Gemcitabina Pfi 38 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 2 g/52,6 ml

La gemcitabina deve essere somministrata solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale. Posologia raccomandata Carcinoma della vescica Gemcitabina in combinazione In combinazione con cisplatino la dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.000 mg/m², da somminsitrare per via endovenosa in 30 minuti nei giorni 1–8–15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose di cisplatino consigliata è di 70 mg/m², da somministrare il giorno seguente la somministrazione di gemcitabina oppure il giorno 2 di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo ciclo di 4 settimane può essere ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. Carcinoma del pancreas La dose di gemcitabina consigliata è di 1.000 mg/m², da somministrare tramite infusione endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 7 settimane consecutive facendo poi seguire una settimana di riposo. I cicli successivi dovranno consistere di somministrazioni una volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi seguire una settimana di riposo. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. Carcinoma del polmone non a piccole cellule Gemcitabina in monoterapia La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.000 mg/m², da somministrare tramite infusione endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi seguire una settimana di riposo. Questo ciclo di 4 settimane viene poi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. Gemcitabina in combinazione La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.250 mg/m² di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo (21 giorni). La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. La dose di cisplatino generalmente consigliata è di 75–100 mg/m² da somministrare una volta ogni 3 settimane. Carcinoma della mammella Gemcitabina in combinazione La gemcitabina in combinazione con paclitaxel è raccomandata somministrando paclitaxel (175 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di circa 3 ore il giorno 1, seguita da gemcitabina (1.250 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. I pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di almeno 1.500 (x 10⁶/l) prima di iniziare la somministrazione di gemcitabina associata a paclitaxel. Carcinoma dell’ovaio Gemcitabina in combinazione La dose di gemcitabina consigliata in combinazione con carboplatino è di 1.000 mg/m² da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Il carboplatino verrà somministrato dopo la gemcitabina il giorno 1 in modo tale da raggiungere una Area sotto la curva (AUC) di 4,0 mg/ml·min. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco sul paziente. Monitoraggio per motivi di tossicità e variazione del dosaggio dovuta alla tossicità Variazione del dosaggio dovuta a tossicità non ematologica Una visita medica periodica e controlli della funzionalità renale ed epatica devono essere effettuati per accertare una tossicità non ematologica. In base al grado di tossicità presentato dal paziente può essere attuata una riduzione del dosaggio ogni ciclo o nell’ambito di un solo ciclo. In generale, per una tossicità non ematologica grave (Grado 3 o 4), con eccezione per la nausea/vomito, la terapia con gemcitabina deve essere sospesa o ridotta a seconda del giudizio del medico curante. Le dosi devono essere sospese fino a quando, secondo il parere del medico, la tossicità non sia risolta. Per un aggiustamento del dosaggio di cisplatino, carboplatino, e paclitaxel somministrati in associazione terapeutica, si consiglia di fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Variazione del dosaggio dovuta a tossicità ematologica Inizio di un ciclo In tutte le indicazioni, prima della somministrazione di ogni dose il paziente deve essere monitorato per quanto riguarda la conta dei granulociti e delle piastrine. I pazienti devono avere una conta dei granulociti in valore assoluto di almeno 1.500 (x 10⁶/l) e una conta delle piastrine di 100.000 (x 10⁶/l) prima dell’inizio di un ciclo. Nell’ambito di un ciclo Le variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo devono essere effettuate secondo la seguente tabella:

Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma della vescica, NSCLC e il carcinoma del pancreas, somministrata in monoterapia o in associazione con cisplatino
Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106/l)	Conta delle piastrine (x 106/l)	Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
> 1.000 e	> 100.000	100
500–1.000 o	50.000–100.000	75
<500 o	< 50.000	Omissione della dose *

* Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata prima che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 500 (x10⁶/l) e la conta delle piastrine torni a 50.000 (x10⁶/l).

Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma della mammella, somministrata in associazione con paclitaxel
Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106/l)	Conta delle piastrine (x 10 6 /l)	Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
≥ 1.200 e	>75.000	100
1.000– <1.200 o	50.000–75.000	75
700– <1.000 e	≥ 50.000	50
<700 o	<50.000	Omissimone della dose*

* Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (x10⁶/l) e la conta delle piastrine torni a 100.000 (x10⁶/l).

Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma dell’ovaio, somministrata in associazione con carboplatino
Valore assoluto della conta dei granulociti (x 10 6 /l)	Conta delle piastrine (x 10 6 /l)	Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
> 1.500 e	≥ 100.000	100
1000–1.500 o	75.000–100.000	50
<1000 o	< 75.000	Omissione della dose*

* Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il girono 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (x10⁶/l) e la conta delle piastrine torni a 100.000 (x10⁶/l). Variazione del dosaggio dovuta a tossicità ematologica in cicli successivi, in tutte le indicazioni Il dosaggio di gemcitabina deve essere ridotto al 75% della dose iniziale del primo ciclo, in presenza delle seguenti tossicità ematologiche: • Valore assoluto della conta dei granulociti < 500 x 10⁶/l per più di 5 giorni • Valore assoluto della conta dei granulociti < 100 x 10⁶/l per più di 3 giorni • Neutropenia febbrile • Piastrine < 25.000 x 10⁶/l • Ritardo del ciclo di oltre 1 settimana a causa della tossicità Metodo di somministrazione La gemcitabina è ben tollerata durante l’infusione e può essere somministrata in ambito ambulatoriale. Se si verifica uno stravaso, abitualmente l’infusione deve essere interrotta immediatamente e ricominciata in un altro vaso sanguigno. Il paziente deve essere attentamente monitorato dopo la somministrazione. Per le istruzioni sulla ulteriore diluizione della soluzione, vedere il paragrafo 6.6 Particolari categorie di pazienti Pazienti con compromissione renale e/o epatica La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica e/o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti anziani La gemcitabina è stata ben tollerata in pazienti sopra i 65 anni. Non c’è evidenza che indichi che nell’anziano siano necessari aggiustamenti della dose oltre a quelli già consigliati per tutti i pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pazienti pediatrici (< 18 anni) L’uso di gemcitabina nei pazienti sotto i 18 anni non è raccomandato poiché i dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Il prolungamento del tempo di infusione ed un’aumentata frequenza di somministrazioni hanno dimostrato un aumento della tossicità del farmaco. Tossicità ematologica La gemcitabina può determinare riduzione della funzionalità midollare, come evidenziato dalla comparsa di leucopenia, piastrinopenia ed anemia. Nei pazienti in terapia con gemcitabina prima di ogni somministrazione devono essere effettuate la conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti. In caso di riduzione della funzionalità midollare secondaria alla somministrazione del farmaco, deve essere valutata la possibilità di modificare o interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, la riduzione della funzionalità midollare è di breve durata e generalmente non richiede riduzioni di dosaggio e solo raramente può comportare interruzione del trattamento. Gli elementi cellulari ematologici periferici possono continuare ad abbassarsi anche dopo interruzione della terapia. La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con funzionalità midollare compromessa. Come per altri antitumorali, quando la gemcitabina viene usata in combinazione con altri chemioterapici deve essere tenuta in considerazione la possibilità di una riduzione della funzionalità midollare cumulativa. Insufficienza epatica e renale La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.2). La somministrazione di gemcitabina a pazienti con presenza di metastasi epatiche o con precedenti anamnestici di epatite, alcolismo, o cirrosi epatica può condurre ad una esacerbazione dell’insufficienza epatica di base. Controlli della funzionalità epatica e renale (comprendenti test virologici) devono essere effettuati periodicamente. Radioterapia concomitante Radioterapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤ a 7 giorni): è stata riportata tossicità (vedere paragrafo 4.5 per dettagli e raccomandazioni d’uso). Vaccini vivi Nei pazienti in trattamento con gemcitabina non sono raccomandati il vaccino per la febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5). Sistema Nervoso Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con conseguenze potenzialmente gravi in pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Nella maggior parte dei pazienti affetti da PRES trattati con gemcitabina sono stati riportati ipertensione acuta e convulsioni, sebbene possano essere presenti altri sintomi come mal di testa, letargia, confusione e cecità. La diagnosi è meglio confermata dalla risonanza magnetica (MRI). La PRES normalmente era reversibile con trattamenti di supporto adeguati. Se durante il trattamento si manifesta la PRES la gemcitabina deve essere interrotta in maniera permanente e bisogna istituire un trattamento medico di supporto che comprenda il controllo della pressione sanguigna e terapia antiepilettica. Manifestazioni cardiovascolari A causa del rischio di patologie cardiache e/o vascolari con gemcitabina, si deve fare particolare attenzione nei pazienti che presentano una storia di eventi cardiovascolari. Sindrome da aumentata permeabilità capillare E’ stata riportata sindrome da aumentata permeabilità capillare in pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in associazione con altri agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.8). La patologia è generalmente curabile se diagnosticata precocemente e gestita in modo appropriato, ma sono stati riportati casi fatali. La patologia comporta una iperpermeabilità capillare sistemica, durante la quale fluidi e proteine fuoriescono dallo spazio intravascolare e penetrano nello spazio interstiziale. Le caratteristiche cliniche consistono in edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, grave ipotensione, compromissione renale acuta ed edema polmonare. La gemcitabina deve essere sospesa e bisogna attuare misure di sostegno se la sindrome da aumentata permeabilità capillare si sviluppa durante la terapia. La sindrome da aumentata permeabilità capillare può verificarsi in cicli successivi ed è stata associata in letteratura con la sindrome da distress respiratorio nell’adulto. Manifestazioni polmonari Manifestazioni polmonari, talvolta gravi (come l’edema polmonare, la polmonite interstiziale, o la sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS)) sono state riscontrate durante la terapia con gemcitabina. La causa di tali manifestazioni non è nota. Se si verificano tali manifestazioni, considerare la possibilità di interrompere il trattamento con gemcitabina. L’impiego tempestivo di misure di supporto adeguate può contribuire a migliorare il quadro clinico. Manifestazioni renali Sindrome uremica emolitica Nei pazienti in trattamento con gemcitabina sono state raramente riportate segnalazioni cliniche compatibili con una sindrome uremica emolitica (HUS) (dati successivi alla commercializzazione) (vedere paragrafo 4.8). La HUS è una malattia potenzialmente letale. Il trattamento con gemcitabina deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, innalzamento della bilirubinemia, della creatininemia, dell’uremia, o della LDH. Il danno renale può non essere reversibile anche dopo l’interruzione del trattamento e in tali casi dovrà essere preso in considerazione il ricorso alla dialisi. Fertilità Studi preclinici sulla fertilità hanno dimostrato che la gemcitabina causa una ipospermatogenesi nel topo maschio (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo gli uomini in trattamento con gemcitabina sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. A seguito della possibilità che il trattamento con gemcitabina causi infertilità, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento (vedere paragrafo 4.6). Sodio Gemcitabina 200 mg Concentrato per soluzione per infusione contiene non più di 2,4 mg di sodio (<1 mmol) per flaconcino. Gemcitabina 1 g Concentrato per soluzione per infusione contiene non più di 12,1 mg di sodio (<1 mmol) per flaconcino. Gemcitabina 2 g Concentrato per soluzione per infusione contiene non più di 24,2 mg di sodio (<1 mmol) per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta sodio controllata.

Non sono stati effettuati specifici studi di interazione (vedere paragrafo 5.2) Radioterapia Radioterapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤ a 7 giorni) – La tossicità associata con questa terapia multimodale dipende da diversi fattori, inclusi dose e frequenza di somministrazione della gemcitabina, dose della radiazione, piano di trattamento radioterapico e tecnica applicata, tipo e volume di tessuto irradiato. Studi clinici e preclinici hanno dimostrato un’attività radiosensibilizzante della gemcitabina. Durante una singola sperimentazione clinica in cui la gemcitabina è stata somministrata alla dose di 1.000 mg/m²per 6 settimane consecutive in concomitanza con una radioterapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità significativa manifestasasi con gravi mucosità, in particolare esofagiti e polmoniti, potenzialmente a rischio di vita per i pazienti, particolarmente quelli trattati con radioterapia su campi estesi [volumi medi di trattamento 4.795 cm³]. I risultati di studi effettuati successivamente hanno suggerito che è realizzabile una somministrazione di gemcitabina a dosi inferiori in concomitanza con radioterapia in quanto presenta una tossicità prevedibile, come è risultato da uno studio di fase II su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule dove la radioterapia al torace a dosi di 66 Gy è stata somministrata in concomitanza con gemcitabina (600 mg/m², quattro volte) e cisplatino (80 mg/m² , due volte) nel corso di 6 settimane. Il regime ottimale per una somministrazione sicura della gemcitabina in concomitanza con dosi radianti terapeutiche, non è stato ancora determinato in tutti i tipi tumorali. Radioterapia non conomitante (effettuata separatamente in un periodo di tempo >7 giorni) – Le analisi dei dati non suggeriscono alcun aggravamento della tossicità nel caso in cui la gemcitabina sia somministrata fino a 7 giorni prima o dopo l’effettuazione della radioterapia, ad eccezione del fenomeno di "recall" da radiazione. I dati indicano che la terapia con gemcitabina può essere iniziata dopo che gli effetti acuti della radioterapia si sono risolti o almeno dopo una settimana dalla sua effettuazione. Lesioni da radiazione sono state osservate su tessuti bersaglio (es. esofagiti, coliti e polmoniti) in associazione con l’uso, sia concomitante che non, di gemcitabina. Altre L’uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla e di vaccini vivi attenuati non è consigliato a causa del rischio di malattia sistemica, eventualmente con esito fatale, particolarmente nei pazienti che sono già immunodepressi.

Gli effetti indesiderati associati alla terapia con gemcitabina osservati più comunemente comprendono nausea con o senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina, osservati in circa il 60% dei pazienti; proteinuria ed ematuria osservati in circa il 50% dei pazienti; dispnea osservata nel 10–40% dei pazienti (l’incidenza più alta è stata osservata nei pazienti affetti da carcinoma polmonare); reazioni allergiche cutanee sono state osservate in circa il 25% dei pazienti e sono state associate a prurito nel 10% dei pazienti. La frequenza e gravità delle reazioni avverse sono influenzate dalla dose, velocità di infusione e intervalli tra le dosi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti sono reazioni avverse dose–limitanti (vedere paragrafo 5.2). Risultati di studi clinici Definizione della frequenza: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000 , <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000). La tabella che segue fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati da studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI	FREQUENZA PER RAGGRUPPAMENTO
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune
	• Leucopenia (Neutropenia di Grado 3 = 19,3 %; di Grado 4 = 6 %). La riduzione della funzionalità midollare varia da lieve a moderata ed è più pronunciata per la conta dei granulociti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
	• Trombocitopenia
	• Anemia
	Comune
	• Neutropenia febbrile
	Molto raro
	• Trombocitosi
Disturbi del sistema immunitario	Molto raro
	• Reazione anafilattoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune
	• Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Comune
	• Cefalea
	• Insonnia
	• Sonnolenza
	Non comune
	• Accidente cerebrovascolare
	Molto raro
	• sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4.)
Patologie cardiache	Non comune:
	• Aritmie, prevalentemente di natura sopraventricolare
	• Insufficienza cardiaca
	Raro
	• Infarto del miocardio
Patologie vascolari	Raro
	• Segni clinici di vasculite periferica e gangrena
	• Ipotensione
	Molto raro
	Sindrome da aumentata permeabilità capillare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune
	• Dispnea – di solito lieve e di rapida risoluzione senza trattamento
	Comune
	• Tosse
	• Rinite
	Non comune
	• Polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4)
	• Broncospasmo – di solito lieve e transitorio potendo richiedere trattamento parenterale
	Raro
	• Edema polmonare
	• Sindrome da distress respiratorio dell’adulto (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali	Molto comune
	• Vomito
	• Nausea
	Comune
	• Diarrea
	• Stomatite e ulcerazione della bocca
	• Stipsi
	Molto raro
	• Colite ischemica
Patologie epatobiliari	Molto comune
	• Aumento delle transaminasi epatiche (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina
	Comune
	• Aumento della bilirubina
	Non comune
	• Grave epatotossicità, comprendente insufficienza epatica e decesso
	Raro
	• Aumento della gamma–glutamiltransferasi (GGT)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune
	• Eruzione cutanea allergica frequentemente associate a prurito
	• Alopecia
	Comune
	• Prurito
	• Sudorazione
	Raro
	• Reazioni cutanee gravi, comprendenti desquamazione ed eruzioni cutanee bollose
	• Ulcerazione
	• Formazione di vescicole e ulcere
	• Desquamazione
	Molto raro
	• Necrolisi tossica epidermica
	• Sindrome di Stevens–Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune
	• Mal di schiena
	• Mialgia
Patologie renali e urinarie	Molto comue
	• Ematuria
	• Lieve proteinuria
	Non comune
	• Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)
	• Sindrome emolitica uremica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune
	• Sintomi simil–influenzali – I sintomi più comuni sono febbre, cefalea, tremori, mialgia, astenia e anoressia. Sono stati anche riportati tosse, rinite, malessere, sudorazione e difficoltà ad addormentarsi.
	• Edema/edema periferico–incluso edema facciale. L’edema è di solito reversibile dopo interruzione del trattamento. Comune
	• Febbre
	• Astenia
	• Brividi
	Raro
	• Reazioni nel sito d’iniezione – di natura tendenzialmente lieve
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Raro
	• Tossicità da radiazioni (vedere paragrafo 4.5)
	• Recall da radiazione

Impiego in associazione nel carcinoma della mammella La frequenza di tossicità ematologiche di grado 3 e 4, soprattutto neutropenia, aumenta quando la gemcitabina è usata in associazione con paclitaxel. Tuttavia, l’aumento di queste reazioni avverse non si associa con un aumento dell’incidenza di infezioni o di eventi emorragici. L’affaticamento e la neutropenia febbrile si verificano con maggior frequenza quando la gemcitabina viene usata in associazione con paclitaxel. L’affaticamento, che non si associa ad anemia, si risolve abitualmente dopo il primo ciclo di terapia.

Eventi avversi di grado 3 e 4 Paclitaxel vs. gemcitabina in associazione a paclitaxel
Numero (%) dei pazienti
	Braccio Paclitaxel (N=259)		Braccio Gemcitabina in associazione a Paclitaxel (N=262)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Non relative ad analisi di laboratorio
Neutropenia febbrile	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
Affaticamento	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrea	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropatia motoria	2 (0,8)	0	6(2,3)	1(0,4)
Neuropatia sensoriale	9 (3,5)	0	14(5,3)	1(0,4)

*La neutropenia di Grado 4 che persiste per più di 7 giorni si verificava nel 12,6% dei pazienti nel braccio di trattamento di associazione e nel 5% dei pazienti nel braccio di trattamento con paclitaxel. Impiego in associazione nel carcinoma della vescica

vs. Gemcitabina in associazione a cisplatino
Numero (%) dei pazienti
	Braccio MVAC* (N=196)		Braccio Gemcitabina in associazione a cisplatino (N=200)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
nemia	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Trombocitopenia	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Non relative ad analisi di laboratorio
Nausea e vomito	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Diarrea	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Infezione	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatite	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

*Metotrexato, Vinblastina, Doxorubicina e Cisplatino Impiego in associazione nel carcinoma dell’ovaio

Eventi avversi di Grado 3 e 4 Carboplatino versus Gemcitabina in associazione a carboplatino
Numero (%) dei pazienti
	Braccio Carboplatino (N=174)		Braccio Gemcitabina in associazione a carboplatino (N=175)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anemia	10(5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19(10,9)	2(1,1)	73(41,7)	50 (28,6)
Trombocitopenia	18(10,3)	2(1,1)	53(30,3)	8 (4,6)
Leucopenia	11(6,3)	1(0,6)	84(48,0)	9 (5,1)
Non relativi ad analisi di laboratorio
Emorragia	0(0,0)	0(0,0)	3(1,8)	(0,0)
Neutropenia febbrile	0(0,0)	0(0,0)	2(1,1)	(0,0)
Infezione senza neutropenia	0(0)	0(0,0)	(0,0)	1(0,6)

La neuropatia sensoriale è stata anche più frequente nel braccio di trattamento in associazione rispetto a quello con impiego del solo carboplatino. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

Gravidanza Non esistono dati sufficienti sull’uso della gemcitabina in donne in gravidanza. Studi sperimentali condotti negli animali hanno evidenziato una tossicità sull’attività riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi su animali e sul meccanismo di azione della gemcitabina, questa non deve essere usata durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Donne in età fertile devono essere sconsigliate di iniziare una gravidanza durante la terapia con gemcitabina. Nel caso in cui la paziente rimanga incinta deve informare immediatamente il medico. Allattamento Non è noto se la gemcitabina viene eliminata nel latte materno e non possono essere escluse reazioni avverse nei lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con gemcitabina. Fertilità La gemcitabina causa nel topo maschio una ipospermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo, gli uomini sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. A seguito della possibilità che il trattamento con gemcitabina causi un’infertilità, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulla modalità di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.

Flaconcini sigillati Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8^oC).

Ogni ml di Gemcitabina Hospira Concentrato per soluzione per infusione contiene gemcitabina cloridrato equivalente a 38 mg di gemcitabina La composizione quantitativa di ogni presentazione viene dettagliata di seguito:

Presentazione	Concentrazione	Quantità di gemcitabina (come cloridrato)	Volume della Soluzione
200mg/5,3 ml	38 mg/ml	200 mg	5,3 ml
1g/26,3 ml	38 mg/ml	1 g	26,3 ml
2g/52,6 ml	38 mg/ml	2 g	52,6 ml

Eccipienti con effetto noto: 1 ml del concentrato contiene una quantità massima di sodio di 0,46 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (E507) (per correggere il pH) Sodio idrossido (E524) (per correggere il pH)

Non esistono antidoti per il sovradosaggio di gemcitabina. Dosi uniche fino a 5700 mg/m² sono state somministrate per infusione endovenosa in 30 minuti ogni 2 settimane con una tossicità clinicamente accettabile. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad appropriati esami ematologici e ricevere, se necessario, terapia di supporto.