Fludara 10 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister di pa/al/pp/al

Posologia La dose raccomandata è 40 mg di fludarabina fosfato/m² di superficie corporea da somministrare quotidianamente per via orale per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Tale dose corrisponde a 1,6 volte la dose di fludarabina fosfato raccomandata per via endovenosa (25 mg/m² di superficie corporea al giorno). La seguente tabella fornisce una guida per la determinazione del numero di compresse di Fludara da somministrare.

Superficie corporea (SC) [m²]	Dose giornaliera [mg/die] calcolata in base alla SC (arrotondata per eccesso o per difetto al numero intero)	Numero di cpr/die (dose totale/die)
0,75-0,88	30-35	3 (30 mg)
0,89-1,13	36-45	4 (40 mg)
1,14-1,38	46-55	5 (50 mg)
1,39-1,63	56-65	6 (60 mg)
1,64-1,88	66-75	7 (70 mg)
1,89-2,13	76-85	8 (80 mg)
2,14-2,38	86-95	9 (90 mg)
2,39-2,50	96-100	10 (100 mg)

La durata del trattamento dipende dal successo del trattamento stesso e dalla tollerabilità del farmaco. Viene raccomandata la somministrazione di Fludara fino al raggiungimento della migliore risposta (remissione completa o parziale, generalmente 6 cicli di terapia), dopodiché la somministrazione del medicinale deve essere sospesa. Ad eccezione dei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere “Pazienti con compromissione della funzionalità renale”) per il primo ciclo di trattamento (inizio della terapia con Fludara) non sono raccomandabili adattamenti del dosaggio. I pazienti sottoposti al trattamento con Fludara devono essere attentamente seguiti per valutare la risposta e la tossicità del trattamento. Il dosaggio individuale deve essere adattato con cautela in base alla tossicità ematologica riscontrata. Nel caso in cui all’inizio del ciclo successivo la quantità di cellule fosse troppo bassa per consentire di somministrare la dose raccomandata e si evidenziasse una mielosoppressione correlata al trattamento, il ciclo programmato deve essere rimandato fino a quando la conta dei granulociti non sia superiore a 1,0 x 10⁹/l e quella delle piastrine a 100 x 10⁹/l. Il trattamento deve essere posticipato al massimo di due settimane. Qualora la conta dei granulociti e delle piastrine non recuperasse entro le due settimane, la dose deve essere ridotta secondo quanto suggerito nella sottostante tabella.

Granulociti	Piastrine	Dose di fludarabina fosfato
[109 /l]
0,5 - 1,0	50 - 100	30 mg/m²/die
< 0,5	< 50	20 mg/m²/die

La dose non va ridotta se la trombocitopenia è correlata alla malattia. Qualora il paziente non rispondesse al trattamento dopo due cicli e non manifestasse tossicità ematologica o ne manifestasse in misura trascurabile, può esser preso in considerazione un cauto incremento delle dosi di fludarabina fosfato nei successivi cicli di trattamento. Pazienti con danno renale Nei pazienti che presentano una ridotta funzionalità renale le dosi devono essere adattate. Se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico deve essere accuratamente monitorato per valutare la tossicità (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Fludara è controindicato in caso di clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con compromissione epatica Non ci sono dati sull’impiego di Fludara in pazienti con compromissione epatica. In tale gruppo di pazienti Fludara deve essere usato con cautela. Popolazione pediatrica L'efficacia e la sicurezza di Fludara nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Perciò l’uso di Fludara non è raccomandato nei bambini. Anziani Poiché i dati sull’uso di Fludara negli anziani (> 75 anni) sono limitati, occorre cautela nella somministrazione di Fludara in questi pazienti. Nei pazienti di età superiore a 65 anni deve essere valutata la clearance della creatinina (vedere “Pazienti con danno renale” e paragrafo 4.4). Metodo di somministrazione Fludara deve essere prescritto da un medico qualificato con esperienza nell’uso di terapie antineoplastiche. Fludara può essere assunto sia a stomaco vuoto che insieme agli alimenti. Le compresse devono essere deglutite intere con acqua, non devono essere masticate o spezzate. Precauzioni da adottare prima della manipolazione del medicinale Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità alla fludarabina fosfato o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. • Danno renale con clearance della creatinina < 30 ml/min. • Anemia emolitica scompensata. • Allattamento.

Mielosoppressione Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludara. In uno studio di fase I con somministrazione intravenosa condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2-32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Può essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico. La fludarabina fosfato è un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia. Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha avuto un intervallo che andava da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente. Come per altri citotossici, deve essere esercitata cautela con fludarabina fosfato quando si prende in considerazione una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche. Disturbi autoimmuni Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con Fludara fenomeni di autoimmunità (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti in cui si è verificata anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con Fludara. I pazienti in trattamento con Fludara devono essere attentamente monitorati per i segni di emolisi. In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con Fludara. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi sotto) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti più comuni per l’anemia emolitica autoimmune. Neurotossicità Non è conosciuto l'effetto della somministrazione cronica di Fludara sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all'eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici. Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali Fludara è stato somministrato endovena ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. I sintomi si manifestavano tra il 21° e il 60° giorno dopo l’ultima somministrazione. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m²/die per 5-7 giorni) a quella consigliata. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC si è verificata grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale raramente (coma, convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione) (vedere paragrafo 4.8). Nell’esperienza successiva alla commercializzazione casi di neurotossicità si sono riscontrati sia più precocemente che più tardivamente rispetto agli studi clinici.La somministrazione di Fludara può essere associata a leucoencefalopatia (LE), leucoencefalopatia tossica acuta (ATL), o a sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Queste possono verificarsi: • alla dose raccomandata • quando Fludara viene somministrato in seguito, o in associazione, a medicinali noti per essere correlati con LE, ATL, RPLS • quando Fludara è somministrato in pazienti con altri fattori di rischio come irradiazione cranica o totale, trapianto di cellule ematopoietiche, malattia del trapianto contro l’ospite, danno renale o encefalopatia epatica. • a dosi superiori rispetto alla dose raccomandata. I sintomi di LE, ATL o RPLS possono includere mal di testa, nausea e vomito, convulsioni, disturbi della vista come perdita della vista, alterazioni sensoriali, e deficit neurologici focali. Ulteriori effetti possono includere neurite ottica, e papillite, confusione, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, spasticità muscolare e incontinenza. LE/ATL/RPLS possono essere irreversibili, pericolose per la vita, o fatali. In caso di LE, ATL o RPLS sospette, il trattamento con fludarabina deve essere interrotto. I pazienti devono essere monitorati e devono essere sottoposti a brain imaging, preferibilmente utilizzando la risonanza magnetica (MRI). Se la diagnosi è confermata la terapia con fludarabina deve essere interrotta definitivamente. Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con Fludara si è manifestata in pazienti LLC con grossa massa tumorale. Poiché Fludara può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentino il rischio di sviluppare questa complicazione e si raccomanda la loro ospedalizzazione durante il primo ciclo di trattamento. Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con Fludara è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L’esito di tale malattia è stato fatale con frequenza alta. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con Fludara dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato. Tumori della cute In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute nonché nuova insorgenza di tumore cutaneo durante o successivamente alla terapia con Fludara. Stato di salute compromesso Nei pazienti con uno stato di salute compromesso, Fludara deve essere somministrato con cautela e dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave compromissione della funzionalità midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche. Danno renale La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2F-ara-A presenta una correlazione con la clearance della creatinina: questo è indice dell’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del prodotto. I pazienti con compromissione della funzionalità renale hanno evidenziato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC della 2F-ara-A). Sono disponibili dati clinici limitati in pazienti con compromessa funzionalità renale (clearance della creatinina < 70 ml/min). Fludara deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con riduzione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min) la dose deve essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con Fludara è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3) Anziani Poiché i dati relativi all’uso di Fludara in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deve essere usata cautela nella somministrazione di Fludara in questi pazienti. Nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell'inizio del trattamento. Vedere "aDanno renale" e il paragrafo 4.2. Gravidanza Fludara non deve essere somministrato durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se il paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico o casi in cui il trattamento non può essere evitato). Fludara può causare danni al feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Il medico può considerare di usare Fludara solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto. Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Fludara. Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Contraccezione Le donne in età fertile, così come gli uomini, devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.6). Vaccinazioni Durante e dopo il trattamento con Fludara, devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi. Altre opzioni dopo trattamento iniziale con Fludara Il passaggio al trattamento con clorambucile di pazienti che non rispondono ad un iniziale trattamento con Fludara deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti a Fludara è risultata resistente anche al clorambucile. Passaggio a Fludara endovena L’incidenza di nausea/vomito riportata è risultata più elevata con l’impiego della formulazione orale che con quella endovenosa. Se ciò dovesse rappresentare un problema clinico persistente, va considerato il passaggio alla formulazione endovenosa. Eccipienti Ciascuna compressa rivestita con film di Fludara 10 mg contiene 74,75 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

In uno studio condotto con Fludara per somministrazione endovenosa associato a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) refrattaria si è evidenziata una inaccettabile alta incidenza di tossicità polmonare con esito mortale. Non è raccomandato quindi l'uso di Fludara associato a pentostatina. L'efficacia terapeutica di Fludara può essere ridotta dall'uso contemporaneo di dipiridamolo e altri inibitori dell'uptake dell’adenosina. Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che, durante l’uso di Fludara in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione di Ara-CTP (metabolita attivo della citarabina), così come la sua esposizione intracellulare (AUC), aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche dell'Ara-C e la quota di eliminazione dell'Ara-CTP non sono state coinvolte. In una ricerca clinica, i parametri farmacocinetici dopo la somministrazione orale non sono risultati influenzati in maniera significativa dalla contemporanea assunzione di cibo (vedere paragrafo 5.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Sulla base dell’esperienza con Fludara, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, tosse, febbre, fatica, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi di freddo, edema, malessere generale, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e eruzioni cutanee. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con Fludara. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi. Tabella delle reazioni avverse La tabella seguente riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con Fludara. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥ 1/100, <1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Infezioni ed infestazioni	Infezioni/ Infezioni opportunistiche (come Riattivazione virale latente, es. Leucoencefalopatia progressiva multifocale, Herpes zoster virus, Epstein-Barr-virus), Polmonite			Disturbo linfoproliferativo (EBV-associato)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Sindrome mielodisplastica e Leucemia mieloide acuta (principalmente associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o irradiazione)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia	Mielosoppressione
Disturbi del sistema immunitario			Disturbi autoimmuni (compresi Anemia emolitica autoimmune, Sindrome di Evan, Porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, Pemfigo)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Sindrome da lisi tumorale (inclusi Insufficienza renale, Acidosi metabolica, Iperkaliemia, Ipocalcemia, Iperuricemia, Ematuria, Cristalluria di acido urico, Iperfosfatemia)
Patologie del sistema nervoso		Neuropatia periferica	Confusione	Coma, Convulsioni, Agitazione
Patologie dell’occhio		Disturbi visivi		Cecità, Neurite ottica, Neuropatia ottica
Patologie cardiache				Insufficienza cardiaca, Aritmia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse		Tossicità polmonare (incluse Fibrosi polmonare, Polmonite, Dispnea)
Patologie gastrointestinali	Vomito, Diarrea, Nausea	Stomatiti	Emorragie gastrointestinali, Alterazione degli enzimi pancreatici
Patologie epatobiliari			Alterazione degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea		Tumore della pelle, Necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), Sindrome di Stevens- Johnson
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre, Fatica, Debolezza	Edema, Mucositi, Brividi, Malessere generale

È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere un certo evento avverso. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione. I termini degli eventi avversi sono basati sulla versione 12.0 di MedDRA. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.Esperienza postmarketing con frequenza non nota: • Patologie del sistema nervoso • Emorragia cerebrale. • Leucoencefalopatia (vedere paragrafo 4.4). • Leucoencefalopatia tossica acuta (vedere paragrafo 4.4). • Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS) (vedere paragrafo 4.4). • Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche • Emorragia del polmone • Patologie renali ed urinarie • Cistite emorragica Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Fertilità Le donne in età fertile devono essere avvertite del potenziale rischio per il feto. Sia gli uomini che le donne in età fertile sessualmente attivi devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Dati preclinici nei ratti hanno dimostrato un trasferimento di Fludara e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati di studi di embriotossicità con somministrazione intravenosa effettuati su ratti e conigli hanno indicato un potenziale teratogeno e letale per l’embrione a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all’uso di Fludara in donne nei primi tre mesi di gravidanza sono molto limitati: Fludara non deve essere somministrato durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se il paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico o casi in cui il trattamento non può essere evitato). Fludara può causare danni al feto. Il medico può considerare l’uso di Fludara solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto. Allattamento Non è noto se questo farmaco o i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano. Vi è comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i metaboliti passano dal sangue materno al latte. A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi a Fludara nei lattanti, Fludara è controindicato per le madri che allattano (vedere paragrafo 4.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di fludarabina fosfato. Eccipienti: lattosio monoidrato 74,75 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Film di rivestimento: ipromellosa, talco, titanio diossido (E 171), ferro ossido giallo (E172), ferro ossido rosso (E172).

Elevate dosi di Fludara somministrate per via endovenosa sono state associate a leucoencefalopatia (LE), leucoencefalopatia tossica acuta (ATL), o a sindrome leucoecefalopatica posteriore reversibile (RPLS). I sintomi possono includere mal di testa, nausea e vomito, convulsioni, disturbi della vista come perdita della vista, alterazioni sensoriali, e deficit neurologici focali. Ulteriori effetti possono includere neurite ottica e papillite, confusione, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, spasticità muscolare, incontinenza, tossicità irreversibile a carico del SNC caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a grave trombocitopenia e neutropenia dovute a mielosoppressione. Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Fludara. In tale evenienza si consiglia di interrompere la somministrazione del farmaco e di instaurare una terapia di supporto.