Fentanil Zent 75 mcg/h cerotti transdermici 3 cerotti in bustina kraft paper/pe/al/surlyn

Posologia La dose di Fentanil Zentiva deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente e deve essere valutata a intervalli regolari dopo l'applicazione. Deve essere utilizzata la dose minima efficace. I cerotti sono progettati per rilasciare circa 25, 50, 75 e 100 mcg/h di fentanil nella circolazione sistemica, che rappresentano rispettivamente circa 0,6, 1,2, 1,8 e 2,4 mg al giorno. Selezione del dosaggio iniziale La dose appropriata iniziale di Fentanil Zentiva deve basarsi sull’uso corrente di oppioidi da parte del paziente. Si raccomanda di usare Fentanil Zentiva cerotto transdermico in pazienti che abbiano dimostrato tolleranza agli oppioidi. Altri fattori da considerare sono le attuali condizioni generali e mediche del paziente, inclusi massa corporea, età e il grado di debilitazione nonché il grado di tolleranza agli oppioidi. Adulti Pazienti tolleranti agli oppioidi Per la conversione dei pazienti tolleranti agli oppioidi dal trattamento con oppioidi per via orale o parenterale al trattamento con Fentanil Zentiva fare riferimento alla tabella di “conversione della potenza equianalgesica” riportata sotto. Il dosaggio potrà essere successivamente titolato verso l’alto o verso il basso, se richiesto, con variazioni di 12 o 25 mcg/h per ottenere la dose minima appropriata di Fentanil Zentiva in funzione della risposta e delle esigenze analgesiche supplementari. Pazienti naïve agli oppioidi Generalmente, la via di somministrazione transdermica non è raccomandata in pazienti naïve agli oppioidi. Devono essere considerate vie alternative di somministrazione (orale, parenterale). Per prevenire il sovradosaggio si raccomanda che i pazienti naïve ricevano basse dosi di oppioidi a rilascio immediato (ad es. morfina, idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina) che devono essere aumentate gradualmente fino a raggiungere una dose analgesica equivalente a fentanil cerotto transdermico con un rilascio di 12 mcg/h o 25 mcg/h. A questo punto i pazienti possono passare a fentanil cerotto transdermico. In circostanze in cui è impossibile cominciare con oppioidi orali e fentanil cerotto transdermico è l’unica opzione di trattamento appropriata per un paziente naïve agli oppioidi, la dose iniziale deve essere quella più bassa (cioè 12 mcg/h). In tali circostanze, il paziente deve essere attentamente monitorato. Nei pazienti naïve agli oppioidi, la possibilità di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita esiste anche se per iniziare la terapia viene utilizzata la dose più bassa di fentanil cerotto transdermico (vedere paragrafi 4.4 e 4.9). Conversione della potenza equianalgesica Nei pazienti che stanno assumendo analgesici oppioidi, la dose iniziale di fentanil cerotto transdermico deve essere basata sulla dose giornaliera dell’oppioide precedente. Per calcolare la dose iniziale appropriata di fentanil cerotto transdermico, seguire i passaggi riportati di seguito: 1. Calcolare la dose delle 24 ore (mg/die) dell’oppioide attualmente utilizzato. 2. Convertire questa quantità nella dose equianalgesica di morfina orale delle 24 ore utilizzando i fattori di moltiplicazione nella Tabella 1 per la via di somministrazione appropriata. 3. Per ricavare la dose di Fentanil Zentiva corrispondente alla dose equianalgesica calcolata di morfina per le 24 ore, usare la Tabella 2 o la Tabella 3 di conversione della dose come segue: a. la Tabella 2 indica le dosi per pazienti adulti che necessitano di rotazione dell’oppioide o che sono meno stabili clinicamente (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 150:1) b. la Tabella 3 indica le dosi per pazienti adulti che sono in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 100:1). Tabella 1: Tabella di conversione - Fattori di moltiplicazione per convertire la dose giornaliera degli oppioidi precedenti alla dose equianalgesica di morfina orale per le 24 ore (mg/die di oppioide precedente x fattore di moltiplicazione = dose equianalgesica di morfina orale per le 24 ore)

Oppioide precedente	Via di somministrazione	Fattore di moltiplicazione
morfina	orale	1a
	parenterale	3
buprenorfina	sublinguale	75
	parenterale	100
codeina	orale	0,15
	parenterale	0,23b
diamorfina	orale	0,5
	parenterale	6b
fentanil	orale	-
	parenterale	300
idromorfone	orale	4
	parenterale	20b
ketobemidone	orale	1
	parenterale	3
levorfanolo	orale	7,5
	parenterale	15b
metadone	orale	1,5
	parenterale	3b
ossicodone	orale	1,5
	parenterale	3
ossimorfone	rettale	3
	parenterale	30b
petidina	orale	-
	parenterale	0,4b
tapentadolo	orale	0,4
	parenterale	-
tramadolo	orale	0,25
	parenterale	0,3

^a La potenza orale/IM per la morfina è basata sull’esperienza clinica in pazienti con dolore cronico. ^b Basato su studi con singola dose in cui una dose IM di ciascun principio attivo elencato è stata confrontata con la morfina per stabilire la potenza relativa. Le dosi orali sono quelle raccomandate quando si passa dalla via parenterale alla via orale. Bibliografia: Adattamento da 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95; e 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health- System Pharmacists; 2010:1-15. Tabella 2: Dose iniziale raccomandata di fentanil in base alla dose giornaliera orale di morfina (per i pazienti con necessità di rotazione dell’oppioide o per i pazienti clinicamente meno stabili: il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 150:1)¹

Morfina orale nelle 24 ore (mg/die)	Dose di Fentanil Zentiva (mcg/h)
<90	12
<90 - 134	25
135 - 224	50
225 - 314	75
315 - 404	100
405 - 494	125
495 - 584	150
585 - 674	175
675 - 764	200
765 - 854	225
855 - 944	250
945 - 1034	275
1035 - 1124	300

¹Negli studi clinici questi intervalli di dose giornaliera orale di morfina sono stati usati come base per la conversione al trattamento con fentanil cerotto transdermico. Tabella 3: Dose iniziale raccomandata di Fentanil Zentiva in base alla dose giornaliera orale di morfina (per i pazienti in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 100:1)

Morfina orale nelle 24 ore (mg/die)	Dose di Fentanil Zentiva (mcg/h)
<44	12
45-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

La valutazione iniziale del massimo effetto analgesico di Fentanil Zentiva non può essere effettuata prima di 24 ore dalla applicazione del cerotto, in quanto la concentrazione plasmatica di fentanil aumenta gradualmente nelle 24 ore successive alla prima applicazione del cerotto transdermico. Pertanto, dopo l'applicazione del primo cerotto transdermico, la terapia analgesica precedente deve essere eliminata gradualmente sino a quando viene raggiunta l'efficacia analgesica con Fentanil Zentiva. Aumento graduale della dose e terapia di mantenimento Fentanil Zentiva deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere titolata gradualmente e personalizzata sulla base dell’impiego giornaliero medio di analgesici supplementari, fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. L’aumento graduale della dose normalmente deve essere eseguito con incrementi di 12 mcg/h o di 25 mcg/h, sebbene si debba tenere conto delle esigenze analgesiche supplementari (morfina orale 45/90 mg/die ≈ Fentanil Zentiva 12/25 mcg/h) e dell’entità del dolore del paziente. In seguito a un incremento della dose, il paziente può impiegare fino a 6 giorni per raggiungere un equilibrio con il nuovo livello di dose. Pertanto, dopo un incremento della dose, i pazienti devono indossare il cerotto della dose più alta per 2 applicazioni di 72 ore prima di effettuare qualsiasi altro incremento della dose. Per dosi superiori a 100 mcg/h è possibile usare più di 1 cerotto di Fentanil Zentiva alla volta. I pazienti potrebbero avere periodicamente necessità di dosi integrative di un analgesico a breve azione per il dolore “breakthrough”. Quando la dose di Fentanil Zentiva supera i 300 mcg/h per alcuni pazienti potrebbero essere necessari metodi addizionali o alternativi di somministrazione dell’oppioide. Se l’analgesia è insufficiente, soltanto durante la prima applicazione, il cerotto di Fentanil Zentiva può essere sostituito dopo 48 ore con un cerotto della stessa dose, oppure la dose può essere aumentata dopo 72 ore. Se il cerotto deve essere sostituito (ad es. se si stacca) prima di 72 ore, si deve applicare un cerotto della stessa dose in una zona cutanea differente. Ciò può provocare un aumento delle concentrazioni sieriche (vedere paragrafo 5.2) e il paziente deve essere attentamente monitorato. Interruzione della terapia con Fentanil Zentiva Se fosse necessario interrompere la terapia con Fentanil Zentiva, la sua sostituzione con altri farmaci oppioidi dovrà essere graduale, iniziando con una dose bassa da aumentare progressivamente poiché i livelli plasmatici di fentanil scendono gradualmente dopo la rimozione di Fentanil Zentiva. Possono essere necessarie oltre 20 ore perché la concentrazione plasmatica di fentanil diminuisca del 50%. In generale, l'interruzione dell’analgesia di tipo oppiaceo deve essere graduale al fine di prevenire i sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.8). I sintomi da astinenza da oppiacei possono insorgere in alcuni pazienti dopo la conversione o l’aggiustamento della dose. Le Tabelle 1, 2 e 3 devono essere utilizzate solo per la conversione da altri oppioidi a Fentanil Zentiva e non da Fentanil Zentiva ad altre terapie, per evitare di sovrastimare la nuova dose analgesica e causare un possibile sovradosaggio. Popolazioni speciali Pazienti anziani I pazienti anziani devono essere osservati attentamente e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti anziani naïve agli oppioidi il trattamento deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi. In questi casi per il trattamento iniziale deve essere considerata solo la dose di 12 mcg/h di Fentanil Zentiva. Danno renale e compromissione epatica I pazienti con compromissione renale o epatica devono essere osservati attentamente e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti naïve agli oppioidi con compromissione renale o epatica, il trattamento deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi. In questi casi per il trattamento iniziale deve essere considerata solo la dose di 12 mcg/h di Fentanil Zentiva. Popolazione pediatrica Bambini di età uguale o superiore a 16 anni Seguire la posologia raccomandata per gli adulti. Bambini di età compresa tra 2 e 16 anni Fentanil Zentiva cerotto transdermico deve essere somministrato solo a pazienti pediatrici con tolleranza agli oppioidi (età 2-16 anni) che stanno già ricevendo almeno l’equivalente di 30 mg di morfina al giorno per via orale. Per la conversione dei pazienti pediatrici da oppioidi orali o parenterali a Fentanil Zentiva fare riferimento alla conversione della potenza equianalgesica (Tabella 1) e alla dose raccomandata di Fentanil Zentiva in base alla dose giornaliera di morfina orale (Tabella 4). Tabella 4: Dose raccomandata di Fentanil Zentiva per pazienti pediatrici¹ in base alla dose orale giornaliera di morfina ²

Morfina orale nelle 24 ore (mg/ die)	Dose di Fentanil Zentiva (mcg/h)
30-44	12
45-134	25

¹ La conversione a fentanil cerotto transdermico per dosi superiori a 25 mcg/h è uguale a quella dei pazienti adulti (vedere Tabella 2). ² Negli studi clinici questi intervalli di dose giornaliera di morfina orale sono stati impiegati come base per la conversione a fentanil cerotto transdermico. In 2 studi pediatrici la dose necessaria di fentanil cerotto transdermico è stata calcolata conservativamente: una dose giornaliera da 30 mg a 44 mg di morfina orale o di oppioide equivalente è stata sostituita con 1 cerotto di fentanil da 12 mcg/h. Si deve sottolineare che questa tabella di conversione si deve applicare solo in caso di passaggio da morfina orale (o suo equivalente) a Fentanil Zentiva. La tabella di conversione non deve essere usata per conversioni da Fentanil Zentiva cerotto transdermico ad altri oppioidi, poiché potrebbe comportare un sovradosaggio. L’effetto analgesico della prima dose di Fentanil Zentiva non sarà ottimale nelle prime 24 ore. Pertanto, durante le prime 12 ore dopo il passaggio a Fentanil Zentiva, il paziente dovrà ricevere la precedente dose usuale di analgesici. Nelle 12 ore successive questi analgesici devono essere somministrati secondo le necessità cliniche. Si raccomanda di monitorare il paziente per la valutazione degli eventi avversi, che possono includere ipoventilazione, per almeno 48 ore dopo l’inizio della terapia con Fentanil Zentiva cerotto transdermico o durante l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.4). Fentanil Zentiva non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 2 anni poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. Aumento graduale della dose e terapia di mantenimento nei bambini Il cerotto di Fentanil Zentiva deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere aumentata gradualmente e personalizzata fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. La dose non deve essere aumentata ad intervalli inferiori alle 72 ore. Se l’effetto analgesico di Fentanil Zentiva è insufficiente, si deve somministrare una dose integrativa di morfina o di un altro oppioide a breve durata d’azione. A seconda delle esigenze analgesiche supplementari e dell’entità del dolore del bambino, si può decidere di aumentare la dose. Gli aggiustamenti della dose devono essere eseguiti con incrementi/decrementi di 12 mcg/ora. Modo di somministrazione Fentanil Zentiva è per uso transdermico. Fentanil Zentiva deve essere applicato su una superficie piatta di epidermide non irritata e non irradiata del tronco o della parte superiore del braccio. Nei bambini piccoli, la parte superiore del dorso è la sede preferibile per minimizzare la possibilità che il bambino rimuova il cerotto. La sede di applicazione deve essere depilata (un’area glabra è preferibile) utilizzando delle forbici (non un rasoio) prima dell’applicazione. Se la sede di applicazione di Fentanil Zentiva necessita di una pulizia preliminare, questa va fatta con sola acqua corrente. Non devono essere usati saponi, oli, lozioni o qualsiasi altro agente che possa irritare la pelle o alterarne le caratteristiche. La pelle deve essere perfettamente asciutta prima che venga applicato il cerotto. I cerotti devono essere ispezionati visivamente prima dell’uso. Cerotti tagliati, divisi, o danneggiati in qualsiasi modo non devono essere utilizzati. Fentanil Zentiva deve essere applicato immediatamente dopo averlo estratto dall'involucro sigillato. Per rimuovere il cerotto dalla bustina di protezione, individuare la tacca pre-tagliata (indicata sull’etichetta da una freccia) lungo il bordo sigillato. Piegare la bustina a livello della tacca, quindi strappare attentamente. Nel caso la bustina sia senza tacca, individuare la freccia lungo il bordo sigillato e con attenzione tagliare completamente il materiale della bustina con le forbici partendo dalla freccia. Aprire ulteriormente l’involucro lungo entrambi i lati, in modo da avere la bustina aperta come un libro. Il rivestimento protettivo che ricopre il cerotto è diviso in 2. Piegare il cerotto nel mezzo e staccare ciascuna metà del rivestimento separatamente. Evitare di toccare il lato adesivo del cerotto. Applicare il cerotto sulla pelle esercitando una leggera pressione con il palmo della mano per circa 30 secondi accertandosi che i bordi siano ben aderenti, quindi lavarsi le mani con acqua corrente. Fentanil Zentiva deve essere portato per 72 ore ininterrottamente. Ogni nuovo cerotto transdermico deve essere applicato in un punto della pelle diverso dal precedente dopo la rimozione di quest’ultimo. Lasciar passare diversi giorni prima di applicare un nuovo cerotto nella stessa area cutanea.

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Dolore acuto o postoperatorio, perché non è possibile aumentare gradualmente la dose durante l’uso a breve termine e potrebbe inoltre comportare un possibile rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita. - Grave depressione respiratoria.

Pazienti che hanno manifestato eventi avversi seri devono essere monitorati per almeno 24 ore dopo la rimozione di fentanil zentiva, o anche più a lungo se i sintomi clinici lo impongono, poichè le concentrazioni sieriche di fentanil diminuiscono gradualmente e si riducono a circa il 50% dopo 20 - 27 ore.I pazienti e le persone che si prendono cura di loro devono essere informati che Fentanil Zentiva contiene un principio attivo in una quantità che può essere fatale, soprattutto per un bambino. Pertanto, essi devono tenere tutti i cerotti fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, sia prima che dopo l'uso. Pazienti naïve agli oppioidi e pazienti che non hanno tolleranza agli oppioidi L’uso di fentanil cerotto transdermico nei pazienti naïve agli oppioidi è stato associato con casi molto rari di depressione respiratoria significativa e/o morte quando usato come terapia oppioide iniziale, soprattutto in pazienti con dolore non oncologico. Esiste il rischio potenziale di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita anche se viene utilizzata la dose più bassa di fentanil cerotto transdermico come terapia iniziale in pazienti naïve agli oppioidi, soprattutto in pazienti anziani o con compromissione epatica o danno renale. La tendenza a sviluppare tolleranza ha un’ampia variabilità interindividuale. Si raccomanda di usare Fentanil Zentiva in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Depressione respiratoria Con fentanil cerotto transdermico, in alcuni pazienti, si può verificare una significativa depressione respiratoria; i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per questo effetto. La depressione respiratoria può persistere anche dopo la rimozione del cerotto. L'incidenza di depressione respiratoria aumenta con l'aumentare della dose di fentanil (vedere paragrafo 4.9). Sostanze ad azione depressiva del SNC possono aggravare la depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5). Sindrome serotoninergica Si raccomanda cautela quando Fentanil Zentiva è somministrato in concomitanza a medicinali che interessano i sistemi di trasmissione serotoninergica. Lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente pericolosa per la vita può verificarsi con l’uso concomitante di sostanze che agiscono sulla serotonina, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina - noradrenalina (SNRIs) e sostanze che alterano il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori delle monoamminossidasi (IMAO)). Questo può verificarsi alla dose raccomandata. La sindrome serotoninergica può includere alterazioni dello stato mentale (ad esempio agitazione, allucinazioni, coma), instabilità del sistema nervoso autonomo (ad esempio tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), alterazioni neuromuscolari (ad esempio iperreflessia, incoordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea). Se si sospetta la sindrome serotoninergica, il trattamento con Fentanil Zentiva deve essere interrotto. Malattia polmonare cronica Fentanil cerotto transdermico può avere effetti indesiderati più severi in pazienti con malattie polmonari croniche, ostruttive o di altro tipo. In questi pazienti, gli oppioidi possono ridurre la frequenza respiratoria ed aumentare la resistenza delle vie aeree. Dipendenza da farmaco e potenziale abuso Nel caso di somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza, dipendenza fisica e dipendenza psicologica. Fentanil può essere oggetto di abuso in modo simile ad altri agonisti oppioidi. L’abuso o l’uso improprio intenzionale di Fentanil Zentiva può provocare sovradosaggio e/o morte. I pazienti con una precedente storia di tossicodipendenza/abuso di alcol sono più a rischio di sviluppare dipendenza e abuso durante il trattamento con oppioidi. I pazienti con rischio aumentato di abuso di oppioidi possono essere comunque trattati in modo appropriato con formulazioni di oppioidi a rilascio modificato; tali pazienti richiedono comunque un monitoraggio per segni e sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza. Patologie del Sistema Nervoso Centrale inclusa ipertensione intracranica Fentanil Zentiva deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere particolarmente sensibili agli effetti endocranici della ritenzione di CO₂, come quelli con evidenti segni di aumento della pressione intracranica, alterazione della coscienza o in coma. Fentanil Zentiva deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da tumori cerebrali. Malattie cardiache Fentanil può produrre bradicardia e Fentanil Zentiva deve pertanto essere somministrato con cautela ai pazienti con bradiaritmie. Ipotensione Gli oppioidi possono causare ipotensione, soprattutto in pazienti con ipovolemia acuta. Ipotensione e/o ipovolemia sintomatica sottostanti devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con i cerotti transdermici di fentanil. Compromissione epatica Poiché fentanil viene metabolizzato a metaboliti inattivi nel fegato, la compromissione epatica potrebbe ritardarne l’eliminazione. Se pazienti con compromissione epatica ricevono Fentanil Zentiva, questi devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi di tossicità da fentanil e la dose di Fentanil Zentiva deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 5.2). Danno renale Sebbene non ci si aspetti che la compromissione della funzione renale influenzi l’eliminazione di fentanil in misura clinicamente rilevante, si consiglia cautela poiché la farmacocinetica di fentanil non è stata valutata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se pazienti con danno renale ricevono Fentanil Zentiva, questi devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta se necessario. Ulteriori limitazioni vanno applicate ai pazienti naïve agli oppioidi con danno renale (vedere paragrafo 4.2). Febbre/esposizione a sorgenti esterne di calore Le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare se la temperatura cutanea aumenta (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, i pazienti con febbre devono essere monitorati per gli effetti indesiderati degli oppioidi e la dose di Fentanil Zentiva deve essere aggiustata se necessario. È possibile che avvenga un aumento temperatura-dipendente, del rilascio di fentanil dal sistema transdermico che può portare a sovradosaggio e morte. Tutti i pazienti devono essere avvisati di evitare l’esposizione del sito di applicazione di Fentanil Zentiva a sorgenti di calore esterne dirette quali termofori, borse dell’acqua calda, coperte elettriche, letti ad acqua riscaldati, lampade termiche o abbronzanti, esposizioni intensive al sole, bagni caldi prolungati, saune e idromassaggi termali caldi. Interazioni con altri medicinali Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante di Fentanil Zentiva con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil che possono portare ad un aumento o ad un prolungamento sia degli effetti terapeutici che degli eventi avversi, nonché causare grave depressione respiratoria. Quindi, l’uso concomitante del cerotto transdermico di fentanil e inibitori del CYP3A4 non è raccomandato a meno che i benefici superino l’aumento del rischio di effetti indesiderati. In generale, il paziente deve attendere 2 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un inibitore del CYP3A4 prima di applicare il primo cerotto di Fentanil Zentiva. La durata dell’inibizione, comunque, è variabile e per alcuni inibitori del CYP3A4 con lunga emivita di eliminazione, come amiodarone, o per gli inibitori tempo-dipendenti come eritromicina, idelalisib, nicardipina e ritonavir, può essere richiesto un periodo più lungo. Pertanto, prima di applicare il primo cerotto di Fentanil Zentiva, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore del CYP3A4 per conoscerne l’emivita del principio attivo e la durata dell’effetto inibitorio. Un paziente in trattamento con Fentanil Zentiva deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell’ultimo cerotto prima di iniziare un trattamento con un inibitore del CYP3A4. Se l’uso concomitante di Fentanil Zentiva con un inibitore di CYP3A4 non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio dei segni e sintomi di aumento o prolungamento sia degli effetti terapeutici sia degli eventi avversi di fentanil (in particolare la depressione respiratoria), e la dose di Fentanil Zentiva deve essere ridotta o sospesa come ritenuto necessario (vedere paragrafo 4.5). Esposizione accidentale per trasferimento del cerotto Il trasferimento accidentale di un cerotto di fentanil alla cute di un soggetto non utilizzatore (particolarmente un bambino), mentre si dorme nello stesso letto o in caso di stretto contatto fisico con un utilizzatore, può causare un sovradosaggio da oppioidi per il non utilizzatore. I pazienti devono essere allertati che in caso di trasferimento accidentale, il cerotto deve essere rimosso immediatamente dalla cute del non utilizzatore (vedere paragrafo 4.9). Uso in pazienti anziani I dati di studi con somministrazione endovenosa di fentanil suggeriscono che i pazienti anziani possono presentare una minore capacità di eliminazione, un'emivita prolungata del farmaco, e una maggiore sensibilità al principio attivo rispetto a pazienti più giovani. I pazienti anziani in trattamento con Fentanil Zentiva, devono essere tenuti sotto attento controllo per eventuali segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 5.2). Tratto gastrointestinale Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono le contrazioni propulsive della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Il risultato è un prolungamento del tempo di transito gastrointestinale che può essere responsabile dell’effetto costipante di fentanil. I pazienti devono essere informati sulle misure per prevenire la stipsi e deve essere considerato l’uso profilattico di lassativi. Ulteriore cautela deve essere usata in pazienti con stipsi cronica. Se è presente o si sospetta ileo paralitico, il trattamento con Fentanil Zentiva deve essere interrotto. Popolazione pediatrica Fentanil Zentiva non deve essere somministrato a pazienti pediatrici naïve agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Esiste il potenziale rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita, indipendentemente dalla dose somministrata di Fentanil Zentiva. Fentanil per via transdermica non è stato studiato in bambini di età inferiore ai 2 anni. Fentanil Zentiva cerotto transdermico deve essere somministrato solo a bambini tolleranti agli oppioidi di età pari o superiore ai 2 anni (vedere paragrafo 4.2). Per premunirsi dall’ingestione accidentale da parte dei bambini, scegliere con cura il sito di applicazione di Fentanil Zentiva (vedere paragrafi 4.2 e 6.6) e monitorare attentamente l’adesione del cerotto. Pazienti affetti da miastenia grave Possono verificarsi reazioni (mio)cloniche non epilettiche. Deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti affetti da miastenia grave. Uso concomitante di agonisti/antagonisti oppioidi misti L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.5). Rischi derivanti dall’uso concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di Fentanil Zentiva e medicinali sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non siano possibili opzioni di trattamento alternative. Se si decide di prescrivere Fentanil Zentiva in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chiunque si prenda cura di loro al fine di renderli consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni farmacodinamiche Medicinali ad azione centrale e alcol L’uso concomitante di altri medicinali deprimenti del sistema nervoso centrale (comprendenti oppioidi, benzodiazepine o farmaci correlati, sedativi, ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, antipsicotici, antistaminici sedativi e bevande alcoliche) e di miorilassanti, può produrre ulteriori effetti depressivi; si possono verificare ipoventilazione, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte. Pertanto l’uso di uno qualsiasi di questi medicinali in concomitanza a Fentanil Zentiva richiede una particolare attenzione ed il monitoraggio del paziente. La dose e la durata dell’uso concomitante con benzodiazepine o farmaci correlati deve essere limitato (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante di agonisti/antagonisti oppioidi misti L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Questi medicinali hanno elevata affinità per i recettori oppioidi con una attività intrinseca relativamente bassa, quindi antagonizzano in parte l’effetto analgesico del fentanil e possono indurre sintomi da astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi (vedere anche paragrafo 4.4). Inibitori delle Monoammino Ossidasi (MAO-Inibitori) L’uso di Fentanil Zentiva non è raccomandato in pazienti che richiedono la somministrazione contemporanea di IMAO. Sono state segnalate interazioni severe e imprevedibili con gli IMAO, comprendenti un potenziamento degli effetti degli oppioidi o degli effetti serotoninergici. Pertanto, Fentanil Zentiva non deve essere utilizzato nei primi 14 giorni successivi all’interruzione della terapia con IMAO. Medicinali serotoninergici La co-somministrazione di fentanil con medicinali serotoninergici, come un Inibitore Selettivo della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) o un Inibitore della Ricaptazione della Serotonina -Noradrenalina (SNRI) o un Inibitore delle Monoammino Ossidasi (IMAO), può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita. Interazioni farmacocinetiche Inibitori del CYP3A4 Fentanil, principio attivo ad elevata clearance, viene rapidamente metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4. L’uso concomitante di fentanil transdermico e di inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può comportare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, che potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici che quelli indesiderati e potrebbe causare depressione respiratoria grave. Ci si aspetta che l’entità dell’interazione con gli inibitori potenti del CYP3A4 sia maggiore di quella con gli inibitori deboli o moderati. Sono stati segnalati casi di depressione respiratoria grave dopo la co-somministrazione di inibitori del CYP3A4 con fentanil transdermico, compreso un caso fatale dopo la co-somministrazione con un inibitore moderato del CYP3A4. L’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e Fentanil Zentiva non è raccomandato, a meno che il paziente sia monitorato attentamente (vedere paragrafo 4.4). Esempi di principi attivi che possono aumentare le concentrazioni di fentanil sono: amiodarone, cimetidina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, ritonavir, verapamil e voriconazolo (l’elenco non è completo). Dopo la co-somministrazione di inibitori deboli, moderati o potenti del CYP3A4 con fentanil e.v. a breve durata d’azione, la diminuzione della clearance di fentanil è stata generalmente ≤ 25%, tuttavia con ritonavir (inibitore potente di CYP3A4), la clearance media di fentanil è diminuita in media del 67%. L’entità dell’interazione degli inibitori di CYP3A4 con fentanil transdermico a lunga durata d’azione non è nota, ma può essere maggiore che con la somministrazione e.v. a breve durata d’azione. Induttori di CYP3A4 L’uso concomitante di fentanil transdermico con induttori del citocromo CYP3A4 può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanil e una diminuzione dell’effetto terapeutico. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di induttori di CYP3A4 e Fentanil Zentiva. La dose di Fentanil Zentiva può richiedere un aumento oppure può essere necessario passare a un altro medicinale analgesico. In previsione dell’interruzione di un trattamento concomitante con un induttore di CYP3A4 è necessario diminuire la dose di fentanil e monitorare attentamente il paziente. Gli effetti dell’induttore diminuiscono gradualmente e ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, le quali possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti indesiderati, e potrebbero causare una grave depressione respiratoria. L’attento monitoraggio deve continuare fino al raggiungimento di effetti stabili del farmaco. Esempi di principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di fentanil sono: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e rifampicina (l’elenco non è completo). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

La sicurezza di fentanil è stata valutata in 1565 soggetti adulti e 289 pediatrici che hanno preso parte a 11 studi clinici (1 in doppio cieco, controllato vs placebo; 7 in aperto, vs controllo attivo; 3 in aperto, non controllati) nel trattamento del dolore cronico oncologico o non oncologico. Tutti questi soggetti hanno ricevuto almeno 1 dose di fentanil e hanno fornito dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza aggregati di questi studi clinici, le reazioni avverse riportate più comunemente (cioè incidenza ≥ 10%) sono state: nausea (35,7%), vomito (23,2%), stipsi (23,1%), sonnolenza (15,0%), capogiri (13,1%) e cefalea (11,8). Le reazioni avverse riportate con l’uso di fentanil negli studi clinici, incluse quelle elencate sopra e quelle derivanti dall’esperienza post marketing, sono elencate sotto nella Tabella 5. Le frequenze sono riportate in accordo alla seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono presentate secondo la Classificazione per Sistemi e Organi e in ordine decrescente di gravità all’interno di ciascuna categoria di frequenza.

Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti adulti e pediatrici
Classificazione per sistemi e organi	Categoria di frequenza	Reazioni avverse da farmaco
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità
	Non nota	Shock anafilattico, reazione anafilattica, reazione anafilattoide
Patologie endocrine	Non nota	Carenza di androgeni
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Anoressia
Disturbi psichiatrici	Comune	Depressione, ansia, stato confusionale, allucinazioni, insonnia
	Non comune	Agitazione, disorientamento, umore euforico
	Non nota	Delirium
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Capogiri, cefalea, sonnolenza
	Comune	Tremore, parestesia,
	Non comune	Ipoestesia, convulsioni (incluse convulsioni cloniche e da grande male), amnesia, riduzione del livello di coscienza, perdita di coscienza
Patologie dell’occhio	Non comune	Visione offuscata
	Raro	Miosi
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini
Patologie cardiache	Comune	Palpitazioni, tachicardia
	Non comune	Bradicardia, cianosi
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione
	Non comune	Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea
	Non comune	Depressione respiratoria, distress respiratorio
	Raro	Apnea, ipoventilazione
	Non noto	Bradipnea
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea, vomito, stipsi
	Comune	Diarrea, bocca secca, dolore addominale, dolore addominale alto, dispepsia.
	Non comune	Ileo
	Raro	Subileo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, eritema
	Non comune	Eczema, dermatite allergica, patologia della pelle, dermatite, dermatite da contatto
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Spasmi muscolari
	Non comune	Contrazioni muscolari
Patologie renali e urinarie	Comune	Ritenzione urinaria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	Disfunzione erettile, disfunzione sessuale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Affaticamento, edema periferico, astenia, malessere, sensazione di freddo
	Non comune	Reazioni nel sito di applicazione, ipersensibilità nel sito di applicazione, malattiasimil-influenzale, sensazione di cambiamento della temperatura corporea, sindrome da astinenza da farmaco, piressia*
	Raro	Dermatite nel sito di applicazione, eczema nel sitodi applicazione

^* La frequenza assegnata (non comune) si basa sulle analisi di incidenza che comprendono solo adulti e bambini con dolore non oncologico valutati in studi clinici. Popolazione pediatrica La sicurezza di fentanil cerotto transdermico è stata valutata in 289 pazienti pediatrici (< 18 anni) che hanno partecipato a 3 studi clinici per la gestione del dolore cronico o continuo di origine oncologica o non oncologica. Questi pazienti hanno ricevuto almeno 1 dose di fentanil cerotto transdermico e hanno fornito dati di sicurezza (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza nei bambini e adolescenti trattati con cerotti transdermici di fentanil è stato simile a quello osservato negli adulti. Non sono stati identificati rischi nella popolazione pediatrica oltre a quelli attesi con l’uso di oppioidi per il sollievo dal dolore associato a gravi malattie e non sembra esserci alcun rischio specifico pediatrico associato all’uso del cerotto transdermico di fentanil in bambini anche di solo 2 anni di età se utilizzato come indicato. Sulla base dei dati aggregati di sicurezza da questi 3 studi clinici in soggetti pediatrici, le reazioni avverse riportate più comunemente (ovvero incidenza ≥ 10%) sono state: vomito (33,9%), nausea (23,5%), cefalea (16,3%), stipsi (13,5%), diarrea (12,8%), e prurito (12,8%). Con l’uso prolungato di fentanil cerotto transdermico possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e psicologica (vedere paragrafo 4.4). Sintomi da astinenza da oppioidi (come nausea, vomito, diarrea, ansia, brividi) sono possibili in alcuni pazienti in seguito alla conversione dal precedente trattamento analgesico con oppioidi a fentanil cerotto transdermico o se la terapia viene interrotta all’improvviso (vedere paragrafo 4.2). Sono stati riportati casi molto rari di neonati con sindrome da sospensione neonatale nel caso di madri che hanno fatto uso cronico di fentanil cerotto transdermico durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Casi di sindrome serotoninergica sono stati riportati quando fentanil è stato somministrato in concomitanza a farmaci altamente serotoninergici (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso di Fentanil Zentiva in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale nell’uomo sebbene fentanil, quando utilizzato per via endovenosa come anestetico, abbia dimostrato di attraversare la barriera placentare in gravidanza.È stata riportata sindrome da sospensione in neonati nati da madri in terapia cronica con Fentanil Zentiva durante la gravidanza. Fentanil non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. L’uso di Fentanil Zentiva durante il parto non è raccomandato poiché non può essere utilizzato nel trattamento del dolore acuto o postoperatorio (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, poiché fentanil passa attraverso la placenta, l’uso di Fentanil Zentiva durante il parto può provocare depressione respiratoria nel neonato. Allattamento Fentanil viene escreto nel latte materno e può provocare sedazione/depressione respiratoria nel neonato allattato al seno. L’allattamento con latte materno dovrà pertanto essere interrotto durante il trattamento con Fentanil Zentiva e per almeno 72 ore dopo la rimozione del cerotto. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti di fentanil sulla fertilità. Alcuni studi nei ratti hanno evidenziato una riduzione della fertilità e un aumento della mortalità embrionale a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3).

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Fentanil Zentiva 25 microgrammi/h cerotto transdermico Ogni cerotto rilascia 25 microgrammi all’ora di fentanil. Ogni cerotto di 7,5 cm² contiene 4,125 mg di fentanil. Fentanil Zentiva 50 microgrammi/h cerotto transdermico Ogni cerotto rilascia 50 microgrammi di fentanil all’ora. Ogni cerotto di 15 cm² contiene 8,25 mg di fentanil. Fentanil Zentiva 75 microgrammi/h cerotto transdermico Ogni cerotto rilascia 75 microgrammi di fentanil all’ora. Ogni cerotto di 22,5 cm² contiene 12,375 mg di fentanil. Fentanil Zentiva 100 microgrammi/h cerotto transdermico Ogni cerotto rilascia 100 microgrammi di fentanil all’ora. Ogni cerotto di 30 cm² contiene 16,5 mg di fentanil. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Strato adesivo strato adesivo poliacrilico Pellicola di rinforzo foglio di polipropilene, inchiostro da stampa di colore blu Membrana di rilascio foglio in polietilene tereftalato (siliconato)

Sintomi e segni Le manifestazioni di un sovradosaggio di fentanil sono un potenziamento delle sue azioni farmacologiche, il cui effetto più grave è la depressione respiratoria. Trattamento Per la gestione della depressione respiratoria, le contromisure immediate comprendono la rimozione del cerotto di Fentanil Zentiva e la stimolazione fisica o verbale del paziente. Queste azioni possono essere seguite dalla somministrazione di un antagonista oppioide specifico come il naloxone. La depressione respiratoria dopo un sovradosaggio può durare oltre la durata d’azione dell’antagonista oppioide. L’intervallo tra le somministrazioni endovenose dell’antagonista deve essere scelto con cura, data la possibilità di ri-narcotizzazione dopo la rimozione del cerotto; potrebbe essere necessaria la somministrazione ripetuta o l'infusione continua di naloxone. L’inversione dell’effetto narcotico può avere come risultato l'insorgenza acuta del dolore e del rilascio di catecolamine. Se la situazione clinica lo giustifica, si deve instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree, possibilmente per via orofaringea o con una cannula endotracheale; se appropriato, si deve procedere alla somministrazione di ossigeno e all’assistenza o al controllo della respirazione. Vanno mantenuti temperatura corporea e bilancio idrico adeguati. Se insorge ipotensione grave o persistente, deve essere considerata la possibile ipovolemia, e la condizione deve essere trattata con un'adeguata fluidoterapia per via parenterale.