Gemcitabina Hikma 200mg polvere per soluzione per infusione, 5 flaconcini in vetro

La gemcitabina deve essere precritta solo da un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale. Posologia Carcinoma alla vescica Uso in associazione La dose di gemcitabina raccomandata e' di 1000 mg/m², somministrata per infusione della durata di 30 minuti. La dose deve essere somministrata nei giorni 1-8-15 di ciascun ciclo di 28 giorni in associazione con cisplatino. La dose di cisplatino raccomandata e' di 70 mg/m², da somministrare al giorno 1 dopo la gemcitabina oppure al giorno 2 di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo ciclo di 4 settimane è poi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante i cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente. Carcinoma del pancreas La dose di gemcitabina raccomandata e' di 1.000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa deve essere ripetuta una volta a settimana per un massimo di 7 settimane consecutive facendo poi seguire una settimana di riposo. I cicli successivi devono consistere di somministrazioni una volta a settimana per 3 settimane consecutive, su 4. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente. Carcinoma del polmone non a piccole cellule Monoterapia La dose di gemcitabina raccomandata e' di 1.000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa deve essere ripetuta una volta a settimana per 3 settimane, facendo poi seguire una settimana di riposo. Questo ciclo di 4 settimane può essere poi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata paziente. Uso in associazione La dose di gemcitabina raccomandata e' di 1.250 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, nei giorni 1 e 8 del ciclo di trattamento (21 giorni). La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. Il cisplatino è stato utilizzato a dosi comprese tra 75-100 mg/m² una volta ogni 3 settimane. Carcinoma della mammella Uso in associazione Gemcitabina in associazione con paclitaxel e' raccomandata somministrando paclitaxel (175 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di circa 3 ore al giorno 1, seguita da gemcitabina (1.250 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente. I pazienti devono avere un numero totale di granulociti di almeno 1500 (x 10⁶/l) prima di iniziare la somministrazione di gemcitabina associata a paclitaxel. Carcinoma dell’ovaio Uso in associazione Gemcitabina in associazione con carboplatino e' raccomandata usando una dose di gemcitabina di 1.000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Il carboplatino verrà somministrato dopo la gemcitabina il giorno 1 in modo tale da raggiungere una AUC di 4,0 mg/ml per minuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente. Monitoraggio per motivi di tossicità e variazioni della dose causate dalla tossicità Cambiamenti di dose dovuti a tossicità non ematologica Devono essere eseguiti esami fisici periodici e controlli della funzionalità renale ed epatica per accertare una tossicità non ematologica. In base al grado di tossicità sviluppata dal paziente può essere attuata una riduzione del dosaggio ogni ciclo o nell’ambito di un solo ciclo. In generale, per una tossicità non ematologica grave (Grado 3 o 4), con eccezione per la nausea/vomito, la terapia con gemcitabina deve essere sospesa o ridotta a seconda del giudizio del medico curante. Le dosi devono essere sospese fino a quando, secondo il parere del medico, la tossicità non sia risolta. Per un aggiustamento del dosaggio di cisplatino, carboplatino e paclitaxel somministrati in associazione terapeutica, si consiglia di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Cambiamenti di dose dovuti a tossicità ematologica Inizio di un ciclo Per tutte le indicazioni, prima della somministrazione di ogni dose il paziente deve essere monitorato per quanto riguarda la conta dei granulociti e delle piastrine. I pazienti devono avere una conta dei granulociti in valore assoluto di almeno 1500 (x 10⁶/l) e una conta delle piastrine di 100000 (x 10⁶/l) prima dell’inizio di un ciclo. Durante un ciclo Variazioni del dosaggio di gemcitabina durante un ciclo devono essere effettuate secondo la seguente tabella:

Variazioni del dosaggio di gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma alla vescica, NSCLC e per il carcinoma pancreatico, somministrata in monoterapia o in associazione con cisplatino
Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106/l)		Conta delle piastrine (x 106/l)	Percentuale della dose standard di Gemcitabina Hikma (%)
> 1000	e	> 100000	100
500- 1000	o	50000-100000	75
<500	o	< 50000	Omettere la dose *

*Il trattamento omesso non sarà reintegrato all’interno di un ciclo prima che la conta dei granulociti in valore assoluto non abbia raggiunto almeno 500 (x10⁶/l) e la conta piastrinica non abbia raggiunto 50000 (x10⁶/l).

Variazioni del dosaggio di gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma alla mammella, somministrata in associazione con paclitaxel
Valore assoluto della conta deigranulociti (x 106/l)		Conta delle piastrine (x 106/l)	Percentuale della dose standard di Gemcitabina Hikma (%)
≥ 1200	e	>75000	100
1000- <1200	o	50000-75000	75
700- <1000	e	≥ 50000	50
<700	o	<50000	Omettere la dose *

* Il trattamento omesso non sarà reintegrato all’interno di un ciclo. Il trattamento riprenderà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che la conta dei granulociti in valore assoluto abbia raggiunto almeno 1500 (x10⁶/l) e la conta piastrinica abbia raggiunto 100000 (x10⁶/l).

Variazioni del dosaggio di gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma ovarico, somministrata in associazione con carboplatino
Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106/l)		Conta delle piastrine (x 106/l)	Percentuale della dose standard di Gemcitabina Hikma (%)
> 1500	e	> 100000	100
1000- 1500	o	75000-100000	50
<1000	o	< 75000	Omettere la dose *

* Il trattamento omesso non sarà reintegrato all’interno di un ciclo. Il trattamento riprenderà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che la conta dei granulociti in valore assoluto abbia raggiunto almeno 1500 (x10⁶/l) e la conta piastrinica abbia raggiunto 100000 (x10⁶/l). Variazioni del dosaggio causate da tossicità ematologica in cicli successivi, per tutte le indicazioni La dose di Gemcitabina deve essere ridotto al 75% della dose iniziale del primo ciclo, in presenza delle seguenti tossicità ematologiche: • valore assoluto della conta dei granulociti < 500 x 10⁶/l per piu' di 5 giorni • valore assoluto della conta dei granulociti < 100 x 10⁶/l per piu' di 3 giorni • Neutropenia febbrile • Piastrine < 25000 x 10⁶/l • Ritardo del ciclo di oltre una settimana a causa della tossicità Modo di somministrazione Gemcitabina Hikma è ben tollerata durante l’infusione e può essere somministrata in ambito ambulatoriale. Se si verifica uno stravaso, abitualmente l’infusione deve essere interrotta immediatamente e ricominciata in un altro vaso sanguigno. Il paziente deve essere attentamente monitorato dopo la somministrazione. Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6 Particolari categorie di pazienti Pazienti con compromissione renale e/o epatica La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti anziani (> 65 anni) La gemcitabina e' stata ben tollerata in pazienti sopra i 65 anni di età. Non c’e' evidenza che indichi che nell’anziano siano necessari aggiustamenti della dose oltre a quelli già raccomandati per tutti i pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pazienti pediatrici (< 18 anni) L’uso di gemcitabina nei bambini sotto i 18 anni non e' raccomandato a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza e l’efficacia.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati nel paragrafo 6.1). Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

È stato dimostrato che il prolungamento del tempo di infusione e l’aumento della frequenza di dose aumentano la tossicità. Tossicità ematologica La Gemcitabina può sopprimere la funzione del midollo osseo che si manifesta come leucopenia, trombocitopenia ed anemia. I pazienti che ricevono gemcitabina devono essere monitorati prima di ogni somministrazione per quanto riguarda la conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti. Quando viene rilevata soppressione del midollo osseo indotta dal farmaco deve essere presa in considerazione la sospensione o la modificazione della terapia (vedere paragrafo 4.2) In ogni caso la mielosoppressione ha breve durata e generalmente non porta ad una riduzione del dosaggio, raramente porta ad una interruzione della terapia. La conta delle cellule del sangue periferico può continuare a peggiorare anche dopo che la somministrazione di gemcitabina è stata interrotta. Nei pazienti con riduzione della funzione del midollo osseo, il trattamento deve essere iniziato con cautela. Come con altri trattamenti citotossici, deve essere preso in considerazione il rischio di soppressione cumulativa del midollo osseo quando il trattamento con gemcitabina viene associato ad altri trattamenti chemioterapici. Insufficienza epatica e renale La gemcitabina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o con compromessa funzionalità renale poiché non ci sono sufficienti informazioni da studi clinici per consentire una chiara raccomandazione in merito al dosaggio per questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.2). La somministrazione di gemcitabina in pazienti con concomitanti metastasi al fegato o preesistente storia di epatite, alcolismo o cirrosi epatica può portare a esacerbazione dell’ insufficienza epatica latente. La valutazione tramite test di laboratorio della funzione epatica e renale (inclusi test virologici) deve essere condotta periodicamente. Concomitante radioterapia Radioterapia concomitante (applicata contemporaneamente o prima che siano passati 7 giorni): è stata segnalata tossicità (vedere paragrafo 4.5 per i dettagli e la raccomandazioni d’uso). Vaccini vivi Non si consiglia la somministrazione del vaccino contro la febbre gialla ed altri vaccini vivi attenuati in pazienti trattati con gemcitabina (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Segnalazioni di sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con conseguenze potenzialmente gravi sono state riportate in pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Ipertensione acuta e attività epilettica sono stati riportati nella maggior parte dei pazienti trattati con gemcitabina che hanno sviluppato PRES, ma altri sintomi come mal di testa, sonnolenza, confusione e la cecità possono essere presenti. La diagnosi viene confermata in modo ottimale con la risonanza magnetica (MRI). PRES è generalmente reversibile con appropriate misure di supporto. La gemcitabina deve essere interrotta e intraprese idonee misure di supporto, incluso il controllo della pressione arteriosa e la terapia anti-epilettica, qualora la PRES si sviluppa durante la terapia. Manifestazioni cardiovascolari A seguito del rischio di disturbi cardiaci e/o vascolari con gemcitabina, particolare attenzione deve essere posta con pazienti che presentano una storia di precedenti eventi cardiovascolari. Sindrome da aumentata permeabilità capillare Sindrome da aumentata permeabilità capillare è stata segnalata in pazienti che hanno ricevuto gemcitabina in monoterapia o in associazione con altri agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.8). La condizione è generalmente trattabile se riconosciuta in tempo e gestita in modo appropriato, ma sono stati segnalati anche casi fatali. La condizione implica l’iperpermeabilità capillare sistemica durante la quale i fluidi e le proteine dallo spazio intravascolare si riversano negli interstizi. Le caratteristiche cliniche comprendono edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, grave ipotensione, insufficienza renale acuta ed edema polmonare. Se durante la terapia si sviluppa la sindrome da aumentata permeabilità capillare la gemcitabina va interrotta e vanno intraprese idonee misure di supporto. La sindrome da aumentata permeabilità capillare si può verificare nei cicli più avanzati ed è stata associata in letteratura con la sindrome da distress respiratorio nell’adulto. Manifestazioni polmonari Sono stati segnalati effetti polmonari, a volte gravi (così come l’edema polmonare, la polmonite interstiziale o la sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS)) in associazione alla terapia con gemcitabina. L’eziologia di questi effetti è nota. Se tali effetti si verificano, deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere la terapia con gemcitabina. Il precoce intervento tramite misure di supporto può aiutare a migliorare le condizioni. Manifestazione renali Sindrome emolitico uremica Evidenze cliniche consistenti in sindrome uremica emolitica (HUS) sono state raramente riportate in pazienti che hanno ricevuto gemcitabina (vedere paragrafo 4.8). HUS è un disturbo potenzialmente fatale. La somministrazione di gemcitabina deve essere interrotta ai primi sintomi di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell’emoglobina con concomitante trombocitopenia, aumento della bilirubina presente nel siero, della creatinina sierica, dell’urea ematica o della lattato deidrogenasi (LDH). Il danno renale può non essere reversibile con l’interruzione della terapia e può essere necessario il ricorso alla dialisi. Fertilità Negli studi sulla fertilità la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, agli uomini trattati con gemcitabina deve essere consigliato di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di chiedere ulteriori consigli in merito alla crioconservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità causata dalla terapia con gemcitabina (vedere paragrafo 4.6). Sodio Gemcitabina Hikma 200 mg contiene 3.5 mg (<1 mmol) di sodio in ogni flaconcino. Questo deve essere preso in considerazione per pazienti sottoposti a dieta a basso contenuto di sodio. Gemcitabina Hikma 1000 mg contiene 17.53 mg (< 1 mmol) di sodio in ogni flaconcino. Questo deve essere preso in considerazione per pazienti sottoposti a dieta a basso contenuto di sodio.

Non sono stati condotti specifici studi di interazione (vedere paragrafo 5.2) Radioterapia Concomitante radioterapia (contemporanea o somministrata a ≤7 giorni di distanza). La tossicita' associata con questa terapia multimodale dipende da differenti fattori, comprendenti la dose di gemcitabina, la frequenza di somministrazione di gemcitabihna, la dose di radiazioni, la tecnica di programmazione della radioterapia, il tessuto coinvolto ed il volume coinvolto. Studi pre-clinici e clinici hanno dimostrato che la gemcitabina ha attività radiosensibilizzante. In un singolo studio, dove è stata somministrata una dose di 1000mg/m² di gemcitabina contemporaneamente per 6 settimane consecutive con radiazione terapeutica toracica a pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule, è stata osservata una significativa tossicità sotto forma di grave, e potenzialmente letale mucosite, specialmente esofagite e polmonite, soprattutto in pazienti sottoposti a elevato dosaggio di radioterapia [volumi medi di trattamento 4795 cm³]. Studi condotti successivamente hanno suggerito che è possibile somministrare gemcitabina a dosi più basse in associazione a radioterapia con tossicità prevedibile, come in uno studio di fase II nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, dove radiazioni toraciche a dosi di 66Gy sono state applicate contemporaneamente alla somministrazione di gemcitabina (600 mg/ m² quattro volte) e cisplatino (80mg/m² due volte) nel corso di 6 settimane. Il regime ottimale per la somministrazione sicura di gemcitabina con dosi terapeutiche di radiazioni non è ancora stato determinato in tutti i tipi di tumore. Non-concomitante (somministrata a distanza > 7 giorni) - L’analisi dei dati non indica alcuna particolare tossicità quando la gemcitabina viene somministrata prima o dopo un intervallo di 7 giorni dalla radiazione, eccetto il fenomeno di “recall” da radiazione. I dati suggeriscono che la gemcitabina può essere somministrata dopo che gli effetti acuti delle radiazioni si sono risolti o almeno dopo una settimana dalle radiazioni. Danno da radiazioni è stato riportato sui tessuti colpiti (es: esofagiti, colite e polmoniti) in associazione con l’utilizzo concomitante e non concomitante di gemcitabina. Altro Non si consiglia la somministrazione di vaccino contro la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati a causa del rischio di patologie sistemiche, a volte fatali, in particolare in pazienti immunosoppressi.

Le reazioni avverse più frequentemente riscontrate associate al trattamento con gemcitabina comprendono: nausea con o senza vomito, aumento delle transaminasi del fegato (AST/ALT) e fosfatasi alcalina, che si manifesta all’incirca nel 60% dei pazienti; proteinuria e ematuria che si manifesta all’incirca nel 50% dei pazienti; dispnea segnalata nel 10-40% dei pazienti (incidenza più elevata in pazienti con carcinoma al polmone); eruzioni cutanee allergiche all’incirca nel 25% dei pazienti e sono associate a prurito nel 10% dei pazienti. La frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono influenzate dalla dose, dalla velocità di infusione e dagli intervalli tra le dosi (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse che comportano una riduzione della dose sono le riduzioni nella conta dei trombociti, dei leucociti e dei granulociti (vedere paragrafo 4.2). Dati relativi a studi clinici. Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1000, <1/100), Raro (≥1/10,000, <1/1000), Molto Raro (<1/10,000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). La seguente tabella relativa agli effetti indesiderati ed alle relative frequenze è basata su dati ottenuti da studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi	Raggruppamento per frequenza
Infezioni ed infestazioni	Comune
	• Infezioni
	Non nota
	Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune
	• Leucopenia (Neutropenia di Grado 3 = 19.3%; Grado 4 = 6%).
	La soppressione del midollo spinale è generalmente da media a
	moderata e più frequentemente riguarda la conta dei granulociti (vedere paragrafo 4.2)
	• Trombocitopenia
	• Anemia
	Comune
	• Neutropenia Febbrile
	Molto raro
	• Trombocitosi
	• Microangiopatia trombotica
Disturbi del sistema immunitario	Molto rari
	• Reazione anafilattica
Disordini del metabolismo e della nutrizione	Comuni
	• Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Comuni
	• Cefalea
	• Insonnia
	• Somnolenza
	Non comuni
	• Incidente cerebrovascolare
	Molto rari
	• Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4)
Patologie cardiache	Non comuni
	• Aritmie, in particolare di natura sopraventricolare
	• Insufficienza cardiaca
	Rari
	• Infarto del miocardio
Patologie vascolari	Rari
	• Segnali clinici di vasculiti periferiche e cancrena
	• Ipotensione
	Molto rari
	• Sindrome da aumentata permeabilità capillare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comuni
	• Dispnea - generalmente lieve e che si risolve rapidamente senza trattamento
	Comuni
	• Tosse
	• Riniti
	Non comuni
	• Polmonite Interstiziale (vedere paragrafo 4.4)
	• Broncospasmo - generalmente lieve e transitorio ma può richiedere trattamento parenterale
	Rari
	• Edema polmonare
	• Sindrome da distress respiratoria nell’adulto (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali	Molto comuni
	• Vomito
	• Nausea
	Comuni
	• Diarrea
	• Stomatite e ulcerazioni della bocca
	• Stipsi
	Molto rari
	• Colite ischemica
Patologie epatobiliari	Molto comuni
	• Aumento delle transaminasi del fegato (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina
	Comuni
	• Aumento della bilirubina
	Non comuni
	• Grave epatotossicità inclusa insufficienza epatica e morte
	Rari
	• Aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comuni
	• eruzioni cutanee allergiche frequentemente associate a prurito
	• Alopecia
	Comuni
	• Prurito
	• Sudorazione
	Rari
	• Gravi reazioni cutanee, inclusa desquamazione ed eruzioni cutanee bollose • Ulcerazioni
	• Vescicole e formazione di piaghe
	• Desquamazione
	Molto rari
	• Necrolisi epidermica tossica
	• Sindrome di Stevens-Johnson
	Non nota
	• Pseudocellulite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comuni
	• Dolore alla schiena
	• Mialgia
Patologie renali e urinarie	Molto comuni
	• Ematuria
	• Lieve proteinuria
	Non comuni
	• Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)
	• Sindrome emolitica uremica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comuni
	• Sintomi simil-influenzali - I sintomi più comuni sono febbre, cefalea, brividi, mialgia, astenia e anoressia. Sono stati riferiti anche tosse, riniti, malessere, sudorazione e difficoltà a dormire.
	• Edema/edema periferico - incluso l’edema facciale. L’edema è generalmente reversibile dopo interruzione del trattamento
	Comuni
	• Febbre
	• Astenia
	• Brividi
	Rari
	• Reazioni nel sito di iniezione - generalmente lievi
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Rari
	• Tossicità da radiazioni (vedere paragrafo 4.5)
	• Recall da radiazioni

Uso in associazione nel carcinoma mammario La frequenza delle tossicità ematologiche di grado 3 e 4, in particolare neutropenia, aumenta quando la gemcitabina è utilizzata in associazione a paclitaxel. Tuttavia, l’aumento di queste reazioni avverse non è associato ad un aumento dell’incidenza di infezioni o eventi emorragici. Affaticamento e neutropenia febbrile si verificano più frequentemente quando la gemcitabina è utilizzata in associazione a paclitaxel. L’affaticamento, non associato ad anemia, generalmente si risolve dopo il primo ciclo.

Reazioni avverse di grado 3 e 4
Paclitaxel versus gemcitabina più paclitaxel
	Numero (%) di pazienti
	Paclitaxel (N=259)		Gemcitabina più Paclitaxel (N=262)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anemia	5 (1.9)	1 (0.4)	15 (5.7)	3 (1.1)
Trombocitopenia	0	0	14 (5.3)	1 (0.4)
Neutropenia	11 (4.2)	17 (6.6)*	82 (31.3)	45 (17.2)*
Non relative ad analisi di laboratorio
Neutropenia febbrile	3 (1.2)	0	12 (4.6)	1 (0.4)
Affaticamento	3 (1.2)	1 (0.4)	15 (5.7)	2 (0.8)
Diarrea	5 (1.9)	0	8 (3.1)	0
Neuropatia Motoria	2 (0.8)	0	6 (2.3)	1 (0.4)
Neuropatia Sensoriale	9 (3.5)	0	14 (5.3)	1 (0.4)

*Neutropenia di grado 4 che perdura per più di 7 giorni si è verificata nel 12.6% di pazienti nella terapia in associazione e nel 5.0% di pazienti nella terapia con paclitaxel. Uso in associazione nel carcinoma alla vescica

Reazioni avverse di grado 3 e 4
MVAC versus gemcitabina più cisplatino
	Numero (%) di pazienti
	MVAC (metotrexate, vinblastina, doxorubicina e cisplatino) terapia (N=196)		Gemcitabina più cisplatino (N=200)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocitopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Non relative ad analisi di laboratorio
Nausea e vomito	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarrea	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infezione	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatite	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Utilizzo in associazione nel carcinoma ovarico

Reazioni avverse di grado 3 e 4
Carboplatino versus gemcitabina più carboplatino
	Numero (%) di pazienti
	Carboplatino (N=174)		Gemcitabina più carboplatino (N=175)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anemia	10 (5.7)	4 (2.3)	39 (22.3)	9 (5.1)
Neutropenia	19 (10.9)	2 (1.1)	73 (41.7)	50 (28.6)
Trombocitopenia	18 (10.3)	2 (1.1)	53 (30.3)	8 (4.6)
Leucopenia	11 (6.3)	1 (0.6)	84 (48.0)	9 (5.1)
Non relative ad analisi di laboratorio
Emorragia	0 (0.0)	0 (0.0)	3 (1.8)	(0.0)
Neutropenia febbrile	0 (0.0)	0 (0.0)	2 (1.1)	(0.0)
Infezione senza neutropenia	0 (0)	0 (0.0)	(0.0)	1 (0.6)

La neuropatia sensoriale era più frequente nella terapia in associazione piuttosto che nella terapia con singolo agente carboplatino. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazi one-avversa.

Gravidanza Non esistono adeguate informazioni sull’uso di gemcitabina nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi sugli animali e del meccanismo d’azione della gemcitabina, questa sostanza non deve essere utilizzata durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Alle donne deve essere sconsigliato di iniziare una gravidanza durante il trattamento con gemcitabina e, nel caso in cui questo dovesse verificarsi, le donne devono avvisare immediatamente il loro medico. Allattamento Non è noto se la gemcitabina sia escreta nel latte materno e non si possono escludere effetti indesiderati nel lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con gemcitabina. Fertilità Negli studi condotti sulla fertilità la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi (vedere paragrafo 5.3). Quindi gli uomini che vengono trattati con gemcitabina devono astenersi dal procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento, inoltre vanno date loro informazioni sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità dovuta alla terapia con gemcitabina.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale ricostituito vedere paragrafo 6.3.

Un flaconcino contiene: 228 mg di gemcitabina cloridrato equivalente a 200 mg di gemcitabina. 1.140 g di gemcitabina cloridrato equivalente a 1 g di gemcitabina. Dopo ricostituzione, la soluzione contiene 38mg/ml di gemcitabina Eccipienti Ogni flaconcino da 200mg contiene 3.5 mg (<1 mmol) di sodio. Ogni flaconcino da 1000 mg contiene 17.53 mg (< 1 mmol) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Gemcitabina Hikma 200 mg contiene: Mannitolo Sodio acetato Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Gemcitabina Hikma 1 g contiene: Mannitolo Sodio acetato Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio da gemcitabina. Dosaggi elevati fino a 5700 mg/m² sono stati somministrati per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 2 settimane con tossicità clinicamente accettabile. Nel caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato in relazione ad una appropriata conta ematica e ricevere una terapia di supporto, se necessario.