Fenitoina Hikma 50 mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale

Istruzioni di dosaggio L’ambito terapeutico della concentrazione plasmatica è generalmente compreso tra 10 e 20 mcg /ml di fenitoina; concentrazioni superiori a 25 mcg /ml di fenitoina possono rientrare nell’ambito tossico. Stato epilettico e serie di convulsioni Sono essenziali il monitoraggio continuo dell’ECG, della pressione arteriosa e dello stato neurologico e la determinazione regolare delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Inoltre, si raccomanda di tenere a disposizione le attrezzature necessarie per la rianimazione. Adulti e adolescenti sopra i 12 anni di età La dose iniziale è di 1 fiala di Fenitoina Hikma (equivalente a 230 mg di fenitoina), somministrata con una velocità massima di 0,5 ml/min (equivalente a 23 mg di fenitoina al minuto). Se le convulsioni non si arrestano dopo 20 – 30 minuti, la dose può essere ripetuta. Se le convulsioni si arrestano, può essere somministrata una dose di 1 fiala di Fenitoina Hikma (equivalente a 230 mg di fenitoina) ogni 1,5 – 6 ore fino a una dose massima giornaliera di 17 mg/kg di peso corporeo (o 6 fiale – equivalenti a 1380 mg di fenitoina), per ottenere una rapida saturazione. Alla dose massima giornaliera di 17 mg/kg di peso corporeo, ciò equivale a

Peso corporeo	Fiale	Fenitoina
41 kg	3	690 mg
54 kg	4	920 mg
68 kg	5	1150 mg
81 kg	6	1380 mg

Bambini fino ai 12 anni di età Il giorno 1, la dose massima giornaliera è di 30 mg/kg di peso corporeo, il giorno 2 è di 20 mg/kg di peso corporeo, il giorno 3 è di 10 mg/kg di peso corporeo. La velocità massima di iniezione è di 1 mg/kg di peso corporeo al minuto. Giorno 1 Alla dose massima giornaliera di 30 mg/kg di peso corporeo, ciò equivale a

Peso corporeo	Fiale	Fenitoina
8 kg	1	230 mg
15 kg	2	460 mg
23 kg	3	690 mg
31 kg	4	920 mg
38 kg	5	1150 mg
46 kg	6	1380 mg

Giorno 2 Alla dose massima giornaliera di 20 mg/kg di peso corporeo, ciò equivale a

Peso corporeo	Fiale	Fenitoina
12 kg	1	230 mg
23 kg	2	460 mg
35 kg	3	690 mg
46 kg	4	920 mg

Giorno 3 Alla dose massima giornaliera di 10 mg/kg di peso corporeo, ciò equivale a

Peso corporeo	Fiale	Fenitoina
23 kg	1	230 mg
46 kg	2	460 mg

Profilassi delle convulsioni Gli adulti e gli adolescenti sopra i 12 anni di età ricevono ogni giorno da 1 a 2 fiale di Fenitoina Hikma (equivalenti a 230 – 460 mg di fenitoina) a una velocità massima di iniezione di 0,5 ml/min (equivalenti a 23 mg di fenitoina al minuto). I bambini fino ai 12 anni di età ricevono 5 – 6 mg/kg di peso corporeo. La velocità di iniezione viene ridotta in base al peso e all’età del bambino. Alla dose giornaliera di 5 mg/kg di peso corporeo, ciò equivale a

Peso corporeo	Ml	Fenitoina
9 kg	1	46 mg
18 kg	2	92 mg
28 kg	3	138 mg
37 kg	4	184 mg
46 kg	5	230 mg

Alla dose giornaliera di 6 mg/kg di peso corporeo, ciò equivale a

Peso corporeo	ml	Fenitoina
8 kg	1	46 mg
15 kg	2	92 mg
23 kg	3	138 mg
31 kg	4	184 mg
38 kg	5	230 mg
46 kg	6	276 mg

Durata della somministrazione La durata della somministrazione dipende dalla patologia di base e dal decorso della malattia. Se il medicinale è ben tollerato, può essere usato a tempo indeterminato. Passaggio a un altro preparato Per via dell’intervallo terapeutico relativamente ristretto e della diversa biodisponibilità delle numerose preparazioni farmaceutiche, le concentrazioni plasmatiche di fenitoina devono essere sottoposte a stretto monitoraggio in caso di passaggio da una preparazione contenente fenitoina a un’altra. Se la dose rimane invariata, il raggiungimento dello stato stazionario (concentrazione plasmatica costante) è previsto dopo 5 –14 giorni. Dopo il passaggio a una formulazione orale, si raccomanda un monitoraggio mensile nei primi tre mesi e, successivamente, un monitoraggio semestrale. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina, dell’emocromo, degli enzimi epatici (GOT, GPT, gamma–GT), della fosfatasi alcalina e, nei bambini, anche della funzionalità tiroidea. Pertanto, se possibile, la dose dovrebbe essere ridotta gradualmente e il nuovo medicinale antiepilettico dovrebbe essere somministrato inizialmente a dosi basse, da aumentare gradualmente. L’interruzione improvvisa della somministrazione di Fenitoina Hikma può aumentare la frequenza di convulsioni o indurre uno stato di male epilettico. Ulteriori informazioni per popolazioni particolari Pazienti con insufficienza renale/epatica Non vi sono indicazioni relative a un adattamento posologico in questa categoria di pazienti; tuttavia, si usi cautela nei pazienti con patologie renali ed epatiche (vedere paragrafo 4.4.). L’insufficienza renale ed epatica richiedono un attento monitoraggio. Anziani (oltre i 65 anni) Come per gli adulti; tuttavia, le complicanze possono verificarsi più facilmente nei pazienti anziani. Neonati È stato dimostrato che nei neonati l’assorbimento della fenitoina dopo somministrazione orale non è attendibile. La fenitoina deve essere iniettata lentamente per via endovenosa, a una velocità di 1–3 mg/kg/min alla dose di 15–20 mg/kg. In tal modo, si ottengono normalmente concentrazioni sieriche di fenitoina comprese nel range terapeutico generalmente accettato di 10–20 mg/l. Popolazione pediatrica Come per gli adulti. I bambini tendono a metabolizzare la fenitoina più rapidamente degli adulti. Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione per la determinazione del regime posologico; pertanto, il monitoraggio dei livelli sierici è particolarmente utile in questi casi. Modo di somministrazione La soluzione iniettabile è destinata al solo uso endovenoso in quanto, dopo somministrazione intramuscolare, l’assorbimento è ritardato e incerto. Fenitoina Hikma deve essere iniettato lentamente direttamente in una grossa vena mediante un ago di grosso calibro o un catetere endovenoso. Bisogna evitare l’iniezione sottocutanea, venosa perivascolare o endoarteriosa, perché la soluzione iniettabile alcalina di fenitoina può causare necrosi tissutale. La soluzione iniettabile non deve essere miscelata ad altre soluzioni, perché la fenitoina può andare incontro a cristallizzazione. Prima dell’uso, verificare che le fiale non presentino precipitati e alterazioni del colore. Non usare il preparato in presenza di precipitati o torbidità nella soluzione contenuta nella fiala. Fenitoina Hikma è utilizzabile fintanto che si presenti privo di torbidità e precipitati. Un precipitato può formarsi se il prodotto è stato conservato in frigorifero o in congelatore. Questo precipitato si dissolve lasciando riposare la soluzione a temperatura ambiente. Il prodotto può quindi essere utilizzato. Somministrare solo soluzioni limpide. Una lieve colorazione gialla non influisce sull’efficacia della soluzione. Esclusivamente monouso. Una volta aperto, Fenitoina Hikma deve essere usato immediatamente. Dato il rischio di tossicità locale, la fenitoina per via endovenosa deve essere somministrata in una vena larga periferica o centrale attraverso un catatere di grande diametro. Prima della somministrazione, la pervietà del catetere endovenoso deve essere testata con un flusso di soluzione sterile salina. Ogni iniezione di fenitoina per via parenterale deve essere seguita da un flussaggio di soluzione sterile salina attraverso lo stesso catetere per evitare irritazione locale venosa dovuta ad alcalinità della soluzione (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Tossicità Locale (inclusa Sindrome Purple Glove)).

Non somministrare Fenitoina Hikma: – se il paziente è ipersensibile alla fenitoina, ad altre idantoine o a uno qualsiasi degli eccipienti – se il paziente presenta un danno grave alle cellule ematiche e al midollo osseo – in presenza di blocco AV di grado II e grado III o nella sindrome di Stokes‑Adams per gli effetti sull’automatismo ventricolare – se il paziente soffre di sindrome del nodo del seno, bradicardia sinusale, blocco senoatriale – nei primi tre mesi dopo un infarto miocardico e in caso di una ridotta gittata cardiaca (frazione di eiezione ventricolare sinistra < 35%). – per via sottocutanea o endoarteriosa, a causa del pH elevato del prodotto.

Ideazione e comportamenti suicidari sono stati riportati in pazienti trattati con sostanze anti–epilettiche in diverse indicazioni. Una meta–analisi di studi clinici randomizzati controllati verso placebo condotti con farmaci anti–epilettici hanno inoltre mostrato un leggero aumento di rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio per fenitoina. Quindi i pazienti dovrebbero essere monitorati in relazione a segnali di ideazione e comportamenti suicidari e dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. Ai pazienti (e a coloro i quali si prendono cura dei pazienti) dovrebbe essere raccomandato di chiedere un parere medico nel caso in cui segnali di ideazione o comportamento suicidari dovessero emergere. Non usare Fenitoina Hikma in caso di: – insufficienza cardiaca – grave compromissione della funzionalità polmonare– grave ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mm Hg) – blocco AV di grado I – fibrillazione atriale e flutter atriale Nei pazienti diabetici l’iperglicemia può essere potenziata. • Con l’uso di Fenitoina Hikma sono state segnalate le seguenti reazioni cutanee potenzialmente letali: sindrome di Stevens–Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) I pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Il più alto rischio di insorgenza di SJS e TEN si ha nelle prime settimane di trattamento • Se si verificano i sintomi o i segni di SJS o TEN (per esempio rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con Fenitoina Hikma deve essere sospeso. • I migliori risultati nella gestione della SJS e della TEN si ottengono con una diagnosi precoce e l’immediata interruzione della terapia con qualsiasi farmaco sospetto. Una precoce sospensione è associata ad una migliore prognosi. • Se il paziente ha sviluppato SJS o TEN con l’uso di Fenitoina Hikma, Fenitoina Hikma non deve essere più riutilizzato in questo paziente. Tossicità Locale (inclusa Sindrome Purple Glove) Irritazione dei tessuti molli ed infiammazione si sono verificati al sito dell’iniezione con e senza stravaso di fenitoina sodica. Edema, scolorimento e dolore distale dal sito dell’iniezione (descritta come "sindrome purple glove") sono anche stati segnalati a seguito di iniezione endovenosa periferica di fenitoina. L’irritazione dei tessuti molli può variare da leggero rammollimento a necrosi estesa. HLA–B*1502 può essere associato ad un aumentato rischio di sviluppare la sindrome di Stevens–Johnson (SJS) in individui di origine tailandese e cinese di etnia Han quando vengono trattati con fenitoina. Se per tali pazienti è nota la positività a HLA–B*1502, l’uso della fenitoina deve essere preso in considerazione se si ritiene che i benefici siano maggiori dei rischi. Nella popolazione Giapponese e Caucasica, la frequenza dell’allele HLA–B*1502 è estremamente bassa, e di conseguenza non è possibile al momento trarre conclusioni sull’associazione del rischio. Informazioni adeguate sul rischio associato nelle altre etnie non è al momento disponibile. Informazioni importanti riguardo al trattamento I pazienti affetti da idrossilazione lenta geneticamente determinata possono sviluppare segni di sovradosaggio anche a dosi moderate. Si raccomanda di ridurre la dose e di controllare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Dopo il passaggio a una formulazione orale, si raccomanda un monitoraggio mensile nei primi tre mesi e, successivamente, un monitoraggio semestrale. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina, dell’emocromo, degli enzimi epatici (GOT, GPT, gamma–GT), della fosfatasi alcalina e, nei bambini, anche della funzionalità tiroidea (vedere paragrafo 4.2). In presenza di un emocromo caratterizzato da leucopenia moderata, stabile e di un aumento isolato di gamma–GT, generalmente non è necessario sospendere il trattamento. Somministrazione a pazienti con patologie renali o epatiche Usare la fenitoina con particolare cautela nei pazienti con patologie renali o epatiche. Si raccomandano controlli regolari di follow–up. Usare la fenitoina con cautela nei pazienti con ipoproteinemia, in quanto il ridotto legame con le proteine plasmatiche può indurre un aumento della frazione libera di fenitoina (senza aumento della concentrazione sierica totale di fenitoina). L’aumento della frazione libera di fenitoina può aumentare il rischio di disturbi del sistema nervoso. L’interruzione improvvisa della somministrazione di Fenitoina Hikma può aumentare la frequenza di convulsioni o indurre lo stato di male epilettico. Fenitoina Hikma contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è sostanzialmente "privo di sodio". Fenitoina Hikma contiene glicole propilenico che può causare sintomi alcol–simili. Questo medicinale contiene etanolo (alcool etilico) 10 % in volume, cioè fino a 394 mg per dose, equivalenti a 10 ml di birra o 4,17 ml di vino per dose. Nocivo per i soggetti affetti da alcolismo. Questo dato deve essere tenuto presente per le donne in gravidanza o durante l’allattamento, i bambini e le categorie di soggetti ad alto rischio, quali i pazienti con patologie epatiche o epilessia.

Un certo numero di medicinali può aumentare o ridurre i livelli sierici di fenitoina e la fenitoina può modificare i livelli sierici di altri medicinali. Se si sospettano interazioni, è opportuno determinare i livelli sierici di fenitoina. Le interazioni più comuni sono le seguenti. Sostanze che possono aumentare i livelli sierici di fenitoina: assunzione acuta di alcool, anticoagulanti orali (ad es. dicumarolo), benzodiazepine (ad es. clordiazepossido, diazepam, trazodone), anestetici (ad es. alotano), antiepilettici (ad es. sultiame, valproato, etosuccimide, mesuximide, felbamato, oxacarbazepina, eslicarbazepina acetato), antireumatici non steroidei (ad es. salicilato, azapropazone, fenilbutazone), antibiotici (ad es. cloramfenicolo, eritromicina, isoniazide, sulfonamide), antimicotici (ad es. amfotericina B, fluconazolo, chetoconazolo, miconazolo, itraconazolo), inibitori dei canali del calcio (amiodarone, diltiazem, nifedipina), ormoni (ad es. estrogeni), disulfiram, metilfenidato, omeprazolo, ticlopidina, viloxazina, cimetidina, ranitidina, cicloserina, PAS, antidepressivi triciclici, fluoxetina, tolbutamide. Il Topiramato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina in singoli pazienti. Sostanze che possono ridurre i livelli sierici di fenitoina: antibiotici (ad es. ciprofloxacina, rifampicina); antiepilettici (ad es. carbamazepina, vigabatrina, fenobarbitale, primidone), reserpina, sucralfato, diazossido, teofillina, abuso cronico di alcool, nelfinavir (la somministrazione congiunta per via orale può ridurre le concentrazioni plasmatiche di fenitoina; pertanto, in caso di somministrazione concomitante, le concentrazioni plasmatiche di fenitoina devono essere monitorate). Sostanze che possono aumentare o ridurre i livelli sierici di fenitoina: antiepilettici (ad es. carbamazepina, sodio valproato, acido valproico, fenobarbitale), clordiazepossido, diazepam. La somministrazione aggiuntiva di acido valproico o l’aumento della dose di acido valproico può aumentare la frazione di fenitoina libera (concentrazione della frazione non legata alle proteine) senza aumentare il livello sierico di fenitoina totale. Tale circostanza può aumentare il rischio di effetti indesiderati, in particolare di danni cerebrali (vedere paragrafo 4.8). La fenitoina può modificare la concentrazione dei principi attivi o l’effetto dei seguenti medicinali: clozapina, corticosteroidi, anticoagulanti orali (ad es. dicumarolo), doxiciclina, praziquantel, rifampicina, tetraciclina, derivati azolici (ad es. itraconazolo), antiepilettici (ad es. lamotrigina, carbamazepina, valproato, felbamato), contraccettivi orali (l’effetto contraccettivo può essere inaffidabile), estrogeni, alcuronio, pancuronio, vecuronio, ciclosporina, diazossido, furosemide, paroxetina, sertralina, teofillina, digitossina, nicardipina, nimodipina, chinidina, verapamil, antidepressivi triciclici, metadone, clorpropamide, gliburide, tolbutamide, vitamina D, teniposide. La fenitoina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di topiramato, zonisamide o tiagabina e la concentrazione plasmatica del metabolita attivo della ossacarbazepina (es: MHD) e esilcarbazepina acetato (es: esilcarbazepina) rispettivamente. Ai pazienti trattati con anticoagulanti si raccomandano controlli regolari del tempo di coagulazione (INR). La tossicità del metotrexato può essere aumentata. L’effetto della fenitoina può essere ridotto in caso di assunzione simultanea di acido folico. La Fenitoina (idanotine) può aumentare il potenziale epatotossico del paracetamolo e ridurre i suo effetti farmacologici. Il meccanismo può essere correlato a induzione del metabolismo del paracetamolo con conseguente aumento dei metaboliti epatotossici. Questa interazione è di maggiore interesse nei casi di sovradosaggio da paracetamolo. I preparati erboristici contenenti iperico (Erba di San Giovanni –Hypericum perforatum) non devono essere usati durante l’impiego della fenitoina a causa del rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici della fenitoina.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sulle seguenti classi di frequenza: molto comune (≥ 1/10) comune (≥1/100, <1/10) non comune (≥1/1,000, <1/100) raro (≥1/10,000, <1/1,000) molto raro (<1/10,000) Non noto (non può essere stimata sulla base dai dati disponibili) • Patologie del sistema emolinfopoietico Rare – Possono verificarsi alterazioni dell’emocromo (ad es. leucopenia); in tal caso, si raccomanda di interrompere la somministrazione di fenitoina. I sintomi possono regredire gradualmente se si riduce la dose. Pertanto, in caso di assunzione prolungata di fenitoina, l’emocromo deve essere controllato a intervalli regolari (diverse settimane). In presenza di leucopenia moderata e stabile all’emocromo o di un aumento isolato di gamma–GT, generalmente non è necessario sospendere il trattamento; sono stati osservati ipertrofia linfonodale, insufficienza degli organi emopoietici e patologie del midollo osseo. Sono stati descritti casi di anemia megaloblastica, generalmente dovuta a carenza di acido folico. Esiste l’evidenza in letteratura che la fenitoina può indurre attacchi di porfiria. • Disturbi del sistema immunitario Rari – Sono state riferite reazioni anafilattoidi e anafilattiche, che in casi rari possono essere letali (la sindrome può comprendere, ma non si limita a sintomi quali artralgie, eosinofilia, febbre, disfunzione epatica, linfoadenopatia o rash) Molto rari – Possono manifestarsi lupus eritematoso sistemico, periarterite nodosa e anomalie delle immunoglobuline. • Patologie endocrine Rare – Le analisi di laboratorio devono essere eseguite ogni sei mesi, in particolare nei bambini, per la possibilità di comparsa di disfunzione tiroidea. • Patologie del sistema nervoso Molto comuni – Nistagmo, disturbi della coordinazione motoria (atassia), parestesia, confusione mentale, capogiro, vertigine, insonnia, cefalea, aumento dell’irritabilità, tremore a riposo ad alta frequenza, disturbi bulbari del linguaggio, esaurimento, disturbi della memoria e disturbi delle facoltà intellettuali. Comuni – Nei pazienti trattati a lungo termine sono stati riferiti apatia e sedazione, disturbi della percezione e alterazione dello stato di coscienza, fino a coma. Non comuni – Nel caso di una terapia a lungo termine può svilupparsi polineuropatia. Esistono evidenze di una possibile atrofia cerebellare irreversibile in caso di trattamento a lungo termine con concentrazioni plasmatiche superiori a 25 mcg/ml e segni clinici di intossicazione, anche se si somministrano le dosi standard raccomandate. Rare – Discinesia, corea, distonia, tremore e asterissi, simili agli effetti indotti dalla fenotiazina e da altri neurolettici. In pazienti trattati con fenitoina a lungo termine sono state osservate polineuropatia periferica a carattere prevalentemente sensitivo e anche convulsioni toniche. • Patologie dell’occhio Molto comuni – Visione doppia (diplopia) • Patologie cardiache Non comuni – Sono state riferite diverse alterazioni all’ECG nei pazienti trattati con fenitoina a lungo termine. Rare – Asistolia dovuta a inibizione del nodo del seno, blocco della conduzione e soppressione del ritmo di fuga ventricolare in pazienti con blocco AV totale, in particolare in caso di somministrazione endovenosa di fenitoina. Possono verificarsi effetti proaritmici in forma di alterazioni o aumento delle aritmie cardiache, che possono indurre gravi squilibri dell’attività cardiaca o anche arresto cardiaco. Soprattutto in caso di somministrazione endovenosa possono verificarsi una riduzione della pressione arteriosa e un peggioramento di un’insufficienza cardiaca e respiratoria preesistente. In casi isolati è stata indotta fibrillazione ventricolare. La fenitoina non ha effetti terapeutici sulla fibrillazione e sul flutter atriale. Tuttavia, dal momento che il periodo refrattario del nodo AV può essere ridotto, è possibile che si verifichi un aumento della frequenza ventricolare. • Patologie gastrointestinali Comuni – Sintomi transitori, come capogiro, vomito e secchezza delle fauci, possono manifestarsi in caso di somministrazione endovenosa troppo rapida e regrediscono generalmente entro 60 minuti, a meno che il paziente non sia stato precedentemente trattato con fenitoina. Nei pazienti trattati a lungo termine sono stati riferiti anche perdita dell’appetito, nausea, vomito, calo ponderale e costipazione. • Patologie epatobiliari Rare – In caso di comparsa di disfunzione epatica, eventualmente con coinvolgimento di altri organi, si raccomanda di interrompere il trattamento con fenitoina. I sintomi possono regredire gradualmente anche se si riduce la dose. Pertanto, in caso di assunzione prolungata di fenitoina, l’attività degli enzimi epatici deve essere controllata a intervalli regolari (diverse settimane). • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni – Rash morbilliforme (tipo morbillo) Rare – Rash allergico (esantema); gravi reazioni allergiche, ad es. infiammazione cutanea con dermatite esfoliativa. Molto rare – Sono state riferite proliferazione eccessiva dei tessuti gengivali (iperplasia gengivale), alterazioni cutanee, ad es. pigmentazione eccessiva (cloasma) e crescita eccessiva dei peli (ipertricosi, irsutismo). È stata riferita anche la comparsa di contrattura di Dupuytren e delle sindromi di Stevens–Johnson e Lyell. • Gravi reazioni avverse cutanee (SCARs) come la sindrome di Stevens–Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) sono state segnalate (vedere paragrafo 4.4). Non nota – è stata segnalata Sindrome Purple Glove • Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rare – In pazienti suscettibili o in pazienti con disturbi del metabolismo del calcio (aumento della fosfatasi alcalina) può svilupparsi osteomalacia che, generalmente, risponde bene alla somministrazione di vitamina D. Pertanto, la fosfatasi alcalina deve essere controllata a intervalli regolari. Molto rare – Debolezza muscolare (sindrome miastenica), che regredisce dopo la sospensione della fenitoina. Ci sono state segnalazioni relative a riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con Fenitoina. Il meccanismo con in quale la fenitoina colpisce il metabolismo osseo non è stato identificato. • Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Rare – Febbre (con rash). Sono state riferite irritazione locale, infiammazione e sensibilità eccessiva. In seguito a iniezione sottocutanea o perivascolare, due vie di somministrazione non raccomandate, sono state riferite necrosi e distacco di materiale necrotico. In corrispondenza della sede di iniezione si sono verificate irritazione e infiammazione dei tessuti molli, con e senza stravaso della fenitoina somministrata per via endovenosa.

Gravidanza Rischi associati all’epilessia e agli antiepilettici in generale: • Le donne per le quali è probabile una gravidanza o che siano in età fertile dovrebbero essere consigliate da uno specialista. • La necessità del trattamento antiepilettico dovrebbe essere rivalutata se la donna sta programmando una gravidanza. • Il rischio di difetti alla nascita è aumentato di 2 – 3 volte nei figli di donne trattate con un antiepilettico. Le malformazioni più frequenti sono cheiloschisi, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. • Una terapia antiepilettica multipla può essere associata a un aumento del rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia; pertanto, è importante ricorrere alla monoterapia, quando possibile. • Non interrompere improvvisamente la terapia antiepilettica, perché ciò può indurre convulsioni improvvise, che possono avere gravi conseguenze per la madre e il bambino. Rischi associati alla fenitoina: • Un’anomalia tipicamente indotta dalla fenitoina è l’ipoplasia delle unghie o di tutta la falange ungueale. • Dopo monoterapia con fenitoina sono state frequentemente osservate dismorfia craniofacciale (ipoplasia della parte centrale del volto), anomalie cardiache, microcefalia, ritardo della crescita e ridotto sviluppo cognitivo. • In bambini esposti alla fenitoina nel periodo prenatale sono stati descritti 12 casi di tumori neuroectodermici. Sei di questi bambini erano affetti da neuroblastoma. Anche se il numero di casi è troppo basso per dimostrare una relazione causale, il rischio di carcinogenesi transplacentare non può essere escluso. • Nei bambini esposti alla fenitoina nel periodo prenatale, si prevede una riduzione dei fattori della coagulazione vitamina K–dipendenti nelle prime 24 ore di vita. Nei neonati sono state descritte emorragie. In base ai dati riportati occorre considerare quanto segue: • Le donne per le quali è probabile una gravidanza o che siano in età fertile devono essere istruite da uno specialista sulla necessità di pianificare e monitorare un’eventuale gravidanza ed essere informate dell’aumento di 2 – 3 volte del rischio di malformazioni in caso di trattamento antiepilettico. Si tenga presente che l’efficacia dei contraccettivi orali può essere ridotta (vedere paragrafo 4.5). • Se la donna è in gravidanza o sta programmando una gravidanza, la necessità del trattamento con antiepilettici deve essere rivalutata. La fenitoina deve essere usata in gravidanza solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio–beneficio. • Se possibile, in gravidanza la fenitoina deve essere prescritta in monoterapia. • Non interrompere improvvisamente il trattamento antiepilettico durante la gravidanza, perché ciò può indurre convulsioni improvvise che possono avere gravi conseguenze per la madre e il nascituro. • Durante l’organogenesi, in particolare tra i giorni 20 e 40 della gestazione, si raccomanda di usare la dose minima efficace per il controllo delle convulsioni, perché l’incidenza di malformazioni è, evidentemente, dose–dipendente. Le concentrazioni plasmatiche di fenitoina si riducono durante la gravidanza e ritornano ai livelli precedenti dopo il parto. Pertanto, si raccomandano controlli regolari dei livelli plasmatici di fenitoina per tutta la durata della gravidanza e dopo il parto. • Per prevenire le complicanze emorragiche nei neonati, si raccomanda la somministrazione profilattica di vitamina K₁ alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e, successivamente, al neonato. • Si raccomanda la profilassi con acido folico. • Alle gestanti deve essere offerta una diagnosi ecografica ad alta risoluzione. Allattamento Si sconsiglia l’allattamento durante il trattamento con fenitoina, in quanto piccole quantità del principio attivo passano nel latte materno. La concentrazione di fenitoina nel latte materno corrisponde a circa un terzo della concentrazione plasmatica materna, tuttavia, se la madre desidera allattare, si raccomanda di tenere il neonato sotto controllo per rilevare un eventuale deficit di aumento ponderale e una sonnolenza eccessiva.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni ml di soluzione contiene 50 mg di fenitoina sodica, equivalenti a 46 mg di fenitoina. Ogni fiala da 5 ml contiene 250 mg di fenitoina sodica, equivalenti a 230 mg di fenitoina. Eccipienti con effetto noto: Ogni fiala da 5ml contiene: etanolo (394 mg); glicole propilenico (2072 mg); sodio (0,517 mg – 0,776 mg). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Propilene glicole Etanolo (96%) Sodio idrossido (per regolare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

Sintomi del sovradosaggio I segni di sovradosaggio possono manifestarsi in soggetti con concentrazioni plasmatiche di fenitoina differenti. I sintomi precoci comprendono nistagmo, atassia cerebellare e disartria. Altri sintomi possono comprendere: tremore, iperreflessia, sonnolenza, esaurimento, letargia, disartria, diplopia, capogiri, nausea, vomito. Il paziente può entrare in coma, il riflesso pupillare può scomparire e la pressione arteriosa può essere ridotta. Il decesso può essere dovuto, ad es., a depressione respiratoria centrale o insufficienza circolatoria. La dose letale media (acuta) stimata nell’adulto è di 2–5 g di fenitoina. La dose letale nei pazienti pediatrici non è nota. Il sovradosaggio può indurre alterazioni cerebellari degenerative irreversibili. Trattamento dell’intossicazione Il trattamento iniziale deve comprendere il lavaggio gastrico, la somministrazione di carbone attivo e il monitoraggio in terapia intensiva. Emodialisi, diuresi forzata e dialisi peritoneale sono meno efficaci. Le esperienze relative all’efficacia della perfusione ematica di carbone attivo, della sostituzione plasmatica completa e delle trasfusioni sono insufficienti. Pertanto, si raccomanda un trattamento intensivo senza misure di disintossicazione specifiche e di controllare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina.