Gemcitabina Auro 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, 1 flaconcino in vetro da 50 ml

Gemcitabina deve essere prescritta unicamente da un medico specializzato nella pratica della chemioterapia antitumorale. Posologia Carcinoma della vescica Terapia d’associazione La dose di gemcitabina raccomandata è 1000 mg/m², somministrata tramite infusione della durata di 30 minuti. La dose deve essere somministrata il 1°, l’8° e il 15° giorno di ciascun ciclo di 28 giorni, in associazione con cisplatino. Il cisplatino è somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m² il 1° giorno dopo la gemcitabina o il 2° giorno di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo ciclo della durata di quattro settimane viene poi ripetuto. Il dosaggio del farmaco può essere ridotto all’inizio o durante ciascun ciclo sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente. Carcinoma del pancreas La dose di gemcitabina raccomandata è 1000 mg/m², somministrata tramite infusione della durata di 30 minuti che deve essere ripetuta una volta alla settimana per un massimo di 7 settimane, facendo seguire una pausa di una settimana. I cicli successivi sono costituiti da un’iniezione una volta a settimana per 3 settimane consecutive su 4. Il dosaggio del farmaco può essere ridotto all’inizio o durante ciascun ciclo sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente. Carcinoma polmonare non a piccole cellule Monoterapia La dose di gemcitabina raccomandata è 1000 mg/m², somministrata tramite infusione della durata di 30 minuti, che deve essere ripetuta una volta alla settimana per 3 settimane, facendo seguire una pausa di una settimana. Questo ciclo della durata di 4 settimane viene poi ripetuto. Il dosaggio del farmaco può essere ridotto all’inizio o durante ciascun ciclo sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente. Terapia d’associazione La dose raccomandata per il trattamento con gemcitabina è 1250 mg/m² della superficie corporea somministrata per infusione endovenosa in 30 minuti i giorni 1 e 8 del ciclo di terapia (21 giorni). Il dosaggio del farmaco può essere ridotto all’inizio o durante ciascun ciclo sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente. Il cisplatino è stato impiegato a dosi comprese tra 75-100 mg/m² una volta ogni 3 settimane. Carcinoma della mammella Terapia d’associazione Nella terapia d’associazione di gemcitabina e paclitaxel, la somministrazione deve avvenire tramite l’infusione endovenosa, di circa 3 ore, di paclitaxel (175 mg/m²) il 1° giorno, seguita dall’infusione endovenosa, di 30 minuti, di gemcitabina (1250 mg/m²) il 1° e 8° giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Il dosaggio del farmaco può essere ridotto all’inizio o durante ciascun ciclo sulla base del grado della tossicità accusata dalla paziente. Prima dell’inizio della terapia combinata con gemcitabina e paclitaxel, la conta assoluta dei granulociti deve essere pari ad almeno 1500 (x 10⁶/l). Carcinoma dell’ovaio Terapia d’associazione Nella terapia d’associazione di gemcitabina e carboplatino si raccomanda la somministrazione di 1000 mg/m² di gemcitabina il 1° e l’8° giorno di ciascun ciclo di 21 giorni tramite un’infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Dopo la gemcitabina, il carboplatino viene somministrato il 1° giorno compatibilmente con un valore target dell’area sotto la curva (AUC) di 4,0 mg/ml min. Il dosaggio del farmaco può essere ridotto all’inizio o durante ciascun ciclo sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente. Monitoraggio della tossicità e correzione della dose dovuta alla tossicità Monitoraggio della tossicità e correzione della dose dovute a tossicità. Correzione della dose dovuta a tossicità non ematologica Per individuare un’eventuale tossicità non ematologica sono raccomandate visite periodiche e controlli della funzionalità epatica e renale. Il dosaggio del farmaco può essere ridotto all’inizio o durante ciascun ciclo sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente. In generale, in caso di tossicità non ematologica grave (grado 3 o 4), con eccezione della nausea/vomito, è necessario sospendere la terapia o diminuire la dose di gemcitabina secondo il giudizio del medico curante. Il trattamento deve quindi essere sospeso fino al momento in cui il medico non ritenga che la tossicità sia venuta meno. Per quanto riguarda la correzione delle dosi di cisplatino, carboplatino e paclitaxel nella terapia d’associazione, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ciascun farmaco. Correzione della dose a causa di tossicità ematologica Inizio di un ciclo Per tutte le indicazioni, il paziente deve essere sottoposto al controllo della conta delle piastrine e dei granulociti prima della somministrazione di ciascuna dose. Prima dell’inizio di ciascun ciclo, il paziente deve avere una conta assoluta dei granulociti pari ad almeno 1500 (x 10⁶/l) e una conta delle piastrine pari a 100.000 (x 10⁶/l) Durante un ciclo Le correzioni della dose di gemcitabina durante un ciclo devono essere effettuate secondo i dati forniti nelle tabelle riportate di seguito:

Correzione della dose di gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma della vescica, NSCLC e il carcinoma del pancreas, somministrata in monoterapia o in associazione con cisplatino
Conta assoluta dei granulociti (x 106/l)	Conta delle piastrine(x 106/l)	Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
> 1,000 e	> 100,000	100
500-1,000 o	50,000-100,000	75
<500 o	< 50,000	dose omessa*

*Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata prima che il valore della conta assoluta dei granulociti raggiunga almeno 500 (x10⁶/l) e la conta delle piastrine raggiunga i 50,000 (x10⁶/l)

Correzione della dose di gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma della mammella, somministrata in associazione con paclitaxel
Conta assoluta dei granulociti (x 106/l)	Conta delle piastrine(x 106/l)	Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
≥ 1,200 e	>75,000	100
1,000- <1,200 o	50,000-75,000	75
700- <1,000 e	≥ 50,000	50
<700 o	<50,000	Dose omessa*

* Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (x10⁶/l) e la conta delle piastrine raggiunga 100.000 (x10⁶/l).

Correzione della dose di gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma all’ovaio, somministrata in associazione con carboplatino
Conta assoluta dei granulociti (x 106/l)	Conta delle piastrine(x 106/l)	Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
> 1.500 e	≥ 100,000	100
1000-1,500 o	75,000-100,000	50
<1000 o	< 75,000	Dose omessa*

* Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che il valore della conta assoluta dei granulociti raggiunga almeno 1,500 (x10⁶/l) e la conta delle piastrine raggiunga 100.000 (x10⁶/l). Correzioni della dose dovuta a tossicità ematologica nei cicli successivi, in tutte le indicazioni Il dosaggio della gemcitabina deve essere ridotto al 75% della dose originaria somministrata all’inizio del ciclo nel caso di comparsa delle seguenti tossicità ematologiche: - Conta assoluta dei granulociti< 500 x 10⁶/l per più di 5 giorni - Conta assoluta dei granulociti < 100 x 10⁶/l per più di 3 giorni - Neutropenia febbrile - Piastrine < 25,000 x 10⁶/l - Ritardo dell’avvio del ciclo di oltre una settimana a causa della tossicità Modo di somministrazione Gemcitabina Aurobindo Pharma Italia è ben tollerato durante l’infusione e può essere somministrato al paziente in ambito ambulatoriale. In caso di stravaso, in genere l’infusione deve essere immediatamente interrotta e ripresa in un’altra vena. Dopo la somministrazione il paziente deve essere monitorato con attenzione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione epatica o danno renale La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica o danno renale, in quanto non sono disponibili dati sufficienti dagli studi clinici che consentano di formulare chiare raccomandazioni posologiche per queste popolazioni di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti anziani (> 65 anni) La gemcitabina si è dimostrata ben tollerata nei pazienti oltre i 65 anni. Non vi sono evidenze che in questi soggetti sia necessario operare delle correzioni della dose, oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica (< 18 anni) L’uso di gemcitabina nei bambini di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato a causa della insufficienza dei dati sulla sicurezza ed efficacia.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Il prolungamento del tempo di infusione e l’aumento della frequenza di somministrazione hanno dimostrato di indurre un aumento della tossicità. Tossicità ematologica La gemcitabina può indurre una riduzione della funzionalità midollare, come evidenziato dalla comparsa di leucopenia, trombocitopenia ed anemia. Prima di ogni somministrazione devono essere effettuate la conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti nei pazienti che assumono gemcitabina. In caso di riduzione della funzionalità midollare indotta dalla somministrazione del farmaco, deve essere valutata la possibilità di interrompere o modificare la terapia (vedere paragrafo 4.2). La mielosoppressione è tuttavia di breve durata e generalmente non richiede riduzioni di dosaggio e solo raramente comporta l’interruzione del trattamento. Il numero di cellule del sangue periferico può continuare ad abbassarsi dopo l’interruzione della terapia con gemcitabina. Nei pazienti con compromissione della funzionalità midollare, il trattamento deve essere avviato con cautela. Come per altre terapie citotossiche, nell’associazione della gemcitabina con altra chemioterapia, è necessario considerare il rischio di soppressione midollare cumulativa. Compromissione epatica e danno renale La somministrazione di gemcitabina nei pazienti con presenza di metastasi epatiche o con una preesistente anamnesi di epatite, alcolismo, o cirrosi epatica può portare ad una esacerbazione dell’insufficienza epatica preesistente. Controlli della funzionalità epatica e renale (inclusi test virologici) devono essere effettuati periodicamente. Gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica o danno renale, in quanto non vi sono informazioni sufficienti provenienti da studi clinici che consentano di raccomandare una dose precisa per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Radioterapia concomitante Radioterapia concomitante (somministrata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤7 giorni): è stata riportata tossicità (vedere paragrafo 4.5 per dettagli e raccomandazioni per l’uso). Vaccini vivi Nei pazienti in trattamento con gemcitabina non sono raccomandati il vaccino per la febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Sono state riportate relazioni di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con conseguenze potenzialmente gravi in pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Ipertensione acuta e convulsioni sono state riportate in maggior parte dei pazienti che hanno manifestato PRES con gemcitabina, ma possono anche essere presenti altri sintomi come mal di testa, letargia, confusione e cecità. La conferma ottimale della diagnosi può essere ottenuta dalla risonanza magnetica per immagini. La PRES è reversibile con appropriate misure di supporto. Se la PRES si sviluppa durante la terapia, gemcitabina deve essere interrotta in modo permanente e devono essere attuate misure di sostegno, incluso il controllo della pressione arteriosa e terapia anti-convulsivante. Cardiovascolare A causa del rischio di patologie cardiache e/o vascolari con gemcitabina si deve fare particolare attenzione nei pazienti che presentano anamnesi di eventi cardiovascolari. Sindrome da aumentata permeabilità capillare In pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici è stata riportata la sindrome da aumentata permeabilità capillare (vedere paragrafo 4.8). Questa condizione è abitualmente curabile se riconosciuta precocemente e gestita in maniera appropriata, ma sono stati riportati casi fatali. La condizione determina un’iperpermeabilità capillare sistemica durante la quale liquidi e proteine passano dallo spazio intravascolare in quello interstiziale. Le caratteristiche cliniche includono edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, grave ipotensione, compromissione renale acuta ed edema polmonare. Se durante la terapia si sviluppa la sindrome da aumentata permeabilità capillare la somministrazione di gemcitabina deve essere interrotta e devono essere attuate misure di sostegno. La sindrome da aumentata permeabilità capillare può verificarsi in cicli successivi ed in letteratura è stata associata con la sindrome da distress respiratorio dell’adulto. Polmonare Manifestazioni polmonari, talvolta gravi (come l’edema polmonare, la polmonite interstiziale, o la sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS)), sono state riscontrate durante la terapia con gemcitabina. Se si verificano tali manifestazioni, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con gemcitabina. L’impiego tempestivo di misure di supporto adeguate può contribuire a migliorare il quadro clinico. Renale Sindrome emolitico uremica Sono state raramente segnalate (dati post-marketing) evidenze cliniche compatibili con la sindrome uremica emolitica (HUS) nei pazienti trattati con gemcitabina (vedere paragrafo 4.8). La HUS è un disturbo potenzialmente letale. Il trattamento con la gemcitabina deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come anche a una rapida diminuzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, innalzamento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell’azoto ureico nel sangue, o di LDH. L’insufficienza renale può non essere reversibile anche dopo l’interruzione del trattamento e può essere necessario fare ricorso alla dialisi. Fertilità Negli studi sulla fertilità la gemcitabina ha causato una ipospermatogenesi nel topo maschio (vedere paragrafo 5.3). Per questo, gli uomini trattati con la gemcitabina devono essere avvisati di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la terapia e deve essere loro consigliato di chiedere ulteriori informazioni sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità dovuta al trattamento con gemcitabina (vedere paragrafo 4.6).

Non sono stati condotti specifici studi di interazione (vedere paragrafo 5.2). Radioterapia Terapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤ 7 giorni) - La tossicità associata a questa terapia multimodale dipende da diversi fattori, come il dosaggio e la frequenza di somministrazione della gemcitabina, la dose della radiazione, il piano di trattamento radioterapeutico e la tecnica applicata, tipo e volume di tessuto irradiato. Studi preclinici e clinici hanno mostrato un’attività radiosensibilizzante della gemcitabina. In un singolo studio clinico in cui la gemcitabina è stata somministrata con un dosaggio di 1.000 mg/m² fino a 6 settimane consecutive in concomitanza con una radioterapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità significativa manifestatasi sotto forma di mucositi gravi e potenzialmente letali, in particolar modo esofagiti e polmoniti, specialmente nei pazienti trattati con radioterapia su campi estesi [volumi medi di trattamento 4.795 cm³]. Degli studi effettuati successivamente hanno suggerito che è possibile somministrare la gemcitabina a dosi inferiori in concomitanza con radioterapia con tossicità prevedibile, come è risultato da uno studio di fase II su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, dove la radioterapia al torace a dosi di 66 Gy è stata somministrata in concomitanza con gemcitabina (600 mg/m², quattro volte) e cisplatino (80 mg/m², due volte) nel corso di 6 settimane. Il regime ottimale per la somministrazione sicura della gemcitabina in concomitanza con dosi terapeutiche di radiazioni, non è stato ancora determinato in tutti i tipi di tumore. Radioterapia non-concomitante (effettuata separatamente in un periodo di tempo superiore ai 7 giorni) - L’analisi dei dati non suggerisce alcun aggravamento della tossicità nel caso in cui la gemcitabina sia somministrata più di 7 giorni prima o dopo l’effettuazione della radioterapia, diversamente dal fenomeno di “recall” da radiazione. I dati suggeriscono che la terapia con gemcitabina può essere iniziata dopo che gli effetti acuti della radioterapia si sono risolti o almeno dopo una settimana dalla sua effettuazione. Sono state osservate lesioni da radiazione su tessuti bersaglio (es. esofagiti, coliti e polmoniti) in associazione con l’uso, sia concomitante che non, della gemcitabina. Altri I vaccini per la febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati non sono consigliati a causa del rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale, in modo particolare nei pazienti immunodepressi.

Gli effetti indesiderati associati alla terapia con gemcitabina osservati più comunemente comprendono: nausea con o senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina, osservati in circa il 60% dei pazienti; proteinuria ed ematuria osservati in circa il 50% dei pazienti; dispnea osservata nel 10-40% dei pazienti (l’incidenza più alta è stata osservata nei pazienti affetti da carcinoma polmonare); reazioni allergiche cutanee sono state osservate in circa il 25% dei pazienti ed erano associate a prurito nel 10% dei pazienti. La frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono influenzate da dose, velocità di infusione e intervalli tra le dosi (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati dose-limitanti, sono costituiti dalla riduzione del numero di piastrine, leucociti e granulociti (vedere paragrafo 4.2). Dati da studi clinici Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥1/100 a <1/10), Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), Molto raro (<1/10,000) e Non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). La tabella sottostante che elenca gli effetti indesiderati e la loro frequenza è basata sui dati che sono emersi dagli studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Classe di frequenza
Infezioni ed infestazioni	Comune
	Infezioni
	Non nota
	Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico :	Molto comune Leucopenia (Neutropenia di Grado 3 = 19,3%; Grado 4= 6%) La depressione del midollo spinale è solitamente da lieve a moderata e colpisce principalmente la conta dei granulociti (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
	Trombocitopenia
	Anemia Comune
	Neutropenia febbrile
	Molto raro
	Trombocitosi
	Microangiopatia trombotica
Disturbi del sistema immunitario	Molto raro
	Reazione anafilattoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune
	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Comune
	Cefalea
	Insonnia
	Sonnolenza
	Non comune
	Accidente cerebrovascolare
	Molto raro
	Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4)
Patologie cardiache	Non comune
	Aritmie, prevalentemente di natura sopraventricolare, Insufficienza cardiaca
	Raro
	Infarto del miocardio
Patologie vascolari	Raro
	Segni clinici di vasculite periferica e gangrena Ipotensione
	Molto raro
	Sindrome da aumentata permeabilità capillare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune
	Dispnea - di solito lieve e passa rapidamente senza trattamento
	Comune
	Tosse
	Rinite
	Non comune
	Polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4) Broncospasmo - di solito lieve e transitorio ma può richiedere
	trattamento parenterale
	Raro
	Edema polmonare
	Sindrome da distress respiratorio dell’adulto (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali	Molto comune
	Vomito
	Nausea
	Comune
	Diarrea
	Stomatite e ulcerazioni della bocca
	Stipsi
	Molto raro
	Colite ischemica
Patologie epatobiliari	Molto Comune
	Transaminasi epatiche (AST e ALT) e fosfatasi alcalina aumentate
	Comune
	Bilirubina aumentata
	Non comune
	Grave tossicità epatica, comprendente insufficienza epatica e morte
	Raro
	Gamma-glutamil transferasi (GGT) aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune
	Eruzione cutanea allergica spesso associata a prurito
	Alopecia
	Comune
	Prurito
	Sudorazione
	Raro
	Reazioni cutanee gravi, comprendenti desquamazione ed eruzioni cutanee bollose
	Ulcerazioni
	Formazione di vesciche e di piaghe
	Croste
	Molto raro
	Necrolisi tossica epidermica
	Sindrome di Stevens-Johnson
	Non nota
	Pseudocellulite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune
	Dolore alla schiena
	Mialgia
Patologie renali ed urinarie	Molto comune
	Ematuria
	Proteinuria moderata
	Non comune
	Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)
	Sindrome uremica emolitica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune
	Sintomi di tipo influenzale - i sintomi più comuni sono: febbre, cefalea, brividi, mialgia, astenia e anoressia. Sono stati segnalati anche: tosse, rinite, malessere, sudorazione e difficoltà nel sonno. Edema/edema periferico, incluso edema facciale. L’edema è di solito reversibile dopo la sospensione del trattamento.
	Comune
	Febbre
	Astenia
	Brividi
	Raro
	Reazioni nel punto di iniezione di solito moderate
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Raro
	Tossicità da radiazioni (vedere paragrafo 4.5)
	Recall da radiazioni

Uso in associazione nel carcinoma mammario La frequenza di tossicità ematologiche di grado 3 e 4, soprattutto neutropenia, aumenta quando la gemcitabina è usata in associazione con paclitaxel. Tuttavia l’aumento di queste reazioni avverse non si associa con un aumento dell’incidenza di infezioni o di eventi emorragici. L’affaticamento e la neutropenia febbrile si verificano con maggior frequenza quando la gemcitabina viene usata in associazione con paclitaxel. L’affaticamento, che non si associa ad anemia, si risolve abitualmente dopo il primo ciclo di terapia.

Eventi avversi di grado 3 e 4 Paclitaxel versus gemcitabina in associazione a paclitaxel
	Numero (%) di pazienti
	Braccio di trattamento con paclitaxel (N=259)		Braccio di trattamento con gemcitabina in associazione a paclitaxel(N=262)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anaemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Non relativi ad analisi di laboratorio
Neutropenia febbrile	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Affaticamento	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrea	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropatia motoria	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Neuropatia sensoriale	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*La neutropenia di grado 4 che persiste per più di 7 giorni si verificava nel 12,6% dei pazienti nel braccio di trattamento di associazione e nel 5,0% dei pazienti nel braccio di trattamento con paclitaxel. Uso in associazione nel carcinoma vescicale

Eventi avversi di grado 3 e 4 MVAC versus gemcitabina in associazione a cisplatino
	Numero (%) di pazienti
	Braccio di trattamento con MVAC (metotrexato, vinblastina, dossorubicinaa e cisplatino) (N=196)		Braccio di trattamento con gemcitabina in associazione a cisplatino (N=200)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anemia	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Trombocitopenia	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Non relativi ad analisi di laboratorio
Nausea e vomito	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Diarrea	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Infezione	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatite	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

Uso in associazione nel carcinoma ovarico

Eventi avversi di grado 3 e 4 Carboplatino versus gemcitabina in associazione a carboplatino
	Numero (%) di pazienti
	Braccio in trattamento con carboplatino (N=174)		Braccio in trattamento con gemcitabina in associazione a carboplatino (N=175)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anemia	10(5,7)	4(2,3)	39(22,3)	9(5,1)
Neutropenia	19(10,9)	2(1,1)	73(41,7)	50(28,6)
Trombocitopenia	18(10,3)	2(1,1)	53(30,3)	8(4,6)
Leucopenia	11(6,3)	1(0,6)	84(48,0)	9(5,1)
Non relativi ad analisi di laboratorio
Emorragia	0(0,0)	0(0,0)	3(1,8)	(0,0)
Neutropenia febbrile	0(0,0)	0(0,0)	2(1,1)	(0,0)
Infezioni senza neutropenia	0(0)	0(0,0)	(0,0)	1(0,6)

La neuropatia sensoriale è stata anche più frequente nel braccio di trattamento in associazione rispetto a quello con impiego del solo carboplatino. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso della gemcitabina nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo di azione della gemcitabina, quest’ultima non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Le donne devono essere avvisate di non iniziare una gravidanza durante la terapia con la gemcitabina e di avvertire immediatamente il medico curante, nel caso in cui ciò avvenga comunque. Allattamento Non è noto se la gemcitabina sia escreta nel latte materno e non possono essere escluse reazioni avverse nei lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con la gemcitabina. Fertilità Negli studi sulla fertilità la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nel topo maschio (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, gli uomini trattati con la gemcitabina devono essere avvisati di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la terapia e deve essere loro consigliato di chiedere ulteriori informazioni sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità, anche irreversibile, dovuta al trattamento con la gemcitabina.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del flaconcino e del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 40 mg di gemcitabina (come gemcitabina cloridrato). Ogni flaconcino da 5 ml contiene 200 mg di gemcitabina (come gemcitabina cloridrato). Ogni flaconcino da 25 ml contiene 1 g di gemcitabina (come gemcitabina cloridrato.) Ogni flaconcino da 50 ml contiene 2 g di gemcitabina (come gemcitabina cloridrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido cloridrico (E507) per l’aggiustamento del pH Acqua per preparazioni iniettabili

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio da gemcitabina. Dosi fino a 5700 mg/m² sono state somministrate per infusione endovenosa in 30 minuti ogni 2 settimane con una tossicità clinicamente accettabile. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad appropriati esami ematologici e ricevere una terapia di supporto, se necessario.