Fludara 50 mg soluzione iniettabile o per infusione polvere 5 flaconcini

Posologia La dose raccomandata di Fludara è di 25 mg di fludarabina fosfato per m² di superficie corporea somministrata quotidianamente per via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Ogni ml della soluzione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato (vedere paragrafo 6.6). La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) di soluzione ricostituita viene raccolta con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, la suddetta dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione a base di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). In alternativa, la dose richiesta, raccolta nella siringa, può essere diluita in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e infusa in circa 30 minuti. La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilità del farmaco. Nei pazienti con LLC Fludara deve essere somministrato sino al raggiungimento della risposta migliore (remissione completa o parziale, generalmente 6 cicli) e poi il trattamento deve essere sospeso. Pazienti con danno renale Il dosaggio deve essere adattato per pazienti con riduzione della funzionalità renale. Qualora la clearance della creatinina sia compresa tra 30 e 70 ml/min., la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico deve essere accuratamente monitorato per valutare la tossicità (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Fludara è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con compromissione epatica Non ci sono dati disponibili sull’uso di Fludara in pazienti con compromissione epatica. In tale gruppo di pazienti Fludara deve essere usato con cautela. Popolazione pediatrica L'efficacia e la sicurezza di Fludara nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Perciò l’uso di Fludara non è raccomandato nei bambini. Anziani Poiché i dati sull’uso di Fludara negli anziani (> 75 anni) sono limitati, si deve usare cautela nella somministrazione di Fludara a questi pazienti. In pazienti con età superiore ai 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata (vedere "Pazienti con danno renale” e paragrafo 4.4). Metodo di somministrazione Fludara deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell’uso di terapie antineoplastiche. È fortemente raccomandato che Fludara sia somministrato esclusivamente per via endovenosa. Non sono stati riportati casi in cui la somministrazione paravenosa di Fludara ha determinato reazioni avverse locali gravi. Tuttavia la somministrazione paravenosa accidentale deve essere evitata. Precauzioni da adottare prima della manipolazione del medicinalePer le istruzioni sulla manipolazione e ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. • Danno renale con una clearance della creatinina < 30 ml/min. • Anemia emolitica scompensata. • Allattamento.

Mielosoppressione Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludara. In uno studio di fase I con somministrazione intravenosa condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2-32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Può essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico. La fludarabina fosfato è un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia. Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha avuto un intervallo che andava da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente. Come per altri citotossici, deve essere esercitata cautela con fludarabina fosfato quando si prende in considerazione una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche. Disturbi autoimmuni Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con Fludara fenomeni di autoimmunità (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti in cui si è verificata anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con Fludara. Pertanto, i pazienti in trattamento con Fludara devono essere attentamente monitorati per i segni di emolisi. In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con Fludara. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi sotto) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti più comuni per l’anemia emolitica autoimmune. Neurotossicità Non è conosciuto l'effetto della somministrazione cronica di Fludara sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all'eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici. Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali Fludara è stato somministrato ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. Tali sintomi sono apparsi tra il 21° ed il 60° giorno dopo l’ultima somministrazione. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m²/die per 5-7 giorni) a quella consigliata. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC si è verificata grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale raramente (coma, convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione) (vedere il paragrafo 4.8). Nell’esperienza successiva alla commercializzazione casi di neurotossicità si sono riscontrati sia più precocemente che più tardivamente rispetto agli studi clinici. La somministrazione di Fludara può essere associata a leucoencefalopatia (LE), leucoencefalopatia tossica acuta (ATL), o a sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Queste possono verificarsi: • alla dose raccomandata o quando Fludara viene somministrato in seguito, o in associazione, a medicinali noti per essere correlati con LE, ATL, RPLS o o quando Fludara è somministrato in pazienti con altri fattori di rischio come irradiazione cranica o totale, trapianto di cellule ematopoietiche, malattia del trapianto contro l’ospite, danno renale o encefalopatia epatica. • a dosi superiori rispetto alla dose raccomandata. I sintomi di LE, ATL o RPLS possono includere mal di testa, nausea e vomito, convulsioni, disturbi della vista come perdita della vista, alterazioni sensoriali, e deficit neurologici focali. Ulteriori effetti possono includere neurite ottica, e papillite, confusione, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, spasticità muscolare e incontinenza. LE/ATL/RPLS possono essere irreversibili, pericolose per la vita, o fatali. In caso di LE, ATL o RPLS sospette, il trattamento con fludarabina deve essere interrotto. I pazienti devono essere monitorati e devono essere sottoposti a brain imaging, preferibilmente utilizzando la risonanza magnetica (MRI). Se la diagnosi è confermata la terapia con fludarabina deve essere interrotta definitivamente. Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale si è manifestata in pazienti con LLC con grossa massa tumorale. Poiché Fludara può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione, e può essere raccomandato il ricovero ospedaliero per questi pazienti durante il primo ciclo di trattamento. Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con Fludara è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L’esito di tale malattia è stato fatale in molti casi. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con Fludara dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato. Tumore della cute In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute nonché nuova insorgenza di tumore cutaneo durante o successivamente alla terapia con Fludara. Stato di salute compromesso Nei pazienti con uno stato di salute compromesso, Fludara deve essere somministrato con precauzione e dopo un attenta valutazione del rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave compromissione della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche. Danno renale La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2-F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalità renale hanno dimostrato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2-F-ara-A). Sono disponibili dati clinici limitati in pazienti con compromessa funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min). Fludara deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con riduzione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min.) la dose deve essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere accuratamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con Fludara è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). Anziani Poiché i dati relativi all’uso di Fludara in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deve essere usata prudenza nella somministrazione di Fludara in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell’inizio del trattamento. Vedere “Danno renale” e il paragrafo 4.2. Gravidanza Fludara non deve essere somministrato durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se il paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico o casi in cui il trattamento non può essere evitato). Fludara può causare danni al feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Il medico può considerare di usare Fludara solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto. Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Fludara. Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Contraccezione Le donne in età fertile, così come gli uomini, devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.6). Vaccinazione Durante e dopo trattamento con Fludara devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi. Possibilità di nuovi trattamenti dopo un trattamento iniziale con Fludara Il passaggio al trattamento con clorambucile di pazienti non rispondenti ad un iniziale trattamento con Fludara deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti a Fludara è risultata resistente al clorambucile. Eccipienti Ciascun flaconcino di Fludara 50 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), quindi è essenzialmente "privo di sodio".

In uno studio clinico condotto con Fludara per somministrazione intravenosa, associato a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento di leucemie linfatiche croniche refrattarie (LLC) si è evidenziata un’inaccettabile alta incidenza di tossicità polmonare con esito mortale. Si sconsiglia quindi l'uso di Fludara associato a pentostatina. L'efficacia terapeutica di Fludara può essere ridotta dall'uso di dipiridamolo e altri inibitori dell'uptake dell’adenosina. Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che, durante l’uso di Fludara in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione intracellulare di Ara-CTP (metabolita attivo della citarabina), così come la sua esposizione intracellulare (AUC), aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche dell'Ara-C e la quota di eliminazione dell'Ara-CTP non sono state coinvolte.

Riassunto del profilo di sicurezza Sulla base dell’esperienza nell’uso di Fludara, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi, edema, malessere generale, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e eruzioni cutanee. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con Fludara. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi. Tabella delle reazioni avverse La tabella seguente riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con Fludara. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥ 1/100, <1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Infezioni ed infestazioni	Infezioni/ Infezioni opportunistiche (come Riattivazione virale latente, es. Leucoencefalopatia progressiva multifocale, Herpes zoster virus, Epstein-Barr-virus), Polmonite			Disturbo linfoproliferativo (EBV-associato)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Sindrome mielodisplastica e Leucemia mieloide acuta (principalmente associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o irradiazione)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia	Mielosoppressione
Disturbi del sistema immunitario			Disturbi autoimmuni (compresi Anemia emolitica autoimmune, Sindrome di Evan, Porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, Pemfigo)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Sindrome da lisi tumorale (inclusi Insufficienza renale, Acidosi metabolica, Iperkaliemia, Ipocalcemia, Iperuricemia, Ematuria, Cristalluria di acido urico, Iperfosfatemia)
Patologie del sistema nervoso		Neuropatia periferica	Confusione	Coma, Convulsioni, Agitazione
Patologie dell’occhio		Disturbi visivi		Cecità, Neurite ottica, Neuropatia ottica
Patologie cardiache				Insufficienza cardiaca, Aritmia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse		Tossicità polmonare (incluse Fibrosi polmonare, Polmonite, Dispnea)
Patologie gastrointestinali	Vomito, Diarrea, Nausea	Stomatiti	Emorragie gastrointestinali, Alterazione degli enzimi pancreatici
Patologie epatobiliari			Alterazione degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea		Tumore della pelle, Necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), Sindrome di Stevens- Johnson
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre, Fatica, Debolezza	Edema, Mucositi, Brividi, Malessere generale

È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere un certo evento avverso. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione. I termini degli eventi avversi sono basati sulla versione 12.0 di MedDRA. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.Esperienza postmarketing con frequenza non nota: • Patologie del sistema nervoso o Emorragia cerebrale. o Leucoencefalopatia (vedere paragrafo 4.4). o Leucoencefalopatia tossica acuta (vedere paragrafo 4.4). o Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4). • Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche o Emorragia del polmone • Patologie renali ed urinarie o Cistite emorragica Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Fertilità Le donne in età fertile devono essere avvertite del potenziale rischio per il feto. Sia gli uomini che le donne in età fertile sessualmente attivi devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Dati preclinici nei ratti hanno dimostrato un trasferimento di Fludara e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati di studi di embriotossicità con somministrazione intravenosa effettuati su ratti e conigli hanno indicato un potenziale teratogeno e letale per l’embrione a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all’uso di Fludara in donne nei primi tre mesi di gravidanza sono molto limitati. Fludara non deve essere somministrato durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se il paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico o casi in cui il trattamento non può essere evitato). Fludara può causare danni al feto. Il medico può considerare l’uso di Fludara solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto. Allattamento Non è noto se questo farmaco o i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano. Vi è comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte. A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi a Fludara nei lattanti, Fludara è controindicato per le madri che allattano (vedere paragrafo 4.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito o diluito, vedere paragrafo 6.3

Ogni flaconcino contiene 50 mg fludarabina fosfato. Un ml di soluzione ricostituita contiene 25 mg di fludarabina fosfato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo Sodio idrossido (per portare il pH a 7,7).

Elevate dosi di Fludara sono state associate a leucoencefalopatia (LE), leucoencefalopatia tossica acuta (ATL), o a sindrome leucoecefalopatica posteriore reversibile (RPLS). I sintomi possono includere mal di testa, nausea e vomito, convulsioni, disturbi della vista come perdita della vista, alterazioni sensoriali, e deficit neurologici focali. Ulteriori effetti possono includere neurite ottica e papillite, confusione, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, spasticità muscolare, incontinenza, tossicità irreversibile a carico del SNC caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a grave trombocitopenia e neutropenia dovute a mielosoppressione. Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Fludara. In tale evenienza si consiglia di interrompere la somministrazione del farmaco e di instaurare una terapia di sostegno.