenenti tenofovir alafenamide. Descrizione di alcune reazioni avverse Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV, con grave deficienza immunitaria al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune). Tuttavia, il tempo per la comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati osservati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Variazioni della creatinina sierica Cobicistat aumenta la creatinina sierica a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza compromettere la funzione glomerulare renale. Negli studi clinici su Genvoya, gli aumenti della creatinina sierica si sono manifestati entro la 2° settimana di trattamento e sono rimasti stabili per 144 settimane. Nei pazienti naïve al trattamento, è stata osservata una variazione media dal basale di 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 mcmol/l) dopo 144 settimane di trattamento. Nel gruppo Genvoya, gli aumenti medi rispetto al valore basale, sono stati inferiori a quelli del gruppo elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil (come fumarato) 245 mg (E/C/F/TDF) alla 144° settimana (differenza -0,04, p < 0,001). Variazioni dei lipidi nelle analisi di laboratorio Negli studi su pazienti naïve al trattamento, rispetto al valore basale, alla 144 ^a settimana, sono stati osservati aumenti in entrambi i gruppi di trattamento per i seguenti parametri lipidici, a digiuno: colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL-diretto), lipoproteine ad alta densità (colesterolo HDL-diretto) e trigliceridi. L’aumento mediano dal valore basale di questi parametri è stato maggiore nel gruppo Genvoya rispetto al gruppo E/C/F/TDF alla 144 ^a settimana (p < 0,001 per la differenza tra i gruppi di trattamento per colesterolo totale, colesterolo LDL-diretto, colesterolo HDL-diretto e trigliceridi a digiuno). La variazione mediana (Q1, Q3), dal valore basale, del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL, alla 144 ^a settimana, è stata di 0,2 (-0,3; 0,7) nel gruppo Genvoya e 0,1 (-0,4; 0,6) nel gruppo E/C/F/TDF (p = 0,006 per la differenza tra i gruppi di trattamento). Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici trattati con Genvoya è stato simile a quello degli adulti. La sicurezza di Genvoya è stata valutata per 48 settimane in pazienti adolescenti infetti da HIV-1, di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso corporeo ≥ 35 kg, che erano naïve al trattamento (GS-US-2920106, n=50) o che erano virologicamente soppressi (GS-US-292-1515, n = 50) e in pazienti pediatrici virologicamente soppressi di età compresa tra 8 e < 12 anni e con peso corporeo > 25 kg (GS-US-292-0106, n=23). Altre popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale La sicurezza di Genvoya in 248 pazienti infetti da HIV-1, naïve al trattamento (n = 6) o con soppressione virologica (n = 242), con compromissione renale lieve o moderata (velocità stimata di filtrazione glomerulare, in base al metodo di Cockcroft-Gault [eGFR_CG]: 30-69 ml/min) è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-0112), per 144 settimane. Il profilo di sicurezza di Genvoya in pazienti con compromissione renale lieve o moderata è stato simile a quello dei pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.1). La sicurezza di Genvoya è stata valutata per 48 settimane in uno studio in aperto a singolo braccio (GS US 292 1825) in 55 pazienti virologicamente soppressi con infezione da HIV 1 e malattia renale in stadio terminale (eGFR CG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica. Non sono stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica che hanno ricevuto Genvoya (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con co-infezione da HIV e HBV La sicurezza di Genvoya in 72 pazienti con co-infezione da HIV/HBV, in trattamento per l’HIV, è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-1249), fino alla 48 ^a Settimana, in cui i pazienti sono passati da un altro regime antiretrovirale (contenente tenofovir disoproxil in 69 pazienti su 72) a Genvoya. In base a questi dati limitati, nei pazienti con co-infezione da HIV/HBV, il profilo di sicurezza di Genvoya è risultato essere simile a quello dei pazienti con monoinfezione da HIV-1. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne L’uso di Genvoya deve essere accompagnato dall’uso di contraccettivi efficaci (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati su Genvoya o sui suoi componenti in donne in gravidanza. I dati relativi all’uso di Genvoya in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Tuttavia, un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che emtricitabina non è associato a malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di elvitegravir, cobicistat o emtricitabina, somministrati separatamente, sui parametri di fertilità, su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo postnatale. Gli studi, condotti sugli animali, con tenofovir alafenamide non hanno mostrato effetti dannosi di tenofovir alafenamide sui parametri di fertilità, sulla gravidanza o sullosviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3). È stato evidenziato che il trattamento con cobicistat ed elvitegravir, durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, comporta ridotte esposizioni a elvitegravir (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e potrebbero non fornire un potenziamento sufficiente. La notevole riduzione dell’esposizione a elvitegravir può determinare il fallimento virologico e un aumento del rischio di trasmissione dell’infezione da HIV da madre a figlio. Pertanto, la terapia con Genvoya non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che, durante la terapia con Genvoya, risultano essere in stato di gravidanza devono passare a un regime alternativo (vedere paragrafo 4.4) Allattamento Non è noto se elvitegravir, cobicistat o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno. Emtricitabina è escreta nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che elvitegravir, cobicistat e tenofovir sono escreti nel latte. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto, Genvoya non deve essere usato durante l’allattamento. Per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza. Fertilità Non vi sono dati sulla fertilità relativi all’uso di Genvoya negli esseri umani. Negli studi sugli animali, sui parametri di accoppiamento o fertilità, non sono stati osservati effetti da parte di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Ogni compressa contiene 150 mg di elvitegravir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato equivalente a 10 mg di tenofovir alafenamide. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa contiene 61 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio (come monoidrato) Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Silicio diossido Sodio laurilsolfato Magnesio stearato Film di rivestimento Polivinilalcol (E1203) Titanio diossido (E171) Polietilenglicole (E1521) Talco (E553b) Indigotina, carminio d’indaco (E132) Ferro ossido giallo (E172)

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di un sovradosaggio di Genvoya consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Essendo elvitegravir e cobicistat altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in misura significativa con l’emodialisi o la dialisi peritoneale. L’emtricitabina può essere rimossa con l’emodialisi, che consente di eliminare approssimativamente il 30% della dose di emtricitabina in una seduta dialitica di 3 ore che inizi entro 1,5 ore dopo la somministrazione di emtricitabina. Tenofovir è rimosso efficacemente con l’emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.