Fluorouracile Hik 50 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione, 1 flaconcino in vetro da 100 ml

5-fluorouracile deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato con grande esperienza in trattamenti citotossici. I pazienti devono essere attentamente e frequentemente monitorati durante il trattamento. I rischi ed i benefici per ogni singolo paziente devono essere attentamente considerati prima di ogni trattamento. Posologia Somministrazione endovenosa: La dose di 5-fluorouracile ed il programma di trattamento dipendono dal regime di trattamento prescelto, dell’indicazione, dallo stato generale del paziente e dai trattamenti precedenti. Il regime di trattamento varia nella combinazione del 5-fluorouracile con altri agenti citotossici o il dosaggio dell’acido folinico utilizzato contemporaneamente. Il numero di cicli utilizzati deve essere deciso dal medico curante in base ai protocolli di trattamento locali e linee guida; prendendo in considerazione il successo del trattamento e la tollerabilità nei singoli pazienti. Il trattamento iniziale deve essere somministrato in ospedale. In pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni si consiglia una riduzione del dosaggio: 1. Cachessia 2. Operazioni chirurgiche maggiori nei 30 giorni precedenti 3. Ridotta funzionalità del midollo osseo 4. Compromessa funzionalità epatica o danno renale Adulti e pazienti anziani che ricevono 5-fluorouracile devono essere monitorati prima di ogni dosaggio per problemi di tossicità ematologica (conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti), tossicità gastrointestinale (stomatite, diarrea, sanguinamento del tratto gastrointestinale), e tossicità neurologica, se necessario, il dosaggio del 5-fluorouracile può anche essere ridotto o sospeso. La necessità di aggiustare il dosaggio o l’interruzione del medicinale dipende dal verificarsi di effetti indesiderati. Tossicità ematologica come ridotta quantità di leucociti (≤ 3500/mm³) e/o ridotta conta piastrinica (≤ 100000/mm³) possono richiedere interruzione del trattamento. Ripresa del trattamento deve essere decisa dal medico curante a seconda dello scenario clinico. Tumore colonrettale: 5-fluorouracile viene utilizzato nel trattamento dei tumori al colon ed al retto in una gran quantità di regimi di trattamento. Il 5-fluorouracile viene preferibilmente usato con acido folinico. Regimi di trattamento di uso comune associano anche 5-fluorouracile e acido folinico con altri agenti chemioterapici come irinotecan (FOLFIRI e Fliri), oxaliplatino (FOLFOX) o entrambi irinotecan e oxaliplatino (FOLFIRINOX). Il range di dosaggio comunemente usato di 5-fluorouracile varia dai 200 - 600 mg / m² di superficie corporea. La dose varia anche a seconda della somministrazione come bolo endovenoso o come infusione endovenosa continua. Il programma di dosaggio varia anche a seconda del regime chemioterapico e la somministrazione di 5-fluorouracile può ripetersi con cadenza settimanale, quindicinale o mensile. Il numero di cicli varia con i regimi di trattamento utilizzati e dipende anche dalla decisione clinica basata sul successo del trattamento e sulla tollerabilità. Tumore alla mammella: Il 5-fluorouracile viene comunemente utilizzato nei regimi chemioterapici in associazione con ciclofosfamide e metotrexato (CMF), o epirubicina, ciclofosfamide (FEC) o metotrexato e leucovorina (MFL). Il normale intervallo di dosaggio è di 500 - 600 mg/m² di superficie corporea come bolo endovenoso e ripetuto ogni 3-4 settimane se necessario. Nel trattamento come adiuvante del tumore alla mammella primario invasivo, la durata del trattamento prosegue per generalmente 6 cicli. Tumore gastrico e tumore della giunzione gastroesofagea: La chemioterapia peri-operatoria in regime ECF (epirubicina, cisplatino, 5-fluorouracile) è attualmente raccomandata. La dose raccomandata di 5-fluorouracile è di 200 mg / m² di superficie corporea al giorno somministrata in infusione continua endovenosa per 3 settimane. 6 cicli sono raccomandati, ma questo dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilità del medicinale da parte del paziente. Tumore esofageo: Il 5-fluorouracile è comunemente utilizzato in combinazione con cisplatino, o cisplatino ed epirubicina, o epirubicina ed ossaliplatino. La dose varia tra 200-1000 mg/m² di superficie corporea al giorno come infusione endovenosa continua nell’arco di parecchi giorni e ciclicamente ripetuta a seconda del regime. Per i tumori che coinvolgono parte inferiore dell'esofago, la chemioterapia peri-operatoria con regime ECF (epirubicina, cisplatino, 5-fluorouracile) è comunemente raccomandata. La dose raccomandata di 5-fluorouracile è di 200 mg / m² di superficie corporea al giorno somministrata in infusione continua endovenosa per 3 settimane e ripetuta ciclicamente. Per quanto riguarda la somministrazione di 5-fluorouracile / cisplatino in combinazione con la radioterapia, si rimanda alla letteratura. Tumore pancreatico: 5-fluorouracile è preferibilmente utilizzato in associazione con acido folinico o con gemcitabina. I dosaggi variano tra 200 e 500 mg/m² di superficie corporea al giorno come iniezione in bolo endovenoso o infusione endovenosa, a seconda del regime e ripetuta ciclicamente. Tumore della testa e del collo: Il 5-fluorouracile è preferibilmente usato in associazione con cisplatino o carboplatino. Il dosaggio varia tra 600 - 1200 mg/m² di superficie corporea al giorno come infusione endovenosa continua nell’arco di parecchi giorni e ripetuta ciclicamente a seconda del regime. In relazione alla somministrazione di 5-fluorouracile/cisplatino o carboplatino in combinazione con radioterapia, fare riferimento alla letteratura. Popolazioni speciali Danno renale o compromissione epatica Si deve porre attenzione e può rendersi necessario ridurre il dosaggio in pazienti con danno renale o compromissione epatica. Popolazione pediatrica Fluorouracile non è raccomandato per l’uso nei bambini per l’insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Modo di somministrazione Il 5-fluorouracile può essere somministrato tramite iniezione endovenosa come bolo, infusione o infusione continua per più giorni. Per istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Infezioni gravi (es. Herpes zoster, varicella). • Pazienti gravemente debilitati. • Depressione del midollo osseo dopo radioterapia o trattamento con agenti antineoplastici. • Gestione di patologie non maligne. • Grave compromissione epatica. • Fluorouracile (5-FU) non deve essere somministrato in combinazione con brivudina, sorivudina ed analoghi. Brivudina, sorivudina ed analoghi sono potenti inibitori dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) che metabolizza il 5-FU (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). • Fluorouracile (5-FU non deve essere somministrato a pazienti omozigoti per la diidropirimidina deidrogenasi (DPD) • In pazienti con completa assenza nota di attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4). • Fluorouracile è severamente vietato in donne in gravidanza o che allattano.

Si raccomanda di somministrare il 5-Fluorouracile solo da e sotto la supervisione di medici qualificati che hanno dimestichezza nell’uso di potenti antimetaboliti e che hanno a disposizione le strutture adeguate per un controllo regolare degli effetti clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo la somministrazione. Tutti i pazienti devono essere ricoverati per il trattamento iniziale. Un adeguato trattamento con fluorouracile è generalmente seguito da leucopenia, il conteggio più basso dei globuli bianchi (WBC) è generalmente osservato tra il 7 ° e il 14 ° giorno dal primo corso, ma occasionalmente può essere ritardato fino a 20 giorni. La conta generalmente torna ai normali livelli entro il 30° giorno. Si raccomanda un monitoraggio giornaliero delle piastrine e la conta dei globuli bianchi, il trattamento deve essere sospeso se il numero di piastrine scende al di sotto di 100000 per mm³ o se la conta dei globuli bianchi scende al di sotto di 3500 per mm³. Se la conta totale è meno di 2000 per mm³, ed in particolare se si evidenzia granulocitopenia, si raccomanda di porre il paziente in isolamento protettivo in ospedale e trattarlo con appropriate misure per prevenire un’infezione sistemica. Il trattamento deve anche essere interrotto al primo segnale di ulcerazione orale o se c’è evidenza di effetti indesiderati gastrointestinali come stomatiti, diarrea, sanguinamento del tratto gastrointestinale o emorragia in un qualsiasi punto. Il rapporto tra la dose efficace e la dose tossica è basso ed è improbabile che ci sia risposta terapeutica senza qualche grado di tossicità. Va posta quindi attenzione nella scelta dei pazienti e nell’aggiustamento del dosaggio. Il trattamento deve essere interrotto in caso di grave tossicità. Fluorouracile deve essere usato con attenzione in pazienti con funzione renale o epatica ridotta o con itterizia. A seguito della somministrazione di fluorouracile sono stati segnalati casi isolate di angina, anomalie nell’ECG e, raramente, infarto del miocardio. Va quindi posta attenzione nel trattare pazienti che hanno evidenziato dolori al petto durante il trattamento o pazienti con un pregresso di patologie cardiache. Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) La diidropirimidina deidrogenasi (DPD) gioca un ruolo importante nel metabolismo del fluorouracile. Raramente, tossicità grave e inaspettata associata a 5-fluorouracile è stata attribuita a un deficit di attività DPD. Pazienti con attività DPD bassa o assente, attività di un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, hanno un maggior rischio per reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene un deficit di DPD non può essere definito con precisione, è noto che pazienti con alcune mutazioni omozigoti o mutazioni con alcuni componenti eterozigoti nel gene DPYD (ad es. variazioni DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3), che possono causare un’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica DPD (come determinata dalla analisi di laboratorio), hanno un maggiore rischio di tossicità pericolosa per la vita o fatale e non devono essere trattati con 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.3). nessuna dose è stata dimostrata essere sicura per i pazienti con assenza completa di attività DPD. Pazienti con alcune variazioni DPYD eterozigoti (incluse variazioni DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno mostrato un aumentato rischio di tossicità grave quando trattati con fluoropirimidine. La frequenza del genotipo eterozigote DPYD*2A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è circa 1%, 1,1% per variazioni c.2846A>T, 2,6-6,3% per c.1236G>A/HapB3 e da 0,07 a 0,1% per c.1679T>G. La genotipizzazione di questi alleli è raccomandata per identificare i pazienti con maggior rischio per la tossicità grave. I dati sulla frequenza di queste variazioni DPYD in altre popolazioni esclusa la causica è limitata. Non può essere escluso che altre rare variazioni possono essere associate anche all’aumentato rischio di tossicità grave. Pazienti con deficit di DPD parziale (così come quelli con mutazioni eterozigoti nel gene DPYD) e dove i benefici del 5-fluorouracile sono considerati superare i rischi (tenendo in considerazione l’idoneità di un regime chemioterapeutico non-fluoropirimidinico alternativo), devono essere trattati con estrema cautela e deve essere condotto un frequente monitoraggio con l’aggiustamento della dose in accordo alla tossicità. In questi pazienti deve essere considerata una riduzione della dose iniziale per evitare tossicità grave. Ci sono dati insufficienti per raccomandare una dose specifica in pazienti con attività DPD parziale misurata con test specifico. È stato riportato che le varianti di DPYD*2A, c.1679T> G portano ad una maggiore riduzione dell'attività enzimatica rispetto ad altre varianti con un più alto rischio di effetti indesiderati. Le conseguenze di una dose ridotta sull'efficacia sono attualmente incerte. Pertanto, in assenza di tossicità grave, la dose potrebbe essere aumentata monitorando attentamente il paziente. I pazienti che sono risultati negativi per gli alleli sopra menzionati possono ancora avere il rischio di eventi avversi gravi. Nei pazienti con deficit di DPD non riconosciuto trattati con 5-fluoruracile e in quei pazienti che risultano negativi per specifiche variazioni DPYD, possono verificarsi tossicità potenzialmente pericolose per la vita che si manifestano come sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2-4, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La sospensione permanente deve essere considerata sulla base della valutazione clinica dell'insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate. Nucleosidi analoghi, come brivudina e sorivudina, che influenzano l’attività del DPD possono causare aumentate concentrazioni plasmatiche e aumentata tossicità delle fluoropirimidine (vedere paragrafo 4.5). Quindi va tenuto un intervallo di almeno 4 settimane tra la somministrazione di fluorouracile e brivudina, sorivudina o analoghi. In caso di accidentale somministrazione di nucleosidi analoghi a pazienti trattati con fluorouracile, vanno prese opportune precauzioni per ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda immediata ospedalizzazione. Va intrapresa qualsiasi misura per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione. Vaccinazioni con vaccini vivi vanno evitate in pazienti che ricevono fluorouracile per la possibilità di infezioni gravi o fatali. Va evitato il contatto con persone che sono state recentemente trattate con il vaccino contro il virus della poliomielite. Non è consigliabile l'esposizione prolungata a luce solare a causa del rischio di fotosensibilità. Usare con cautela in pazienti che hanno ricevuto ad alte dosi di radiazioni pelviche. Combinazione di 5-fluorouracile e acido folinico Il profilo di tossicità del 5-fluorouracile può essere aumentato o modificato dall’acido folinico. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucositi, stomatiti e/o diarrea che possono essere dose limitanti. Quando il 5-fluorouracile e l’acido folinico sono usati in associazione, il dosaggio di fluorouracile deve essere ridotto maggiormente in caso di tossicità piuttosto che quando il fluorouracile è utilizzato da solo. Le tossicità osservate in pazienti trattati con la combinazione sono qualitativamente simili a quelle osservate in pazienti trattati con 5fluorouracile da solo. Tossicità gastrointestinali sono più comunemente osservate e possono essere più gravi o anche pericolose per la sopravvivenza (in particolare stomatiti e diarrea). In casi gravi, 5-fluorouracile e acido folinico devono essere interrotti e deve essere intrapresa terapia endovenosa di supporto. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il loro medico curante se si verificano due volte a giorno stomatiti (ulcere da lievi a moderate) e/o diarrea (feci acquose o movimenti intestinali). Particolare attenzione va posta nel trattamento dei pazienti anziani o debilitati poiché questi pazienti possono risentire di un aumentato rischio di grave tossicità. Donne in età fertile e uomini devono usare una contraccezione efficace durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Pazienti che assumono fenitoina in associazione con fluorouracile devono sottostare a regolari controlli per la possibilità di un elevato livello di fenitoina nel plasma. Cardiotossicità Cardiotossicità è stata associata con la terapia a base di fluoropirimidine, inclusi infarto miocardico, angina, aritmie, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa e cambiamenti nell’elettrocardiogramma (inclusi casi molto rari di prolungamento del QT). Queste reazioni avverse sono molto comuni nei pazienti che ricevono infusione continua piuttosto che iniezione in bolo di 5-fluorouracile. Perciò si deve prestare attenzione nel trattare pazienti che riportano dolore toracico durante i cicli di trattamento, o pazienti con una storia di patologie cardiache. La funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento con fluorouracile. In caso di cardiotossicità grave il trattamento deve essere interrotto. Encefalopatia Nelle fonti post-marketing sono stati riportati casi di encefalopatia (inclusi encefalopatia iperammoniemica, leucoencefalopatia) associati al trattamento con 5-fluorouracile. Segni o sintomi di encefalopatia sono alterazione dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa qualcuno di questi sintomi interrompere il trattamento immediatamente e misurare subito i livelli di ammoniaca nel sangue. In caso di elevati livelli di ammoniaca nel sangue iniziare una terapia per abbassarli. Deve essere prestata attenzione quando il fluorouracile viene somministrato a pazienti con danno renale e/o compromissione epatica. I pazienti con danno renale e/o compromissione epatica possono avere un aumentato rischio per l’encefalopatia iperammoniemica e iperammonia. Sodio: Fluorouracile Hikma contiene 6.3 mg/ml (0.27 mmol/ml) di sodio, cioè è praticamente “senza sodio”. Questo deve essere preso in considerazione per pazienti in dieta sodio controllata.

Diverse sostanze sono state segnalate per modulare biochimicamente l’efficacia antitumorale o la tossicità del fluorouracile. Farmaci comuni includono metotrexato, metronidazolo, leucovorin alfa interferone ed allopurinolo. Sia l’efficacia che la tossicità del 5-fluorouracile possono essere aumentate quando il 5fluorouracile viene usato in combinazione con acido folinico. Gli effetti indesiderati possono essere più pronunciati e si può verificare una grave diarrea. Diarrea potenzialmente fatale è stata osservata quando 600 mg/m² di fluorouracile (come bolo endovenoso una volta alla settimana) viene somministrato insieme ad acido folinico. In combinazione con altre sostanze mielosoppressive è necessario un aggiustamento del dosaggio. La terapia con radiazioni concomitante o antecedente può richiedere una riduzione del dosaggio. La cardiotossicità delle antracicline può risultare aumentata. Fluorouracile deve essere evitato in combinazione con clozapina per l’aumentato rischio di agranulocitosi. In pazienti con cancro orofaringeo trattati con fluorouracile e cisplatino è stata segnalata un aumento dell’incidenza di infarto cerebrale. Un marcato aumento del tempo di protrombina e dell’INR è stato segnalato in alcuni pazienti stabilizzati in terapia con warfarin dopo l’inizio del regime con fluorouracile. L’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) gioca un ruolo importante nel metabolismo del fluorouracile. Analoghi nucleosidi, ad es: brivudina e sorivudina, possono indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di 5-fluorouracile o di altre fluoropirimidine accompagnate da reazioni tossicologiche. Di conseguenza va tenuto un intervallo minimo di 4 settimane tra la somministrazione di fluorouracile e brivudina, sorivudina ed analoghi. Ove applicabile, è consigliabile determinare l’attività dell’enzima DPD prima di iniziare il trattamento con 5-fluoropirimidine. Cimetidina, metronidazolo ed interferone possono aumentare i livelli plasmatici di 5fluorouracile, aumentando in tal modo la tossicità del 5-fluorouracile. In pazienti che ricevono fenitoina e fluorouracile contemporaneamente, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina risultanti in sintomi di tossicità da fenitoina. Il fluorouracile aumenta l’azione di altri farmaci citostatici e della terapia con radiazioni (vedere paragrafo 4.2). In pazienti che ricevono ciclofosfamide, methotrexato e 5-fluorouracile, l’aggiunta di diuretici tiazidici ha portato a una maggiore riduzione del numero di granulociti se confrontato con pazienti che non hanno ricevuto tiazidi. Epatotossicità (aumento delle fosfatasi alcaline, transaminasi o bilirubina) è stata osservata comunemente in pazienti che hanno ricevuto 5-fluorouracile in combinazione con levamisolo. In pazienti con tumore mammario, la combinazione di terapia con ciclofosfamide, metotrexate, 5-fluorouracile e tamossifene è stata segnalata come aumentare il rischio di eventi tromboembolici. A seguito di co-somministrazione di vinorelbina e 5-fluorouracile/acido folinico si possono verificare mucositi gravi, potenzialmente con esiti fatale. Vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata in pazienti immunocompromessi.

All’interno delle classi organosistemiche, le reazioni avverse sono elencate per classe di frequenza (numero di pazienti che ci si attende possano manifestare la reazione). Le reazioni avverse secondo la classificazione organosistemica MedDRA sono di seguito elencate. Le frequenze sono definite usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), Rara (da ≥ 1/10000a < 1/1000), Molto rara (< 1/10000), Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (da ≥ 1/100 a <1/10)	Non comune (da ≥ 1/1,000 a <1/100)	Rara (da ≥ 1/10,000 a <1/1,000)	Molto rara (<1/10,000)	Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni	Infezioni
Disturbi del sangue e del sistema emolinfopoietico	Mielosoppressione (1), neutropenia trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia e pancitopenia	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario	Broncospas mo, immunosoppressione con aumento del rischio di infezione.			Reazioni allergiche generalizzate, anafilassi, shock anafilattico.
Patologie endocrine				Aumento del T4 (tiroxina totale), aumento del T3 (triiodotironi na totale).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperuricemia
Disturbi psichiatrici				Confusione
Patologie del sistema nervoso			Nistagmo, mal di testa, vertigini, sintomi della malattia di Parkinson, sintomi piramidali, euforia, sonnolenza.		Sintomi di leucoencefalopatia inclusa atassia, sindrome acuta cerebellare, disartria, confusione, disorientamento, miastenia, afasia, convulsioni o coma.	Si può verificare neuropatia periferica, encefalopatia iperammoniemica
Patologie dell’occhio			Eccessiva lacrimazione, visione offuscata, disturbo nei movimenti degli occhi, neurite ottica, diplopia, riduzione dell’acutezza visiva, fotofobia, congiuntiviti, blefariti, ectropion, dacriostenosi.
Patologie cardiache	Anomalie ischemiche dell’ECG	Dolore al petto tipo angina pectoris	Aritmia, infarto miocardico, ischemia miocardica, miocardite, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia dilatativa, shock cardiaco.		Arresto cardiaco, improvvisa morte cardiaca(2)	Pericardite
Patologie vascolari			Ipotensione	Ischemia cerebrale, intestinale e periferica, sindrome di Raynaud, tromboembolismo, tromboflebiti/tracciamento delle vene.
Patologie gastrointestinali (3)	Mucositi (stomatiti, esofagiti, faringiti, proctiti), anoressia, diarrea acquosa, nausea, vomito.		Disidratazione, sepsi, ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale, desquamazione.
Patologie epatobiliari			Danno alle cellule epatiche.		Necrosi epatica (casi con esito fatale), Biliare sclerosi, Colecistiti
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia. sindrome da eritrodisastesia palmareplantare (sindrome mani-piedi) (4)		Dermatiti, alterazioni della pelle (es. pelle secca, fessurazioni erosioni, eritema, rash pruriginoso maculopapulare), esantema, orticaria, fotosensitibilità, iperpigmentazione della pelle, iperpigmentazione a macchia o depigmentazione vicino alle vene. Cambiamenti nelle unghie (es. pigmentazione blu superficiale diffusa, iperpigmentazione, distrofia all’unghia, dolore ed ispessimento del letto ungueale, paronichia) ed onicolisi.
Patologie dell’appar ato riproduttiv o e della mammella			Spermatogenesi e disturbi nell’ovulazi one
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Ritardata guarigione delle ferite, epistassi, fatica, debolezza generale, stanchezza, mancanza di energia					Febbre

⁽¹⁾ Inizio: 7-10 giorni, Nadir: 9-14 giorni, Recupero: 21-28 giorni. ⁽²⁾ Eventi avversi cardiotossici principalmente si verificano durante o entro le ore seguenti il primo ciclo di trattamento. Esiste un aumentato rischio di cardiotossicità in pazienti con pregressa patologia cardiaca coronarica o con cardiomiopatia. ⁽³⁾ Gli eventi avversi gastrointestinali sono molto comuni e possono essere fatali. ⁽⁴⁾ Sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare (sindrome mani-piedi) è stata notata con infusione continua protratta e ad alte dosi. La sindrome inizia con disestesia delle palme e delle piante dei piedi che progredisce a dolore e rammollimento. Vi è associato gonfiore simmetrico ed eritema della mano e del piede. Segnalazione di sospette reazioni avverse Le segnalazioni delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non ci sono studi adeguati e controllati su donne in gravidanza, comunque, sono stati segnalati difetti fetali e aborti spontanei. Donne in età fertile devono essere avvisate di evitare di rimanere incinta e devono usare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento con fluorouracile e fino a 6 mesi dopo (vedere paragrafo 4.4). Se il farmaco viene usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre sta assumendo il farmaco, la paziente deve essere adeguatamente informata sul potenziale pericolo per il feto e si raccomanda consulenza genetica. Allattamento Dal momento che non è noto se il fluorouracile passa nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto se la madre viene trattata con fluorouracile. Fertilità Gli uomini trattati con fluorouracile devono essere avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo aver cessato il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Devono essere dati consigli sulla conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento a seguito della possibilità di infertilità irreversibile a seguito della terapia con fluorouracile.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non refrigerare o congelare. Conservare il contenitore nella confezione esterna in modo da proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3. Se a seguito di esposizione a basse temperature si forma un precipitato, ridissolverlo scaldando a 60°C accompagnando da una vigorosa agitazione. Lasciare raffreddare a temperatura corporea prima dell’uso. Il prodotto deve essere eliminato se la soluzione appare marrone o giallo scuro.

1 ml di soluzione contiene 50 mg di fluorouracile (come sale di sodio formato in situ). Ogni flacone da 5 ml contiene 250 mg di fluorouracile. Ogni flacone da 10 ml contiene 500 mg di fluorouracile. Ogni flacone da 20 ml contiene 1000 mg di fluorouracile. Ogni flacone da 100 ml contiene 5000 mg di fluorouracile. Eccipienti con effetti noti: 6.3 mg/ml (0.27 mmol/ml) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Trometamolo Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili

I sintomi ed i segnali di sovradosaggio sono qualitativamente simili alle reazioni avverse ma generalmente sono più pronunciate, in particolare si possono verificare le seguenti reazioni avverse: nausea, vomito, diarrea, ulcerazioni e sanguinamenti gastrointestinali, depressione del midollo osseo (inclusa trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi). Il trattamento consiste nell’interruzione del farmaco ed in misure di supporto (vedere paragrafo 4.4). Pazienti che sono stati esposti ad un sovradosaggio di fluorouracile devono essere monitorati dal punto di vista ematologico per almeno 4 settimane. Qualora emergano anomalie, deve essere intrapresa una terapia idonea.