Flexen 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare 6 fiale polvere + 6 fiale solvente 2,5ml

100 mg: 1–2 fiale al giorno La dose massima giornaliera è 200 mg. Il rapporto rischio e beneficio deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento con la dose giornaliera di 200 mg, e dosi più alte non sono raccomandate (vedi paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni particolari Pazienti con insufficienza renale e pazienti anziani Si consiglia di ridurre la dose iniziale e praticare una terapia di mantenimento con la dose minima efficace. Si possono considerare aggiustamenti individualizzati solo dopo aver stabilito la buona tollerabilità del farmaco (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con insufficienza epatica I pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata devono essere seguiti attentamente e trattati con la dose giornaliera minima efficace (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ketoprofene non sono state studiate nei bambini.

Flexen è controindicato nei pazienti con anamnesi positiva per reazioni di ipersensibilità, quali broncospasmo, attacchi asmatici, riniti, orticaria o altre reazioni di tipo allergico, al ketoprofene, all’acido acetilsalicilico (ASA) o ad altri antinfiammatori non steroidei (FANS). In questi pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, raramente fatali (vedere paragrafo 4.8). Flexen è controindicato anche nei seguenti casi: – ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; – in corso di terapia diuretica intensiva; – insufficienza renale grave; – leucopenia e piastrinopenia; – soggetti con emorragie in atto e diatesi emorragica; – soggetti con disordini emostatici; in corso di trattamento con anticoagulanti, in quanto ne sinergizza l’azione; – forme gravi di insufficienza epatica (cirrosi epatica, epatiti gravi); – insufficienza cardiaca grave; – ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione. Flexen è controindicato in caso di emorragie cerebrovascolari, o di qualsiasi altro sanguinamento in corso. Flexen è inoltre controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere anche paragrafo 4.6) ed in età pediatrica.

Avvertenze Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi seguenti). L’uso concomitante di Flexen con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi delle cicloossigenasi–2, deve essere evitato. Emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (es. misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di emorragia gastrointestinale è aumentato nei pazienti con basso peso corporeo. Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Flexen il trattamento deve essere sospeso immediatamente. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) perché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). Alcune evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketoprofene può essere associato a un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale rispetto ad altri FANS, soprattutto ad alte dosi (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3). Anziani: i pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee: Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi di terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Flexen deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Flexen contiene 0,0625 ml di alcool benzilico per fiala da 2,5 ml. Può causare reazioni tossiche e anafilattiche nei bambini fino a tre anni di età. Non deve essere somministrato ai bambini prematuri o a neonati. Precauzioni Disfunzione cardiovascolare, renale ed epatica: Si deve monitorare attentamente la funzione renale all’inizio del trattamento nei pazienti con insufficienza cardiaca, cirrosi e nefrosi, nei pazienti in terapia diuretica, con insufficienza renale cronica, in particolar modo se anziani. In tali pazienti la somministrazione di ketoprofene può causare una riduzione del flusso ematico renale, causato all’inibizione delle prostaglandine, e portare ad uno scompenso renale (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni"). Nei pazienti con test di funzionalità epatica compromessa o con precedenti patologie epatiche, si devono valutare regolarmente le transaminasi soprattutto durante le terapie a lungo termine. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Cautela è richiesta nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata, poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per ketoprofene. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica, e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ketoprofene soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattore di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). È stato riportato un aumento del rischio di fibrillazione atriale associato all’uso di FANS. Si può verificare iperpotassiemia, soprattutto in pazienti con diabete sottostante, insufficienza renale e/o il trattamento concomitante con agenti promotori dell’iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.5). In queste circostanze, i livelli di potassio devono essere monitorati. Durante la terapia a lungo termine devono essere condotti test di funzionalità epatica e renale e controllato l’emocromo. Infezioni Come per altri antinfiammatori non steroidei, in presenza di infezione, gli effetti antinfiammatori, analgesici ed antipiretici del ketoprofene possono mascherare i sintomi di progressione dell’infezione come ad esempio febbre. Patologie respiratorie Pazienti con asma associata a riniti croniche, sinusiti croniche e/o polipi nasali presentano un rischio più elevato di allergie all’aspirina e/o ai FANS rispetto al resto della popolazione. La somministrazione di questo medicinale può causare attacchi d’asma o broncospasmo, in particolare in soggetti allergici all’aspirina o ai FANS (vedere paragrafo 4.3). Per l’interazione del farmaco con il metabolismo dell’acido arachidonico, negli asmatici e nei soggetti predisposti può insorgere crisi di broncospasmo ed eventualmente shock ed altri fenomeni allergici. Disturbi visivi Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di disturbi visivi quali visione offuscata. La soluzione è per esclusivo uso intramuscolare e non deve essere iniettata endovena. La forma iniettabile di Flexen non può essere considerata un semplice antidolorifico e richiede di essere impiegata sotto lo stretto controllo del medico. Inoltre, superato l’episodio doloroso acuto, è prudente passare all’impiego di preparazioni per uso non parenterale che, pur dando qualitativamente gli stessi effetti collaterali, sono meno inclini ad indurre reazioni gravi. Si raccomanda che un eventuale impiego di Flexen per uso intramuscolare per periodi prolungati avvenga solo negli ospedali e case di cura, sotto il controllo del medico.

ASSOCIAZIONI SCONSIGLIATE Altri antinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi–2) e salicilati ad alte dosi : aumento del rischio di ulcere e sanguinamento gastroenterici. Anticoagulanti (eparina e warfarin) e agenti anti–aggreganti (ad esempio ticlopidina e clopidogrel): aumento del rischio di sanguinamento. I FANS possono amplificare gli effetti degli anticoagulanti come warfarin. Litio : rischio di aumentati livelli plasmatici di litio, che a volte possono raggiungere livelli tossici per via di una ridotta escrezione renale di litio. Dove necessario i livelli plasmatici di litio dovrebbero essere monitorati con eventuale aggiustamento del dosaggio durante e dopo la terapia con FANS. Metotrexate a dosi superiori a 15 mg/settimana : aumento del rischio di tossicità ematologica da metotrexate, particolarmente se somministrato ad alte dosi (> 15 mg/ settimana); probabilmente dovuto a spostamento del metotrexate dal legame proteico e a ridotta clearance renale. Nei pazienti già in trattamento con ketoprofene è necessario interrompere la terapia almeno 12 ore prima della somministrazione di metotrexate. Se ketoprofene deve essere somministrato alla fine della terapia con metotrexate, è necessario attendere 12 ore prima della somministrazione. ASSOCIAZIONI CHE RICHIEDONO CAUTELA Farmaci o categorie terapeutiche che possono promuovere l’iperpotassiemia : alcuni farmaci o categorie terapeutiche possono promuovere l’iperpotassiemia ad es. sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dei convertitori enzimatici (ACE–inibitori), bloccanti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim. Il verificarsi dell’iperpotassiemia può dipendere dalla presenza di cofattori. Il rischio è rafforzato quando i farmaci sopra menzionati sono somministrati in concomitanza. Corticosteroidi : aumento del rischio di ulcerazione gastrointestinale o sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Diuretici : pazienti che stanno assumendo dei diuretici e, tra questi, pazienti particolarmente disidratati presentano un elevato rischio di sviluppare insufficienza renale conseguente ad una diminuzione del flusso sanguigno renale causata dall’inibizione delle prostaglandine. Questi pazienti devono essere reidratati prima dell’inizio della co–somministrazione e la loro funzionalità renale deve essere monitorata quando inizia il trattamento (vedere paragrafo 4.4). ACE–inibitori e antagonisti dell’angiotensina II : in pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani) la co–somministrazione di un ACE–inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo–ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Flexen in concomitanza con ACE–inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4). Metotrexate a dosi inferiori a 15 mg/settimana : durante le prime settimane della terapia combinata deve essere effettuato un esame emocromocitometrico ogni settimana. In presenza di alterazioni della funzionalità renale o nei pazienti anziani, il monitoraggio deve essere più frequente. Pentossifillina : si determina aumento del rischio emorragico. È necessario un monitoraggio clinico più attento e monitoraggio del tempo di sanguinamento. Tenofovir : la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale. Glicosidi cardioattivi : i FANS possono esacerbare lo scompenso cardiaco, ridurre il tasso della filtrazione glomerulare e aumentare i livelli dei glicosidi cardiaci; tuttavia, l’interazione farmacocinetica tra ketoprofene e glicosidi attivi non è stata dimostrata. ASSOCIAZIONI DA CONSIDERARE Antiipertensivi (beta–bloccanti, enzimi convertitori dell’angiotensina, diuretici) : rischio di diminuzione dell’attività antiipertensiva (inibizione della vasodilatazione da prostaglandine causata dai FANS). Trombolitici : aumento del rischio di sanguinamento. Diverse sostanze sono coinvolte in interazioni dovute al loro effetto antiaggregante: tirofiban, eptifibarid, abciximab e iloprost. L’uso di diversi farmaci antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento. Probenecid : la somministrazione concomitante di probenecid può notevolmente ridurre la clearance plasmatica del ketoprofene. Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Gemeprost : ridotta efficacia di gemeprost. Dispositivi anticoncezionali intrauterini (IUDs ): l’efficacia del dispositivo può risultare ridotta con conseguente gravidanza. Mifepristone : l’efficacia del metodo può, in via teorica, ridursi a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l’aspirina (acido acetilsalicilico). Vi sono alcune evidenze che suggeriscono che la somministrazione contemporanea di FANS nel giorno di somministrazione della dose di prostaglandina non influenza in modo sfavorevole gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l’efficacia clinica dell’interruzione medica di gravidanza. Ciclosporina, tacrolimus : il trattamento contemporaneo con i FANS può comportare un rischio maggiore di nefrotossicità, in particolare negli anziani. Antibiotici chinolonici : dati su animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associati con antibiotici chinolonici. I pazienti che prendono FANS e chinoloni possono avere un aumentato rischio di sviluppare convulsioni.

Come tutti i medicinali, Flexen può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Classificazione delle frequenze attese: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni sono state riportate con l’uso di ketoprofene nell’adulto. Patologie gastrointestinali: Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Comuni: dispepsia, nausea, dolore addominale, vomito. Non comuni: costipazione, diarrea, flatulenza, gastriti. Raro: stomatiti ulcerative, ulcere peptiche, colite. Non nota: pancreatite, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani, (vedere paragrafo 4.4), melena ed ematemesi, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comuni: rash, prurito. Non nota: orticaria, aggravamento dell’orticaria cronica, angioedema, eritema, fotosensibilizzazione, esantema cutaneo, alopecia, reazioni bollose, comprese la Sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica tossica e pustolosi esantematica acuta generalizzata. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Raro: asma. Non nota: broncospasmo (particolarmente in pazienti con nota ipersensibilità ad acido acetilsalicilico ASA e altri FANS), rinite, dispnea. Patologie del sistema nervoso: Non comune: cefalea, vertigini, capogiri e sonnolenza. Raro: parestesie. Non nota: meningite asettica, convulsioni, alterazione del gusto. Disturbi psichiatrici: Non nota: depressione, allucinazioni, confusione, alterazioni dell’umore. Patologie dell’occhio: Raro: visione offuscata (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell’orecchio e del labirinto: Raro: tinnito. Patologie renali e urinarie: Non nota: anormalità nei test della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, nefrite tubulare interstiziale, sindrome nefrosica. Ritenzione idrica o di sodio con possibile comparsa di edemi, iperpotassiemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5), danno renale d’organo che può portare ad insufficienza renale acuta. Sono stati riportati casi isolati di necrosi tubulare acuta, e di necrosi papillare renale. Patologie epatobiliari: Raro: aumento dei livelli delle transaminasi, epatite, aumento della bilirubina sierica dovuto a malattie epatiche, ittero. Patologie del sistema emolinfopoietico: Raro: anemia emorragica, leucopenia. Non nota: trombocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica, insufficienza midollare. Disturbi del sistema immunitario: Non nota: reazioni anafilattiche (compreso shock). Patologie cardiache: Non nota: palpitazioni e tachicardia, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale. Patologie vascolari: Non nota: ipertensione, vasculite (inclusa vasculite leucocitoclastica) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non comuni: edema. Non nota: reazioni nella sede di iniezione, inclusa Embolia cutis medicamentosa (sindrome di Nicolau). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Non nota: iponatremia, iperpotassiemia. Esami diagnostici: Raro: aumento ponderale. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) possa essere associato ad un aumento del rischio di eventi tromboembolici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza L’uso del ketoprofene durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza deve essere evitato. L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache era aumentato da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato stimato che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post–impianto e di mortalità embrione–fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza Flexen deve essere utilizzato solamente in caso di necessità. Se Flexen è usato da donne che stanno tentando di avere un bambino o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a: – tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); – disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo–idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: – possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; – inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. L’uso del farmaco in prossimità del parto può provocare alterazioni dell’emodinamica del piccolo circolo del nascituro con gravi conseguenze per la respirazione. Di conseguenza, ketoprofene è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza. Allattamento Non vi sono informazioni disponibili sull’escrezione di ketoprofene nel latte umano. Il ketoprofene non è raccomandato durante l’allattamento. Fertilità L’uso dei FANS può compromettere la fertilità femminile, e non è raccomandato nelle donne che intendano avere una gravidanza. Nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Ogni fiala di liofilizzato contiene: PRINCIPIO ATTIVO Ketoprofene 100 mg (sotto forma di sale di sodio 108 mg) Eccipiente con effetti noti: la fiala solvente contiene 0,0625 ml/2,5 ml di alcool benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Ogni fiala di liofilizzato contiene: Glicocolla Ogni fiala solvente da 2,5 ml contiene: Alcool benzilico, acqua per preparazioni iniettabili.

Negli adulti, i segni principali di sovradosaggio sono cefalea, capogiri, sonnolenza, nausea, vomito, diarrea e dolore addominale. In caso di grave sovradosaggio sono stati osservati ipotensione, depressione respiratoria e sanguinamento gastrointestinale. Il paziente deve essere immediatamente trasferito ad un centro specialistico per iniziare il trattamento sintomatico. Non vi sono antidoti specifici per un sovradosaggio di ketoprofene.