Fludarabina Teva 25 mg/ml concentrato per soluzione iniettabile o per infusione 1 flaconcino di vetro da 2 ml

Posologia Adulti La dose raccomandata di fludarabina fosfato è di 25 mg/m² di superficie corporea, somministrata giornalmente per via endovenosa per 5 giorni consecutivi, ogni 28 giorni. La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene aspirata con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, tale dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. In alternativa, se somministrata per infusione, la dose richiesta può essere ulteriormente diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e infusa in un periodo di circa 30 minuti (vedere anche paragrafo 6.6). La durata ottimale del trattamento non è stata chiaramente stabilita. La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilità del farmaco. La somministrazione di fludarabina è raccomandata sino al raggiungimento della risposta (generalmente 6 cicli). In seguito il trattamento deve essere sospeso. Popolazioni particolari Pazienti con compromissione epatica Non vi sono dati disponibili relativi all’uso di fludarabina in pazienti con compromissione epatica. In questo gruppo di pazienti, la fludarabina deve essere utilizzata con cautela e va somministrata solo se il beneficio atteso supera ogni potenziale rischio. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per evidenziare eventuali segni di eccessiva tossicità, in tal caso dovrà essere modificato il dosaggio o interrotto il trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4. Pazienti con danno renale La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2F–ara–A presenta una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l’importanza della via di escrezione renale per l’eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalità renale hanno mostrato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC della 2F–ara–A). In pazienti con compromissione della funzionalità renale è disponibile un limitato numero di dati clinici (clearance della creatinina < 70 ml/min). Pertanto, se le condizioni cliniche facciano sospettare un danno renale, o nei pazienti di età superiore a 65 anni, dovrà essere determinata la clearance della creatinina. Se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose dovrà essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico dovrà essere mantenuto sotto controllo per poter valutare l’insorgenza di tossicità. Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min. Popolazione pediatrica L’uso di fludarabina nei bambini non è raccomandato, in quanto mancano dati di sicurezza ed efficacia in questo gruppo di pazienti. Anziani Poiché i dati relativi all’uso della fludarabina in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deve essere usata prudenza nella somministrazione di fludarabina in questi pazienti (vedere anche paragrafo 4.4). Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell’inizio del trattamento, vedere "Pazienti con danno renale" e paragrafo 4.4. Modo di somministrazione La fludarabina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell’uso di farmaci antitumorali. È fortemente raccomandato somministrare fludarabina esclusivamente per via endovenosa. Non sono stati segnalati casi nei quali la somministrazione paravenosa abbia determinato gravi reazioni avverse locali. Tuttavia, la somministrazione accidentale al di fuori della vena deve essere evitata. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafi 6.6.

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. – Danno renale con clearance della creatinina < 30 ml/min. – Anemia emolitica scompensata. – Gravidanza e allattamento.

• Mielosoppressione Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, è stata riscontrata in pazienti trattati con fludarabina. In uno studio di fase I, con somministrazione endovenosa, condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3–25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2–32 giorni) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Può essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico. La fludarabina fosfato è un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l’insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia. Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha un intervallo che va da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente. Come per altri citotossici, la fludarabina fosfato deve essere utilizzata con cautela quando si prevede una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche. • Disturbi autoimmuni Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, nel corso del trattamento, o successivamente al trattamento con fludarabina, si sono verificati fenomeni autoimmuni (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e, qualche volta, si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con fludarabina. Pertanto, i pazienti in trattamento con fludarabina devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici. In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con fludarabina. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi più avanti) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti più comuni per l’anemia emolitica autoimmune. • Neurotossicità Non è conosciuto l’effetto della somministrazione cronica di fludarabina sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all’eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici. Nel corso di studi clinici di determinazione della dose, nei quali la fludarabina fosfato è stata somministrata endovena ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. Tali sintomi sono apparsi tra il 21° ed il 60° giorno dopo l’ultima somministrazione. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m²/die per 5–7 giorni) rispetto alle dosi raccomandate. In pazienti trattati con dosi nel range della dose raccomandata per il trattamento della leucemia linfatica cronica si sono verificati episodi di grave tossicità del sistema nervoso centrale con frequenza rara (coma, spasmi crisi convulsive e agitazione) o con frequenza non comune (confusione) (vedere paragrafo 4.8). Nell’esperienza post–marketing, sono stati riportati casi di neurotossicità più precocemente o più tardivamente rispetto agli studi clinici. • Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale si è manifestata in pazienti con grosse masse tumorali. Poiché fludarabina può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione. • Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con fludarabina è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L’esito fatale, come conseguenza di tale malattia, è stato segnalato con una frequenza elevata. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono emotrasfusioni e che siano, o siano stati, in trattamento con fludarabina devono ricevere esclusivamente sangue irradiato. • Tumore della cute In alcuni pazienti è stato osservato il peggioramento o la riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute, così come la comparsa di nuove lesioni tumorali durante, o dopo, la terapia con fludarabina. • Stato di salute compromesso Nei pazienti con uno stato di salute compromesso, fludarabina deve essere somministrata con cautela e dopo un attenta valutazione del rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave danno della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche. • Danno renale La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2–F–ara–A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l’importanza della via di escrezione renale per l’eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalità renale hanno mostrato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2–F–ara–A). In pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min) è disponibile un limitato numero di dati clinici. Fludarabina deve essere somministrata con cautela in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con riduzione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min) la dose deve essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere accuratamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). • Compromissione epatica La fludarabina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione epatica, in quanto può causare tossicità epatica. La fludarabina deve essere somministrata solo qualora i benefici attesi siano maggiori dei potenziali rischi. Eventuali segni di elevata tossicità devono essere attentamente monitorati in questi pazienti; in tal caso, dovrà essere modificato il dosaggio o interrotto il trattamento. Vedere anche paragrafo 4.2. • Anziani Poiché i dati relativi all’uso della fludarabina in soggetti anziani (>75 anni) sono limitati, deve essere usata prudenza nella somministrazione di fludarabina in questi pazienti. Nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell’inizio del trattamento, vedere "Danno renale" e paragrafo "4.2". • Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati relativi all’uso della fludarabina nei bambini. Pertanto, non è raccomandato il trattamento con fludarabina nei bambini. • Gravidanza La fludarabina non deve essere somministrata durante la gravidanza, se non in caso di effettiva necessità (es. paziente in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o casi in cui il trattamento non può essere evitato). La fludarabina può causare danni al feto (vedere i paragrafi 4.6 e 5.3). Il medico può prendere in considerazione la prescrizione di fludarabina solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto. Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento con fludarabina. Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto. • Contraccezione Le donne in età fertile, così come gli uomini fertili, devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.6). • Vaccinazione Durante e dopo il trattamento con fludarabina devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi. • Possibilità di nuovi trattamenti dopo un trattamento iniziale con fludarabina Il passaggio al trattamento con clorambucile in pazienti non rispondenti ad un iniziale trattamento con fludarabina deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti alla fludarabina è risultata resistente anche al clorambucile. • Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente privo di sodio.

In uno studio clinico in cui è stata utilizzata fludarabina associata a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfatica cronica refrattaria (LLC), è stata evidenziata un’elevata e inaccettabile incidenza di tossicità polmonare con esito fatale. Pertanto, l’uso di fludarabina associato a pentostatina non è raccomandato. Dipiridamolo e altri inibitori dell’uptake dell’adenosina possono ridurre l’efficacia terapeutica di Fludarabina Teva. Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno mostrato che, durante l’uso di fludarabina in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione intracellulare di Ara–CTP (metabolita attivo della citarabina), così come la sua esposizione intracellulare, aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche di Ara–C e il tasso di eliminazione di Ara–CTP non sono stati influenzati.

Sulla base dell’esperienza nell’uso della fludarabina, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa infezione polmonare, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi, edema, malessere generale, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e rash cutanei. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con fludarabina. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi. La tabella seguente riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con fludarabina. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune ≥1/10	Comune da ≥ 1/100 a <1/10	Non comune da ≥ 1/1.000 a <1/100	Raro da ≥1/10.000 a <1/1.000	Non nota La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili
Infezioni ed infestazioni	Infezioni/ Infezioni opportunistiche (come riattivazione virale latente, es. Leucoencefalopatia progressiva multifocale, Herpes zoster virus, Epstein–Barr–virus), Infezione polmonare			Disturbo linfoproliferativo (EBV–associato)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Sindrome mielodisplastica e Leucemia mieloide acuta (principalmente associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o irradiazione)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia	Mielosoppressione
Disturbi del sistema immunitario			Disturbi autoimmuni (compresi Anemia emolitica autoimmune, Sindrome di Evans, Porpora trombocitopenica, Emofilia acquisita, Pemfigo)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Sindrome da lisi tumorale (incluse Insufficienza renale, Acidosi metabolica, Iperkaliemia, Ipocalcemia, Iperuricemia, Ematuria, Cristalluria di acido urico, Iperfosfatemia)
Patologie del sistema nervoso		Neuropatia periferica	Confusione	Coma, Crisi convulsive, Agitazione	Emorragia cerebrale
Patologie dell’occhio		Disturbi visivi		Cecità, Neurite ottica, Neuropatia ottica
Patologie cardiache				Insufficienza cardiaca, Aritmia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse		Tossicità polmonare (incluse Fibrosi polmonare, Polmonite, Dispnea)		Emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali	Vomito, Diarrea, Nausea	Stomatiti	Emorragie gastrointestinali, Alterazione degli enzimi pancreatici
Patologie epatobiliari			Alterazione degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash		Tumore della pelle, Necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), Sindrome di Stevens– Johnson
Patologie renali ed urinarie					Cistite emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre, Fatica, Debolezza	Edema, Mucositi, Brividi, Malessere generale

È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una certa reazione avversa. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione. La descrizione delle reazioni avverse si basa sulla versione 12.0 di MedDRA. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

• Gravidanza Dati preclinici nei ratti dimostrano un trasferimento di fludarabina e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati di studi di embriotossicità con somministrazione endovenosa effettuati su ratti e conigli hanno indicato, alle dosi terapeutiche, un potenziale teratogeno ed embrioletale (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all’uso di fludarabina in donne nei primi tre mesi di gravidanza sono molto limitati. La fludarabina non deve essere somministrata durante la gravidanza, se non in caso di effettiva necessità (es. paziente in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o casi in cui il trattamento non può essere evitato). La fludarabina può causare potenziali danni al feto. Il medico può prendere in considerazione la prescrizione di fludarabina solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto. Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Sia le donne che gli uomini sessualmente attivi in età fertile devono adottare efficaci misure contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere il paragrafo 4.4). • Allattamento Non è noto se il farmaco o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Vi è comunque evidenza, dai dati preclinici, che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte. A causa del rischio potenziale di gravi reazioni avverse alla fludarabina nei lattanti, fludarabina è controindicata per le madri che allattano (vedere il paragrafo 4.3). • Fertilità Non esistono dati sugli effetti della fludarabina sulla fertilità umana. Negli animali è stato dimostrato che la fludarabina causa eventi avversi sul sistema riproduttivo maschile (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

1 ml di concentrato contiene 25 mg di fludarabina fosfato Ogni flaconcino da 2 ml contiene 50 mg di fludarabina fosfato. Eccipiente con effetti noti: Sodio, meno di 1 mmol (23 mg) per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo (E421) Sodio idrossido (E524, per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Elevate dosi di fludarabina sono state associate a tossicità irreversibile a carico del sistema nervoso centrale, caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a trombocitopenia e neutropenia di grado severo, dovute a mielosoppressione. Non si conosce alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da fludarabina. Il trattamento consiste nell’interrompere la somministrazione del farmaco e nell’instaurare una terapia di supporto.