Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile 60 flaconcini polvere+60 flaconcini solvente+60 siringhe 3 ml+60 siringhe 1 ml+180 tamponi uso sc

Fuzeon deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV. Posologia Adulti e adolescenti ≥ 16 anni: la dose raccomandata di Fuzeon è di 90 mg due volte al giorno iniettata per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella parte anteriore della coscia o nell’addome. Nel caso in cui una dose di Fuzeon sia dimenticata, i pazienti devono essere istruiti ad assumere la dose il prima possibile. Tuttavia, se alla prossima dose regolare mancano meno di 6 ore, la dose dimenticata deve essere ignorata. Anziani: non sono disponibili dati in pazienti oltre i 65 anni. Bambini ≥ 6 anni e adolescenti: l’esperienza nei bambini è limitata (vedere paragrafo 5.2). Negli studi clinici sono state utilizzate le dosi indicate nella Tabella 1 che segue: Tabella 1: Dosaggio pediatrico

Peso (kg)	Dose per iniezione due volte al giorno (mg/dose)	Volume di iniezione (90 mg di enfuvirtide per ml)
da 11,0 a 15,5	27	0,3 ml
da 15,6 a 20,0	36	0,4 ml
da 20,1 a 24,5	45	0,5 ml
da 24,6 a 29,0	54	0,6 ml
da 29,1 a 33,5	63	0,7 ml
da 33,6 a 38,0	72	0,8 ml
da 38,1 a 42,5	81	0,9 ml
≥42,6	90	1,0 ml

Non è raccomandato l’uso di Fuzeon nei bambini al di sotto dei 6 anni di età poiché sono disponibili dati insufficienti sulla sicurezza e l’efficacia (vedere paragrafo 5.2). Alterazione renale: non occorrono aggiustamenti della dose per pazienti con alterazione renale inclusi quelli in dialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Alterazione epatica: non sono disponibili dati per stabilire uno schema posologico per pazienti con alterazione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Fuzeon deve essere somministrato solo attraverso iniezione sottocutanea. Per le istruzioni sulla ricostituzione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Fuzeon deve essere assunto nell’ambito di un regime di associazione. Vedere anche i rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto degli altri prodotti medicinali antiretrovirali utilizzati nell’associazione. Come con altri antiretrovirali, enfuvirtide deve essere associata in modo ottimale con altri antiretrovirali verso i quali il virus del paziente è sensibile (vedere paragrafo 5.1). I pazienti devono essere informati del fatto che Fuzeon non è una cura per l’infezione da HIV-1. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Studi condotti negli animali hanno mostrato che enfuvirtide può alterare alcune funzioni immunitarie (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici è stato osservato un aumento della frequenza di alcune infezioni batteriche nei pazienti trattati con Fuzeon, principalmente una maggiore frequenza di polmonite; tuttavia, un aumento del rischio di polmonite batterica correlata all’uso di Fuzeon non è stato confermato dai successivi dati epidemiologici. Reazioni di ipersensibilità sono state occasionalmente associate alla terapia con enfuvirtide e in rari casi reazioni di ipersensibilità si sono avute al rechallenge. Gli eventi comprendevano eruzioni cutanee, febbre, nausea e vomito, brividi, rigidità, ipotensione e aumento delle transaminasi epatiche in varie combinazioni, possibile reazione primaria da immunocomplessi, distress respiratorio e glomerulonefrite. I pazienti che sviluppano segni/sintomi di una reazione sistemica di ipersensibilità devono sospendere il trattamento con enfuvirtide e devono immediatamente consultare il medico. La terapia con enfuvirtide non deve essere ripresa in seguito alla comparsa di segni e sintomi sistemici suggestivi di una reazione di ipersensibilità considerata in relazione con enfuvirtide. Non sono stati identificati fattori di rischio che permettano di prevedere la comparsa o la gravità di ipersensibilità a enfuvirtide. Malattia epatica: la sicurezza e l’efficacia di enfuvirtide non sono state studiate in modo specifico in pazienti con serie disfunzioni epatiche preesistenti. I pazienti con epatite cronica B e C sottoposti a terapia antiretrovirale sono a maggior rischio di sviluppare eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. Pochi pazienti inclusi negli studi clinici di fase III presentavano una co-infezione con epatite B/C. In questi pazienti l’aggiunta di Fuzeon non ha aumentato l’incidenza di eventi epatici. Nel caso di una concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, vedere anche le informazioni specifiche per questi prodotti medicinali. La somministrazione di Fuzeon a individui senza infezione da HIV-1 può indurre la formazione di anticorpi anti-enfuvirtide che hanno una reazione crociata con la gp41 di HIV. Questo può determinare un falso positivo all’HIV con il test ELISA anti-HIV. Non sono disponibili dati su pazienti con ridotta funzionalità epatica. Sono disponibili dati limitati su pazienti con compromissione renale da moderata a grave e su pazienti sottoposti a dialisi. Fuzeon deve essere utilizzato con cautela in queste popolazioni di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Osteonecrosi: Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Non ci si attende nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa fra enfuvirtide e i prodotti medicinali somministrati in concomitanza metabolizzati dagli enzimi CYP450. Influenza di enfuvirtide sul metabolismo dei prodotti medicinali somministrati in concomitanza: in uno studio in-vivo sul metabolismo umano, enfuvirtide, alla dose raccomandata di 90 mg due volte al giorno, non ha inibito il metabolismo dei substrati da parte di CYP3A4 (dapsone), CYP2D6 (debrisochina), CYP1A2 (caffeina), CYP2C19 (mefenitoina) e CYP2E1 (clorzossazone). Influenza dei prodotti medicinali somministrati in concomitanza sul metabolismo di enfuvirtide: in studi separati sulle interazioni farmacocinetiche, la contemporanea somministrazione di ritonavir (potente inibitore del CYP3A4) o saquinavir in combinazione con una dose di rinforzo di ritonavir o rifampicina (potente induttore del CYP34A) non ha determinato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di enfuvirtide.

a. Riassunto del profilo di sicurezza I dati di sicurezza si riferiscono principalmente ai dati a 48 settimane degli studi TORO 1 e TORO 2 combinati (vedere paragrafo 5.1). I risultati di sicurezza sono espressi in termini di numero di pazienti con una reazione avversa per una esposizione di 100 pazienti/anno (ad eccezione delle reazioni nel sito dell’iniezione). Gli eventi segnalati con maggiore frequenza sono stati reazioni nel sito di iniezione, diarrea e nausea. Generalmente l’aggiunta di Fuzeon alla terapia antiretrovirale di base non ha incrementato né la frequenza, né la gravità della maggior parte delle reazioni avverse. b. Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella La Tabella 2 mostra gli eventi osservati con maggiore frequenza nei pazienti che hanno assunto Fuzeon + OB rispetto ai pazienti che hanno ricevuto OB da solo, con un aumento (aggiustato per l’esposizione) di almeno 2 pazienti con evento per 100 pazienti/anno. Un aumento statisticamente significativo è stato osservato per polmonite e linfoadenopatia. La maggior parte delle reazioni avverse era di intensità lieve o moderata. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la categoria di frequenza stabilite da MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2: Reazioni avverse attribuite al trattamento con Fuzeon negli studi TORO 1 e TORO 2 combinati

Classificazione per sistemi e organi Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni Comuni	Sinusite, papilloma cutaneo, influenza, polmonite, otite
Patologie del sistema emolinfopoietico Comuni	Linfoadenopatia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comuni	Diminuzione dell’appetito, anoressia, ipertrigliceridemia, aumento dei trigliceridi nel sangue, diabete mellito
Disturbi psichiatrici Comuni	Ansia, incubi notturni, irritabilità
Patologie del sistema nervoso Molto comuni Comuni	Neuropatia periferica Ipostesia, disturbi dell’attenzione, tremore
Patologie dell’occhio Comuni	Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Comuni	Vertigini
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni	Congestione nasale
Patologie gastrointestinali Comuni	Pancreatite, malattia da reflusso gastro-esofageo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni	Secchezza cutanea, eczema seborroico, eritema, acne
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni	Mialgia
Patologie renali e urinarie Comuni	Nefrolitiasi, ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni Comuni	Perdita di peso Patologia simil-influenzale, astenia

c. Descrizione di alcune reazioni avverse Reazioni nel sito di iniezione Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state le reazioni nel sito di iniezione (Injection Site Reactions, ISR), che si sono verificate nel 98% dei pazienti (Tabella 3). La grande maggioranza delle ISR si è manifestata nella prima settimana di somministrazione di Fuzeon ed è stata associata a dolore o fastidio da lieve a moderato nel sito di iniezione senza limitazione delle attività abituali. La gravità del dolore e del fastidio non è aumentata con l’aumentare della durata del trattamento. I segni e i sintomi si sono generalmente protratti per un periodo uguale o inferiore a 7 giorni. Nell’1,5% dei pazienti si sono verificate infezioni nel sito di iniezione (comprendenti ascessi e cellulite). Tabella 3: Riassunto dei singoli segni/sintomi che caratterizzano le reazioni locali nel sito di iniezione negli studi TORO 1 e TORO 2 combinati (% di pazienti)

	n=663
Percentuale di ritiri a causa delle ISR	4%
Categoria dell’evento	Fuzeon + Terapiadi base ottimizzataa	% di eventi comprendenti reazioni di Grado 3	% di eventi comprendenti reazioni di Grado 4
Dolore/fastidio	96,1%	11,0%b	0%b
Eritema	90,8%	23,8%c	10,5%c
Indurimento	90,2%	43,5%d	19,4%d
Noduli e cisti	80,4%	29,1%e	0,2%e
Prurito	65,2%	3,9%f	NA
Ecchimosi	51,9%	8,7%g	4,7%g

^aQualsiasi grado di gravità. ^bGrado 3 = dolore intenso che richiede l’uso di analgesici (o di analgesici narcotici per ≤ 72 ore) e/o che limita le attività abituali; Grado 4 = dolore intenso che richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento dell’ospedalizzazione, che provoca la morte o un’invalidità/incapacità persistente o significativa, potenzialmente letale o significativo dal punto di vista medico. ^cGrado 3 = diametro medio ≥ 50 mm ma < 85 mm; Grado 4 = diametro medio ≥ 85 mm. ^dGrado 3 = diametro medio ≥ 25 mm ma < 50 mm; Grado 4 = diametro medio ≥ 50 mm. ^eGrado 3 = ≥ 3 cm; Grado 4 = se spurga. ^fGrado 3 = resistente al trattamento topico o che richiede un trattamento orale o parenterale; Grado 4 = non definito. ^gGrado 3 = > 3 cm ma ≤ 5 cm; Grado 4 = > 5 cm. Inoltre si è avuto un piccolo numero di reazioni di ipersensibilità attribuite all’enfuvirtide e, in alcuni casi, si è verificata una recidiva al rechallenge (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni avverse In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).Essendo un peptide, enfuvirtide può causare amiloidosi cutanea al sito di iniezione. Anormalità di laboratorio Nella maggior parte dei pazienti non si è avuto alcun cambiamento del grado di tossicità dei parametri di laboratorio durante lo studio, eccetto per quelli elencati nella Tabella 4. Alla settimana 48 l’eosinofilia [al di sopra del Limite Superiore della Norma di > 0,7 x 10⁹/l] si è verificata con una frequenza maggiore tra i pazienti nel gruppo contenente Fuzeon (12,4 pazienti con evento per 100 pazienti/anno) rispetto al gruppo con solo OB (5,6 pazienti con evento per 100 pazienti/anno). Quando si considera una soglia maggiore per l’eosinofilia (> 1,4 x 10⁹/l), la frequenza dell’eosinofilia (aggiustata per l’esposizione del paziente) è uguale in entrambi i gruppi (1,8 pazienti con evento per 100 pazienti/anno). Tabella 4: Anormalità di laboratorio di Grado 3 e 4 (aggiustate per l’esposizione) tra i pazienti trattati con Fuzeon + OB e con solo OB, riportate a più di 2 pazienti con evento per 100 pazienti/anno

Parametri di laboratorio Grado	Regime Fuzeon + OB per 100 pazienti/anno	Regime solo OB per 100 pazienti/anno
n (Esposizione totale pazienti/anno)	663 (557,0)	334 (162,1)
ALAT
Gr. 3 (> 5-10 x ULN)	4,8	4,3
Gr. 4 (> 10 x ULN)	1,4	1,2
Emoglobina
Gr. 3 (6,5-7,9 g/dl)	2,0	1,9
Gr. 4 (< 6,5 g/dl)	0,7	1,2
Creatinina fosfochinasi
Gr. 3 (> 5-10 x ULN)	8,3	8,0
Gr. 4 (> 10 x ULN)	3,1	8,6

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza: non sono disponibili studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Studi su animali non indicano la presenza di effetti dannosi sullo sviluppo fetale. Enfuvirtide deve essere somministrato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento al seno: non è noto se enfuvirtide venga escreto nel latte materno. Le madri devono essere informate di evitare l’allattamento al seno se sono in terapia con enfuvirtide, poichè esiste il rischio di trasmissione del virus HIV e di qualunque possibile effetto indesiderato al neonato in allattamento.

Polvere Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3. Solvente Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Ogni flaconcino contiene 108 mg di enfuvirtide. Ogni ml di soluzione ricostituita contiene 90 mg di enfuvirtide.Eccipienti con effetti noti: sodio. Contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente ’senza sodio’. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Sodio carbonato Mannitolo Sodio idrossido Acido cloridrico Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. La massima dose somministrata a 12 pazienti in uno studio clinico era di 180 mg come dose singola per via sottocutanea. Questi pazienti non hanno avuto reazioni avverse che non siano state osservate con la dose raccomandata. In uno studio di accesso precoce a un paziente sono stati somministrati 180 mg di Fuzeon come dose singola. Non si è verificata alcuna reazione avversa come risultato. Non esistono antidoti specifici per il sovradosaggio con enfuvirtide. Il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure di sostegno generali.