Fluconazolo Eg 200 mg capsule rigide 7 capsule in blister pvc/pvdc/al

Posologia Il dosaggio deve essere basato sulla natura e sulla gravità dell’infezione micotica. Il trattamento delle infezioni che richiedono dosaggi multipli deve proseguire finché i parametri clinici o altri esami di laboratorio non dimostrino che l’infezione micotica attiva sia scomparsa. Un periodo di trattamento inadeguato potrebbe portare alla recidiva dell’infezione attiva. Adulti

Indicazioni		Posologia	Durata del trattamento
Criptococcosi	- Trattamento della meningite criptococcica.	Dose di carico: 400 mg il giorno 1 Dose successiva: da 200 mg a 400 mg/die	Generalmente da 6 a 8 settimane. Nelle infezioni che costituiscono rischio per la vita la dose può essere aumentata fino a 800 mg.
	- Terapia di mantenimento per prevenire le ricadute di meningite criptococcica nei pazienti ad alto rischio di recidiva.	200 mg/die	Indefinitamente alla dose giornaliera di 200 mg
Coccidioidomicosi		Da 200 mg a 400 mg	11 mesi fino a 24 mesi o più, in base ai pazienti. 800 mg/die possono essere considerati per alcune infezioni e specialmente per le meningiti
Candidiasi invasive		Dose di carico: 800 mg il giorno 1 Dose successiva: 400 mg/die	In genere, la durata della terapia raccomandata per la candidemia è di 2 settimane dopo i risultati della prima emocoltura negativa e la risoluzione dei segni e sintomi attribuibili alla candidemia.
Trattamento della candidiasi delle mucose	- Candidiasi orofaringea	Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1 Dose successiva: da 100 mg a 200 mg/die	Da 7 a 21 giorni (fino a quando la candidasi orofaringea non è in remissione). Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare periodi più lunghi
	- Candidiasi esofagea	Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1 Dose successiva: da 100 mg a 200 mg/die	Da 14 a 30 giorni (fino a quando la candidasi esofagea non è in remissione). Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare periodi più lunghi
	- Candiduria	Da 200 mg a 400 mg/die	Da 7 a 21 giorni. Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare periodi più lunghi.
	- Candidiasi atrofica cronica	50 mg/die	14 giorni
	- Candidiasi mucocutanea cronica	Da 50 mg a 100 mg/die	Fino a 28 giorni. Periodi più lunghi in base sia alla gravità dell’infezione sia all’immunocompromissione o all’infezione di base.
Prevenzione delle recidive delle candidiasi delle mucose nei pazienti affetti da HIV che sono ad elevato rischio di recidiva	- Candidiasi orofaringea	Da 100 mg a 200 mg/die o 200 mg 3 volte a settimana	Periodo indefinito per i pazienti con immunosoppressione cronica.
	- Candidiasi esofagea	Da 100 mg a 200 mg/die o 200 mg 3 volte a settimana.	Periodo indefinito per i pazienti con immunosoppressione cronica.
Candidiasi genitale	- Candidasi vaginale acuta - Balanite da Candida	150 mg	Dose singola
	- Trattamento e profilassi delle ricadute della candidiasi vaginale (4 o più episodi all’anno)	150 mg ogni terzo giorno per un totale di 3 dosi (giorno 1, 4 e 7) seguiti da una dose di mantenimento di 150 mg una volta a settimana	Dose di mantenimento: 6 mesi.
Dermatomicosi	- tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - infezioni da Candida	150 mg una volta a settimana o 50 mg una volta al giorno	Da 2 a 4 settimane, la tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane
	- tinea versicolor	Da 300 mg a 400 mg una volta a settimana	Da 1 a 3 settimane.
		50 mg una volta al giorno	Da 2 a 4 settimane
- tinea unguium (onicomicosi)	150 mg una volta a settimana	Il trattamento deve essere continuato finché l’unghia infetta non è sostituita (l’unghia sana ricresce). La ricrescita delle unghie delle dita delle mani e dei piedi richiede normalmente da 3 a 6 mesi e da 6 a 12 mesi, rispettivamente. Comunque la velocità della crescita può variare molto in base ai soggetti e all’età. Dopo trattamento efficace di infezioni croniche di lungo termine, le unghie potrebbero restare alterate.
Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata	Da 200 mg a 400 mg	Il trattamento deve iniziare diversi giorni prima della prevista comparsa di neutropenia e continuare per 7 giorni dopo la ripresa dalla neutropenia, dopo che la conta dei neutrofili sarà salita oltre 1000 cellule per mm³.

Popolazioni speciali Anziani Il dosaggio deve essere adeguato in base alla funzione renale (vedere "Compromissione renale"). Compromissione renale Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose. Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute di fluconazolo nei pazienti con compromissione renale (inclusa la popolazione pediatrica), deve essere somministrata una dose iniziale compresa tra 50 mg e 400 mg, sulla base della dose giornaliera raccomandata per l’indicazione. Dopo questa dose iniziale di carico, la dose giornaliera (a seconda dell’indicazione) deve essere modificata in base allo schema seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose raccomandata (percentuale)
> 50	100%
≤50 (nessuna dialisi)	50%
Dialisi regolare	100% dopo ogni seduta di dialisi

I pazienti sottoposti a dialisi regolare devono ricevere il 100% della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi; nei giorni senza dialisi, i pazienti devono ricevere una dose ridotta in base alla clearance della creatinina. Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione epatica, quindi fluconazolo dev’essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Popolazione pediatrica Nella popolazione pediatrica non si deve superare la dose massima di 400 mg/die. Come per le analoghe infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Fluconazolo viene somministrato in dose singola giornaliera. Per i pazienti pediatrici con funzione renale compromessa, vedere il dosaggio al paragrafo "Compromissione renale". La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nella popolazione pediatrica con insufficienza renale (per i "neonati a termine" che spesso mostrano principalmente immaturità renale vedere di seguito). Lattanti, infanti e bambini (da 28 giorni a 11 anni):

Indicazione	Posologia	Raccomandazioni
- Candidiasi delle mucose	Dose iniziale: 6 mg/kg Dose successiva: 3 mg/kg/die	La dose iniziale può essere usata il primo giorno per raggiungere più rapidamente i livelli di stato stazionario.
- Candidiasi invasive - Meningite criptococcica	Dose: da 6 a 12 mg/kg/die	In base alla gravità della malattia
- Terapia di mantenimento per la prevenzione di ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva.	Dose: 6 mg/kg/die	In base alla gravità della malattia
- Profilassi della Candida nei pazienti immunocompromessi	Dose: da 3 a 12 mg/kg/die	In base all’entità e alla durata della neutropenia indotta (vedere posologia negli adulti)

Adolescenti (da 12 a 17 anni): In base al peso e allo sviluppo puberale, il medico avrà bisogno di valutare quale posologia sia la più adeguata (adulti o bambini). I dati clinici indicano che i bambini hanno una clearance del fluconazolo più elevata di quella riscontrata negli adulti. Una dose di 100, 200 e 400 mg negli adulti corrisponde a una dose di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini, per ottenere un’esposizione sistemica comparabile. La sicurezza e l’efficacia per l’indicazione candidiasi genitale nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. I dati di sicurezza attualmente disponibili per le altre indicazioni pediatriche sono descritti al paragrafo 4.8. Nei casi in cui sia assolutamente necessario il trattamento della candidiasi genitale negli adolescenti (da 12 a 17 anni), la posologia deve essere la stessa degli adulti. Neonati a termine (da 0 a 27 giorni): L’escrezione di fluconazolo nei neonati avviene lentamente. Ci sono pochi dati farmacocinetici a sostegno di questa posologia nei neonati a termine (vedere paragrafo 5.2).

Età	Posologia	Raccomandazioni
Neonati a termine (da 0 a 14 giorni)	La stessa dose mg/kg prevista per lattanti, infanti e bambini deve essere somministrata ogni 72 ore	Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore
Neonati a termine (da 15 a 27 giorni)	La stessa dose mg/kg prevista per lattanti, infanti e bambini deve essere somministrata ogni 48 ore	Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore

Modo di somministrazione Fluconazolo può essere somministrato sia per via orale sia tramite infusione endovenosa, in base allo stato clinico del paziente. Nel passaggio dalla via endovenosa a quella orale, o vice versa, non è necessario modificare la dose giornaliera. Le capsule devono essere deglutite intere e indipendentemente dall’assunzione di alimenti.

Ipersensibilità al principio attivo, ai composti azolici correlati, o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo a dosi multiple di400 mg/die o superiori, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple. La somministrazione concomitante di altri farmaci che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina, è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Tinea capitis Il fluconazolo è stato studiato per il trattamento della tinea capitis nei bambini. È stato dimostrato che non è superiore alla griseofulvina e che il tasso generale di successo è stato inferiore al 20%. Quindi fluconazolo non deve essere usato per la tinea capitis. Criptococcosi L’evidenza dell’efficacia del fluconazolo nel trattamento della criptococcosi di altri siti (es. criptococcosi cutanea e polmonare) è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio. Micosi endemiche profonde L’evidenza dell’efficacia del fluconazolo nel trattamento delle micosi endemiche profonde quali paracoccidioidomicosi, sporotricosi linfocutanea e istoplasmosi è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio. Sistema renale Fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). Sistema epatobiliare Fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Fluconazolo è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata al fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose giornaliera utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente. L’epatotossicità del fluconazolo si è generalmente rivelata reversibile alla sospensione del trattamento. I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzione epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi. I pazienti devono essere informati dei sintomi indicativi di effetti epatici gravi (astenia significativa, anoressia, nausea persistente, vomito e itterizia). Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve consultare il medico. Sistema cardiovascolare Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione, nei pazienti che assumevano fluconazolo si sono verificati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito. Fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proaritmia. La somministrazione concomitante di altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4 è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Alofantrina È stato dimostrato che l’alofantrina prolunga l’intervallo QTc alla dose terapeutica raccomandata ed è un substrato del CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni dermatologiche In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati rari episodi di reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti medicinali. Qualora in un paziente in terapia per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al fluconazolo, un’ulteriore terapia con questo medicinale deve essere interrotta. Se i pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche sviluppano rash cutaneo, devono essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo deve essere sospeso, qualora si manifestassero lesioni bollose o eritema multiforme. Insufficienza surrenalica Il ketoconazolo è noto per provocare insufficienza surrenalica, e questo potrebbe essere applicabile, anche se raramente, al fluconazolo. L’insufficienza surrenalica relativa al trattamento concomitante con prednisone è descritta nel paragrafo 4.5 Effetti del fluconazolo su altri medicinali. Ipersensibilità In rari casi è stata segnalata anafilassi (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Citocromo P450 II fluconazolo inibisce potentemente il citocromo CYP2C9 e inibisce moderatamente il citocromo CYP3A4. Il fluconazolo inibisce anche il citocromo CYP2C19. I pazienti trattati con fluconazolo in terapia concomitante con farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzati attraverso il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4, devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5). Terfenadina La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Eccipienti Le capsule contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato : Cisapride: sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell’intervallo QTc. Il trattamento concomitante di cisapride e fluconazolo è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Terfenadina: in seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell’intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri antimicotici azolici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi giornaliere di fluconazolo pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante. L’uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata. Astemizolo: l’uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche dell’astemizolo possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Pimozide: anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l’inibizione del metabolismo della pimozide. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Chinidina: anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può determinare l’inibizione del metabolismo della chinidina. L’uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Eritromicina: l’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo e di eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante dei seguenti medicinali non è raccomandato : Alofantrina: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’alofantrina a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. L’uso di questi due farmaci in associazione deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone può aumentare il prolungamento dell’intervallo QT. Pertanto, si deve usare cautela quando i farmaci sono combinati, in particolare con alte dosi di fluconazolo (800 mg). L’uso concomitante dei seguenti medicinali comporta precauzioni e aggiustamenti posologici : Effetti di altri medicinali sul fluconazolo Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell’AUC ed una riduzione del 20% dell’emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, un incremento della dose di fluconazolo deve essere preso in considerazione. Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante di dosi multiple di idroclorotiazide a volontari sani che ricevono fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica del fluconazolo del 40%. Un effetto di questa portata non dovrebbe richiedere un cambiamento nel regime posologico di fluconazolo nei soggetti che ricevono in concomitanza diuretici. Studi di interazione hanno mostrato che non si verificano compromissioni clinicamente significative nell’assorbimento del fluconazolo durante la somministrazione concomitante di fluconazolo con alimenti, cimetidina, antiacidi oppure a seguito di irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo. Effetti del fluconazolo su altri medicinali Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore dell’isoenzima CYP3A4. Il fluconazolo è anche un inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate riportate qui di seguito, esiste il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 somministrati in associazione al fluconazolo. Si deve quindi usare molta cautela nel prescrivere queste associazioni e si devono monitorare attentamente i pazienti. L’effetto inibente del fluconazolo sull’enzima permane 4-5 giorni dopo l’interruzione del trattamento, a causa della lunga emivita del fluconazolo (vedere paragrafo 4.3). Alfentanil: durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 mcg/kg) in volontari sani, l’AUC₁₀ dell’alfentanil è raddoppiata, probabilmente per l’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico dell’alfentanil. Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo aumenta l’effetto dell’amitriptilina e della nortriptilina. La 5-nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario, la dose dell’amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata. Amfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B nei topi normali infetti e in quelli immunodepressi ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due farmaci nelle infezioni sistemiche da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto. Anticoagulanti: nell’esperienza post-marketing, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protrombina si è prolungato fino a raddoppiare, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9. Nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici o indanedione in concomitanza con fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. Potrebbe anche essere necessario un aggiustamento posologico dell’anticoagulante. Benzodiazepine (effetto rapido), es. midazolam, triazolam: a seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del midazolam di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. Il fluconazolo 200 mg/die somministrato in concomitanza con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo, è stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti del triazolam. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, si deve considerare una diminuzione della dose delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente. Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di carbamazepina. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico della carbamazepina. Possono essere necessari aggiustamenti alla dose della carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell’effetto delle concentrazioni. Bloccanti dei canali per il calcio: alcuni antagonisti dei canali per il calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica degli antagonisti dei canali per il calcio. Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi. Celecoxib: durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la C_max e l’AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In associazione al fluconazolo, potrebbe essere necessario dimezzare la dose del celecoxib. Ciclofosfamide: il trattamento concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purché si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. Fentanil: è stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in volontari sani è risultato che il fluconazolo ha ritardato significativamente l’eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di fentanil. Inibitori della HMG-CoA reduttasi: il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo è somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, oppure tramite il CYP2C9, come la fluvastatina. Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia necessaria, si deve tenere sotto controllo il paziente perché potrebbero comparire sintomi di miopatia e rabdomiolisi, e si deve monitorare la creatinina chinasi. La somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se si riscontra un notevole aumento della creatinina chinasi oppure se vengono diagnosticate o sospettate miopatia o rabdomiolisi. Immunosoppressori (es. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus): Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante di fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) si è verificato un aumento di 1,8 dell’AUC della ciclosporina. I due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo la dose della ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa. Everolimus: sebbene non siano disponibili studi in vivo o in vitro, il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche dell’everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4. Sirolimus: il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche del sirolimus, inibendo presumibilmente il metabolismo del sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina-P. I due farmaci possono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose del sirolimus, in base alle analisi effetto/concentrazione. Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono state riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione endovenosa del tacrolimus. Gli aumenti dei livelli del tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. Il dosaggio del tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotto in base alle concentrazioni del tacrolimus stesso. Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan rispetto al suo metabolita attivo (E-31 74), il quale è alla base di gran parte dell’attività antagonista con i recettori dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. Si devono sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa. Metadone: il fluconazolo può potenziare le concentrazioni sieriche del metadone. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento posologico del metadone. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): la C_max e l’AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% quando è stato somministrato in associazione al fluconazolo, rispetto alla somministrazione del flurbiprofene da solo. Analogamente, la C_max e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82%, quando il fluconazolo è stato somministrato in associazione all’ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione dell’ibuprofene racemico da solo. Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (es. naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità in correlazione ai FANS. Potrebbero essere necessarie modifiche alla dose dei FANS. Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di fluconazolo 200 mg e fenitoina 250 mg per via endovenosa ha causato un aumento del 75% dell’AUC₂₄ e del 128% della C_min della fenitoina. Nel caso di somministrazione concomitante, si devono monitorare le concentrazioni sieriche della fenitoina per evitare tossicità della fenitoina. Prednisone: è stato segnalato il caso di un paziente trapiantato al fegato in trattamento con prednisone che ha sviluppato insufficienza adrenocorticale acuta, dopo interruzione di una terapia di tre mesi con il fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha presumibilmente determinato un potenziamento dell’attività del CYP3A4, che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di insufficienza adrenocorticale dopo interruzione del fluconazolo. Rifabutina: il fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, determinando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Nei pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione si devono quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicità della rifabutina. Saquinavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la C_max del saquinavir approssimativamente del 50% e del 55% rispettivamente, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina-P. L’interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Potrebbero essere necessarie modifiche alla dose del saquinavir. Sulfoniluree: il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell’emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Durante la somministrazione concomitante, si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e un’adeguata riduzione della dose della sulfonilurea. Teofillina: nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alte dosi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati per i segni di tossicità da teofillina quando assumono contemporaneamente il fluconazolo, e la terapia deve essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi. Alcaloidi della vinca: anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (es. vincristina e vinblastina), determinando neurotossicità, il che è possibile a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4. Vitamina A: in un caso segnalato su un paziente in terapia concomitante con acido tutto trans-retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo. I due farmaci possono essere usati in associazione, ma si devono tenere in considerazione l’incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale. Voriconazolo: (inibitori del CYP2C9 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, poi 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e di fluconazolo orale (400 mg il 1° giorno, poi 200 mg Q24h per 4 giorni) a 8 soggetti maschi sani ha determinato un aumento della C_max e dell’AUC del voriconazolo di una media del 57% (90% IC: 20%, 107%) e del 79% (90% IC: 40%, 128%), rispettivamente. Non è stato definito quali riduzioni della dose e/o della frequenza di voriconazolo e fluconazolo potrebbero eliminare questo effetto. Se il voriconazolo è usato in sequenza dopo il fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati al voriconazolo. Zidovudina: il fluconazolo aumenta la C_max e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione di circa il 45% della clearance della zidovudina. Analogamente, l’emivita della zidovudina si è prolungata di circa il 128% a seguito di somministrazione concomitante con il fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Si può inoltre considerare la possibilità di una riduzione delle dosi di zidovudina. Azitromicina: uno studio aperto, randomizzato, crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo così come gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell’azitromicina. Non c’è stata interazione farmacocinetica significativa tra il fluconazolo e l’azitromicina. Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentre le AUC dell’etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg/die sono aumentate del 40% e del 24% rispettivamente. Pertanto, l’impiego di dosi multiple di fluconazolo a queste dosi probabilmente non modifica l’efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (>1/10) sono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina e rash. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati osservati e segnalati i seguenti effetti indesiderati, con le frequenze seguenti: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100) e raro (≥1/10.000, <1/1.000).

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia	Leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Diminuzione dell’appetito	Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia
Disturbi psichiatrici		Insonnia, sonnolenza
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Convulsioni, capogiri, parestesia, alterazione del gusto	Tremore
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigine
Patologie cardiache			Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali	Nausea, vomito, dolore addominale, diarrea	Costipazione, dispepsia, flatulenza, secchezza della bocca
Patologie epatobiliari	Aumento dell’alanina aminotransferasi (vedere paragrafo 4.4), aumento dell’aspartato aminotransferasi (vedere paragrafo 4.4), aumento della fosfatasi alcalina ematica (vedere paragrafo 4.4)	Colestasi (vedere paragrafo 4.4), ittero (vedere paragrafo 4.4), aumento della bilirubina (vedere paragrafo 4.4)	Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4), necrosi epatocellulare (vedere paragrafo 4.4), epatite (vedere paragrafo 4.4), danno epatocellulare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash (vedere paragrafo 4.4)	Prurito, orticaria (vedere paragrafo 4.4), aumento della sudorazione, eruzione da farmaco* (vedere paragrafo 4.4)	Necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.4), sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4.4), pustolosi esantematosa generalizzata acuta (vedere paragrafo 4.4), dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Fatica, malessere, astenia, febbre

* Inclusa eruzione fissa da farmaci Popolazione pediatrica La tipologia e l’incidenza delle reazioni avverse e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici, ad esclusione dell’indicazione per la candidiasi genitale, sono paragonabili a quelli osservati negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Uno studio osservazionale ha indicato un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne trattate con fluconazolo durante il primo trimestre. Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alte dosi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo di almeno3 mesi o più, sono state riportate anomalie congenite multiple (che includono brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale). Il rapporto tra l’uso del fluconazolo e tali eventi non è chiaro. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). II fluconazolo a dosi standard e per brevi periodi di trattamento non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario. Il fluconazolo ad alte dosi e/o per periodi di trattamento prolungati deve essere usato in gravidanza soltanto per infezioni che costituiscono rischio per la vita. Allattamento al seno Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni inferiori ai livelli plasmatici. L’allattamento può essere continuato dopo la somministrazione di una dose singola standard pari o inferiore a 200 mg di fluconazolo. Si sconsiglia l’allattamento dopo l’uso ripetuto o dopo alte dosi di fluconazolo. Fertilità Il fluconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Una capsula rigida contiene 50/100/150/200 mg di fluconazolo. Eccipiente con effetto noto Ogni capsula rigida contiene 41 / 82 / 123 / 164 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula: Lattosio monoidrato, amido di mais pregelatinizzato, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Corpo della capsula: Fluconazolo EG 50 mg: gelatina titanio diossido (E171) carminio indaco (E132) Fluconazolo EG 100 mg: gelatina, titanio diossido (E171) carminio indaco (E132) Fluconazolo EG 150 mg: gelatina titanio diossido (E171) Fluconazolo EG 200 mg: gelatina titanio diossido (E171) ferro ossido giallo (E172) ferro ossido nero (E172) carminio indaco (E132)

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Fluconazolo e contemporaneamente sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoico. In caso di sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico (con una terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica). Il fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.