Gardasil 0,5 ml sospensione iniettabile uso intramuscolare 1 siringa preriempita vetro + 2 aghi

Posologia Individui dai 9 ai 13 anni di età inclusi Gardasil può essere somministrato in accordo ad una schedula a 2 dosi (0,5 mL a 0, 6 mesi) (vedere paragrafo 5.1). Se la seconda dose di vaccino viene somministrata prima di 6 mesi dopo la prima dose, una terza dose deve essere sempre somministrata. Alternativamente Gardasil può essere somministrato in accordo ad una schedula a 3 dosi (0,5 mL a 0, 2, 6 mesi). La seconda dose deve essere somministrata almeno un mese dopo la prima dose e la terza dose almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 1 anno. Individui di età pari o superiore a 14 anni Gardasil deve essere somministrato in accordo ad una schedula a 3 dosi (0,5 mL a 0, 2, 6 mesi). La seconda dose deve essere somministrata almeno un mese dopo la prima dose e la terza dose deve essere somministrata almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro il periodo di 1 anno. L’uso di Gardasil deve essere in accordo con le raccomandazioni ufficiali. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Gardasil in bambini di età inferiore ai 9 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda che gli individui che ricevono una prima dose di Gardasil completino il ciclo vaccinale con Gardasil (vedere paragrafo 4.4). Non è stata stabilita la necessità di una dose di richiamo. Modo di somministrazione Il vaccino deve essere somministrato per iniezione intramuscolare. Il sito preferito è la regione deltoidea del braccio o l’area anterolaterale superiore della coscia. Gardasil non deve essere iniettato per via intravascolare. La somministrazione per via sottocutanea e - quella per via intradermica non sono state studiate. Questi modi di somministrazione non sono raccomandati (vedere paragrafo 6.6).

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gli individui che sviluppano sintomi indicativi di ipersensibilità dopo aver ricevuto una dose di Gardasil non devono ricevere dosi ulteriori di Gardasil. La somministrazione di Gardasil deve essere rimandata negli individui affetti da malattie febbrili severe in fase acuta. Tuttavia la presenza di un’infezione minore, come una lieve infezione del tratto respiratorio superiore o un lieve rialzo febbrile, non rappresenta una controindicazione all’immunizzazione.

Nella decisione di vaccinare un individuo si deve tenere in considerazione il rischio di una precedente esposizione all’HPV ed il beneficio potenziale della vaccinazione. Come per tutti i vaccini iniettabili, un adeguato trattamento medico deve essere sempre prontamente disponibile in caso di una rara reazione anafilattica a seguito della somministrazione del vaccino. Si può verificare una sincope (svenimento), talvolta associata a cadute, a seguito, o anche prima, di qualsiasi vaccinazione specialmente negli adolescenti come risposta psicogena all’iniezione con ago. Questo fenomeno può essere accompagnato da vari disturbi neurologici come disturbi transitori della vista, parestesia e movimenti tonico-clonici degli arti durante la fase di recupero. Pertanto, i soggetti vaccinati devono essere mantenuti per circa 15 minuti sotto osservazione a seguito della somministrazione del vaccino. È importante che siano poste in essere adeguate procedure per evitare infortuni causati dallo svenimento. Come con qualsiasi altro vaccino, la vaccinazione con Gardasil potrebbe non assicurare la protezione di tutti i soggetti vaccinati. Gardasil proteggerà unicamente dalle patologie causate da HPV tipi 6, 11, 16 e 18, ed in misura limitata dalle patologie causate da alcuni tipi di HPV correlati (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, devono continuare ad essere seguite precauzioni appropriate contro le malattie sessualmente trasmesse. Gardasil è indicato solamente per uso profilattico e non ha effetto su infezioni attive o accertate patologie cliniche da HPV. Gardasil non ha mostrato di avere un effetto terapeutico. Il vaccino non è pertanto indicato per il trattamento del cancro del collo dell’utero, delle lesioni displastiche di alto grado del collo dell’utero, della vulva e della vagina, o dei condilomi genitali. Il vaccino non è altresì indicato per prevenire la progressione di altre lesioni già esistenti correlate a HPV. Gardasil non previene lesioni dovute ad un tipo di HPV contenuto nel vaccino in individui infetti dallo stesso tipo di HPV al momento della vaccinazione (vedere paragrafo 5.1). Per l’impiego di Gardasil in donne adulte si deve tenere in considerazione la variabilità della prevalenza dei tipi di HPV nelle differenti aree geografiche. La vaccinazione non sostituisce l’abituale screening del collo dell’utero. Poiché nessun vaccino è al 100% efficace e poiché Gardasil non protegge contro ogni tipo di HPV né contro infezioni preesistenti da HPV, l’abituale screening del collo dell’utero mantiene importanza critica e deve essere effettuato in accordo con le raccomandazioni locali. La sicurezza e l’immunogenicità del vaccino sono state valutate in individui con infezione nota da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) di età compresa tra 7 e 12 anni (vedere paragrafo 5.1). Gli individui con una risposta immunitaria compromessa, dovuta all’impiego di una forte terapia immunosoppressiva, ad un difetto genetico o ad altre cause, possono non rispondere al vaccino. Questo vaccino deve essere somministrato con cautela negli individui affetti da trombocitopenia o da ogni altro disturbo della coagulazione poiché in questi individui può verificarsi un sanguinamento a seguito della somministrazione per via intramuscolare. Sono stati effettuati studi di estensione a lungo termine per determinare la durata della protezione (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati di sicurezza, immunogenicità o efficacia, che supportino l’eventualità di sostituire Gardasil con altri vaccini HPV che non coprono gli stessi tipi di HPV. Pertanto, è importante che lo stesso vaccino venga prescritto per l’intero ciclo di dosaggio.

In tutti gli studi clinici sono stati esclusi individui che avevano ricevuto immunoglobuline o prodotti derivati dal sangue umano nei 6 mesi precedenti la prima dose di vaccino. Uso con altri vaccini La somministrazione concomitante (tuttavia, in siti diversi di iniezione per i vaccini iniettabili) di Gardasil con il vaccino dell’epatite B (ricombinante) non interferisce con la risposta immunitaria ai tipi di HPV. I tassi di sieroprotezione (percentuale di individui che raggiungono un livello sieroprotettivo anti-HBs ≥ 10 mUI/mL) non hanno subito modifiche (96,5% per la vaccinazione concomitante e 97,5% per il vaccino dell’epatite B somministrato da solo). I titoli geometrici medi anticorpali anti-HBs sono risultati ridotti in somministrazione concomitante, tuttavia il significato clinico di questa osservazione non è noto. Gardasil può essere somministrato in concomitanza con un vaccino di richiamo combinato contenente la difterite (d) ed il tetano (T) insieme con la pertosse [componente acellulare] (ap) e/o la poliomielite [inattivata] (IPV) (vaccini dTap, dT-IPV, dTap-IPV) senza interferire in alcun modo con la risposta immunitaria verso i differenti componenti di ciascun vaccino. Tuttavia, un andamento più basso dei livelli di GMT anti-HPV è stato osservato nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto la somministrazione concomitante. Il significato clinico di questa osservazione non è noto. Tali dati si basano sui risultati osservati nel corso di uno studio clinico condotto somministrando un vaccino combinato dTap-IPV in concomitanza con la prima dose di Gardasil (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di Gardasil con vaccini differenti da quelli sopra menzionati non è stata studiata. Uso con i contraccettivi ormonali Nel corso degli studi clinici, il 57,5% delle donne di età compresa tra 16 e 26 anni ed il 31,2% delle donne di età compresa tra 24 e 45 anni che hanno ricevuto Gardasil faceva uso di contraccettivi ormonali durante il periodo della vaccinazione. L’uso di contraccettivi ormonali non sembra abbia influenzato la risposta immunitaria a Gardasil.

A. Riassunto del profilo di sicurezza Nel corso di 7 studi clinici (di cui 6 controllati con placebo), gli individui arruolati hanno ricevuto Gardasil o placebo nel giorno dell’arruolamento e dopo circa 2 e 6 mesi dall’arruolamento. Pochi individui (0,2%) hanno interrotto la sperimentazione a causa di reazioni avverse. La sicurezza è stata valutata, sia per l’intera popolazione in studio (6 studi) che per un sottogruppo predefinito della popolazione in studio (uno studio), sulla base della sorveglianza effettuata tramite la scheda di vaccinazione (VRC - vaccination report card), nei 14 giorni successivi ad ogni iniezione di Gardasil o di placebo. Gli individui che sono stati monitorati sulla base della sorveglianza effettuata tramite la scheda di vaccinazione VRC includevano 10.088 individui che avevano ricevuto Gardasil (di cui 6.995 femmine di età compresa tra 9 e 45 anni e 3.093 maschi di età compresa tra 9 e 26 anni, al momento dell’arruolamento) e 7.995 individui che avevano ricevuto il placebo (5.692 femmine e 2.303 maschi). Le più comuni reazioni avverse osservate sono state quelle al sito di iniezione (77,1% dei vaccinati entro i 5 giorni dopo ogni seduta di vaccinazione) e cefalea (16,6% dei vaccinati). Queste reazioni avverse sono state generalmente di lieve o moderata intensità. B. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Studi clinici La tabella 1 presenta le reazioni avverse correlate al vaccino che sono state osservate nei soggetti che hanno ricevuto Gardasil con una frequenza almeno pari all’1,0%, ed inoltre con una frequenza maggiore rispetto a quella osservata nei soggetti che hanno ricevuto il placebo. Le reazioni sono state raggruppate per frequenza in accordo alla seguente convenzione: [Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100 < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000 <1/100); Raro (≥ 1/10.000 < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000)] Esperienza post-marketing La tabella 1 comprende anche ulteriori eventi avversi che sono stati segnalati spontaneamente durante l’impiego post-marketing di Gardasil in tutto il mondo. Poiché questi eventi sono stati segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione non certa, non sempre è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al vaccino. Di conseguenza, la frequenza di questi eventi avversi è definita come “non nota”. Tabella 1: Eventi avversi a seguito della somministrazione di Gardasil nel corso degli studi clinici e durante la sorveglianza Post-Marketing

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Eventi avversi
Infezioni ed infestazioni	Non nota	Cellulite al sito di iniezione*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non nota	Porpora trombocitopenica idiopatica*, linfadenopatia*
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Reazioni di ipersensibilità che comprendono reazioni anafilattiche/anafilattoidi*
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Non nota	Encefalomielite disseminata acuta*, Capogiri¹ *, sindrome di Guillain-Barré*, sincope talvolta accompagnata da movimenti tonico-clonici*
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea
	Non nota	Vomito*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Dolore alle estremità
	Non nota	Artralgia*, Mialgia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Al sito di iniezione: eritema, dolore, gonfiore
	Comune	Piressia Al sito di iniezione: ematoma, prurito
	Non nota	Astenia*, brividi*, affaticamento*, malessere*

* eventi avversi Post-Marketing (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) ¹ nel corso degli studi clinici, i capogiri sono stati osservati come una reazione avversa comune nelle donne. Nei maschi i capogiri non sono stati osservati con una frequenza maggiore nei soggetti vaccinati rispetto ai soggetti che avevano ricevuto il placebo. Inoltre, nel corso degli studi clinici, sono state osservate, con una frequenza inferiore all’1%, reazioni avverse che sono state ritenute correlate al vaccino o al placebo dagli sperimentatori: Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: broncospasmo. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: orticaria. Nove casi (0,06%) di orticaria sono stati riportati nel gruppo Gardasil e 20 casi (0,15%) sono stati osservati nel gruppo placebo contenente l’adiuvante. Nel corso degli studi clinici, gli individui facenti parte della popolazione valutata per la sicurezza di impiego hanno segnalato qualunque nuova condizione medica durante il periodo di follow-up. Nell’ambito di 15.706 individui che hanno ricevuto Gardasil e 13.617 individui che hanno ricevuto placebo, sono stati riportati 39 casi di artrite/artropatia non specifica, di cui 24 nel gruppo Gardasil e 15 nel gruppo placebo. Nel corso di uno studio clinico condotto su 843 adolescenti sani (maschi e femmine) di 11-17 anni di età, la somministrazione della prima dose di Gardasil in concomitanza con un vaccino di richiamo combinato della difterite, del tetano, della pertosse [componente acellulare] e della poliomielite [inattivata], ha mostrato che gonfiore al sito di iniezione e cefalea erano riportati con una frequenza maggiore a seguito della somministrazione concomitante. Le differenze osservate erano < 10% e nella maggior parte dei soggetti gli eventi avversi osservati erano riportati con un’intensità da lieve a moderata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareuna-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Non sono stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in gravidanza. Durante il programma di sviluppo clinico, 3.819 donne (di cui 1.894 avevano ricevuto il vaccino e 1.925 il placebo) hanno riportato almeno una gravidanza. Non sono state riportate differenze significative nella tipologia di anomalie o nella percentuale di gravidanze con esito negativo nelle donne che avevano ricevuto Gardasil ed in quelle che avevano ricevuto il placebo. Questi dati su donne in stato di gravidanza (più di 1.000 casi interessati) indicano assenza di malformazioni o di tossicità feto/neonatale. I dati sulla somministrazione di Gardasil durante la gravidanza non hanno fornito alcuna segnalazione relativamente alla sicurezza di impiego. Tuttavia, tali dati sono insufficienti per raccomandare l’uso di Gardasil durante la gravidanza. La vaccinazione deve, pertanto, essere rimandata sino al completamento della gravidanza. Allattamento Nelle madri in allattamento che avevano ricevuto Gardasil o placebo durante il periodo di vaccinazione degli studi clinici, il tasso di reazioni avverse nelle madri e nei lattanti è stata paragonabile tra il gruppo che aveva ricevuto il vaccino e quello che aveva ricevuto placebo. Inoltre, l’immunogenicità del vaccino è stata paragonabile tra le madri in allattamento e le donne che non erano in allattamento durante la somministrazione del vaccino. Pertanto, Gardasil può essere impiegato durante l’allattamento. Fertilità Studi condotti sugli animali non mostrano effetti dannosi, diretti o indiretti, rispetto alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Nessun effetto sulla fertilità nei maschi è stato osservato nei ratti (vedere paragrafo 5.3).

Gardasil, sospensione iniettabile: Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Gardasil deve essere somministrato appena possibile, dopo essere stato rimosso dal frigorifero. I dati ottenuti negli studi di stabilità dimostrano che i componenti del vaccino sono stabili per 72 ore se il vaccino viene conservato ad una temperatura compresa dagli 8°C ai 42°C. Al termine di questo periodo di tempo Gardasil deve essere utlizzato o smaltito. Questi dati rappresentano una guida per gli operatori sanitari solo in caso di temporanea escursione termica. Gardasil, sospensione iniettabile in siringa preriempita:Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Gardasil deve essere somministrato appena possibile, dopo essere stato rimosso dal frigorifero. I dati ottenuti negli studi di stabilità dimostrano che i componenti del vaccino sono stabili per 72 ore se il vaccino viene conservato ad una temperatura compresa dagli 8°C ai 42°C. Al termine di questo periodo di tempo Gardasil deve essere utlizzato o smaltito. Questi dati rappresentano una guida per gli operatori sanitari solo in caso di temporanea escursione termica.

Proteina2,3 L1 Tipo 6 di Papillomavirus Umano¹	20 mcg
Proteina2,3 L1 Tipo 11 di Papillomavirus Umano¹	40 mcg
Proteina2,3 L1 Tipo 16 di Papillomavirus Umano¹	40 mcg
Proteina2,3 L1 Tipo 18 di Papillomavirus Umano¹	20 mcg

¹ Papillomavirus Umano = HPV. ² proteina L1 sotto forma di particelle simili al virus prodotte da cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Ceppo 1895)) mediante tecnologia da DNA ricombinante. ³ adsorbita su adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo (0,225 milligrammi di Al). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro L-istidina Polisorbato 80 Sodio borato Acqua per preparazioni iniettabili Per l’adiuvante, vedere paragrafo 2.

Sono stati riportati casi di somministrazione di dosi di Gardasil superiori a quelle raccomandate. In generale, il profilo degli eventi avversi riportato in caso di sovradosaggio è risultato paragonabile a quello delle singole dosi raccomandate di Gardasil.