Fabrazyme 35 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa 1 flaconcino

Il trattamento con Fabrazyme deve essere somministrato sotto controllo di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Fabry o da altre patologie metaboliche ereditarie. Posologia La dose consigliata di Fabrazyme è 1 mg/kg di peso corporeo, somministrato una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa. Negli studi clinici sono stati utilizzati regimi posologici inferiori. In uno di questi studi, effettuato su pazienti maschi adulti, dopo una dose iniziale di 1,0 mg/kg ogni 2 settimane per 6 mesi, la dose di 0,3 mg/kg ogni 2 settimane è in grado di mantenere la clearance di GL-3 in alcune tipologie cellulari su alcuni pazienti; non è stata tuttavia stabilita la rilevanza clinica a lungo termine di questi risultati (vedere paragrafo 5.1). L’iniziale velocità di infusione non deve superare 0,25 mg/min (15 mg/ora), per ridurre la potenziale insorgenza di reazioni connesse all’infusione. Dopo aver appurato la tolleranza del paziente è possibile accrescere gradualmente la velocità di infusione nelle successive infusioni. Per i pazienti che tollerano bene le infusioni, è possibile valutare la somministrazione a domicilio delle infusioni di Fabrazyme. La decisione di passare alla somministrazione a domicilio dell’infusione deve essere presa dopo valutazione e raccomandazione da parte del medico curante. I pazienti che sperimentano eventi avversi durante l’infusione a domicilio, devono interrompere l’infusione immediatamente e contattare un operatore sanitario. Le infusioni successive probabilmente dovranno essere eseguite in ambiente ospedaliero. La dose e la velocità di infusione dovranno rimanere identiche a quelle usate nella somministrazione a domicilio e non dovranno subire alcun cambiamento senza la supervisione di un operatore sanitario. Popolazioni speciali Insufficienza renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Insufficienza epatica Non sono stati eseguiti studi su pazienti con insufficienza epatica. Anziani La sicurezza e l’efficacia di Fabrazyme nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Pertanto, nessuna posologia può essere attualmente raccomandata in questi pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Fabrazyme nei bambini di età compresa fra 0 e 7 anni non sono state ancora stabilite. I dati ad oggi disponibili sono decritti nei paragrafi 5.1 e 5.2 ma non si può fare alcuna raccomandazione sulla posologia nei bambini fra 5 e 7 anni. Non sono disponibili dati nei bambini fra 0 e 4 anni. Nei bambini fra 8 e 16 anni non è necessario un aggiustamento della dose. Modo di somministrazione Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità potenzialmente letale (reazione anafilattica) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Immunogenicità Poiché agalsidasi beta (r-hαGAL) è una proteina ricombinante, nei pazienti che presentano una attività enzimatica residua scarsa o nulla è atteso lo sviluppo di anticorpi IgG. La maggior parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgG alla r-hαGAL, normalmente entro 3 mesi dalla prima infusione di Fabrazyme. Nel tempo la maggior parte dei pazienti sieropositivi negli studi clinici ha evidenziato una tendenza alla riduzione dei titoli (sulla base di una riduzione ≥ a 4 volte del titolo, dalla misurazione di picco all’ultima misurazione) (40% dei pazienti), tollerizzazione (assenza di livelli anticorpali rilevabili, confermata da 2 analisi consecutive con radioimmunoprecipitazione (RIP)) (14% dei pazienti), oppure il raggiungimento di un plateau (35% dei pazienti). Reazioni associate all’infusione I pazienti che presentano anticorpi alla r-hαGAL sono maggiormente suscettibili a reazioni connesse all’infusione (infusion-associated reactions, IARs), definite come qualunque evento avverso insorto il giorno dell’infusione. Tali pazienti vanno trattati con cautela in caso di risomministrazione dell’agalsidasi beta (vedere paragrafo 4.8). Lo stato anticorpale deve essere regolarmente monitorato. Negli studi clinici, il sessantasette percento (67%) dei pazienti ha avuto almeno una reazione connessa all’infusione (vedere paragrafo 4.8). La frequenza delle IARs diminuiva nel tempo. Negli studi clinici i pazienti che presentavano reazioni connesse all’infusione lievi o moderate in corso di terapia con agalsidasi beta hanno proseguito la terapia dopo riduzione della velocità di infusione (~0,15 mg/min; 10 mg/ora) e/o pre-trattamento con antistaminici, paracetamolo, ibuprofene e/o corticosteroidi. Ipersensibilità Come per qualunque medicinale proteico endovenoso, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Un numero limitato di pazienti ha avuto reazioni che suggeriscono ipersensibilità immediata (Tipo I). Se insorgono reazioni severe di tipo allergico o anafilattico, è necessario considerare l’interruzione immediata della somministrazione di Fabrazyme e l’avvio di un trattamento appropriato. È necessario attenersi agli standard medici correnti in materia di trattamento di emergenza. In uno studio clinico con un attento rechallenge, Fabrazyme è stato risomministrato a tutti i 6 pazienti risultati positivi per la presenza di anticorpi IgE o con test cutaneo positivo per Fabrazyme. In questo particolare studio, inizialmente la somministrazione di rechallenge è avvenuta a basse dosi e con una ridotta velocità di infusione (1/2 della dose terapeutica a 1/25 dell’iniziale velocità standard raccomandata). Se il paziente tollera l’infusione è possibile aumentare la dose, fino a giungere alla dose terapeutica di 1 mg/kg. Inoltre, la velocità di infusione può essere aumentata, accrescendo gradualmente la titolazione secondo la tollerabilità del paziente. Pazienti con malattia renale in stadio avanzato L’effetto del trattamento con Fabrazyme sui reni può essere limitato nel caso di pazienti con malattia renale in stadio avanzato.

Non sono stati effettuati studi di interazione e sul metabolismo in vitro. In base al suo metabolismo, è improbabile che l’agalsidasi beta possa dare adito ad interazioni tra farmaci mediate dal citocromo P450. Non somministrare Fabrazyme insieme a clorochina, amiodarone, benochina o gentamicina, considerato il rischio teorico di inibizione dell’attività intracellulare della α-galattosidasi A.

Riassunto del profilo di sicurezza L’agalsidasi beta (r-hαGAL) è una proteina ricombinante, pertanto è atteso che i pazienti con attività enzimatica residua scarsa o assente sviluppino anticorpi IgG. I pazienti con anticorpi anti-r-hαGAL presentano una maggior probabilità di sperimentare reazioni associate all’infusione (IAR). In un piccolo numero di pazienti sono state riportate delle reazioni che suggeriscono un’immediata ipersensibilità, tipo I, (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse molto comuni includono brividi, piressia, sensazione di freddo, nausea, vomito, cefalea e parestesia. Il sessantasette percento (67%) dei pazienti ha sperimentato almeno una reazione associata all’infusione. Nell’esperienza successiva all’immissione in commercio sono state riportate reazioni anafilattiche. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate negli studi clinici su un totale di 168 pazienti (154 maschi e 14 femmine) trattati con Fabrazyme, somministrato alla dose di 1 mg/kg ogni 2 settimane, per un minimo di una infusione fino a un massimo di 5 anni, sono elencate nella tabella seguente, secondo la Classificazione per sistemi e organi e per frequenza (molto comune: ≥1/10; comune: >1/100 , <1/10; non comune: >1/1000 , <1/100). La comparsa di una reazione avversa in un singolo paziente è definita come non comune alla luce del numero relativamente limitato di pazienti trattati. La tabella seguente include anche le reazioni avverse segnalate unicamente durante il periodo post-marketing, nella categoria di frequenza "non nota" (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono state prevalentemente di entità da lieve a moderata. Incidenza delle reazioni avverse correlate al trattamento con Fabrazyme

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni e infestazioni		nasofaringite	rinite
Disturbi del sistema immunitario				reazione anafilattoide
Patologie del sistema nervoso	cefalea, parestesia	capogiro, sonnolenza, ipoestesia, sensazione di bruciore, letargia, sincope	iperestesia, tremore	---
Patologie dell’occhio	---	aumentata lacrimazione	prurito oculare, iperemia oculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto	---	tinnito, vertigini	gonfiore auricolare, otalgia
Patologie cardiache	---	tachicardia, palpitazioni, bradicardia	bradicardia sinusale	---
Patologie vascolari	---	rossore, ipertensione, pallore, ipotensione, arrossamento	estremità fredde	---
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	---	dispnea, congestione nasale, tensione della gola, sibilo, tosse, dispnea esacerbata	broncospasmo, dolore faringolaringeo, rinorrea, tachipnea, congestione delle vie respiratorie superiori	ipossia
Patologie gastrointestinali	nausea, vomito	dolore addominale, dolore addominale superiore, disturbi addominali, disturbi allo stomaco, ipoestesia orale, diarrea	dispepsia, disfagia	---
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	---	prurito, orticaria, rash, eritema, prurito generalizzato, edema angioneurotico, facciale tumefazione del viso, esantema maculo-papulare	livedo reticularis, esantema eritematoso, esantema pruriginoso, alterazione del colore della cute, fastidio cutaneo	vasculite leucocitoclastica
Patologie del sistema	---	dolore delle estremità, mialgia,	dolore muscoloscheletrico	---
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		dolore dorsale, spasmi muscolari, artralgia, tensione muscolare, rigidità muscoloscheletrica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	brividi, piressia, sensazione di freddo	fatica, fastidio al torace, sentire caldo, edema periferico, dolore, astenia, dolore toracico, edema facciale, ipertermia	sentire caldo e freddo, malattia simil-influenzale, dolore in sede di infusione, reazione in sede di infusione, trombosi in sede di iniezione, malessere, edema
Esami diagnostici				saturazione di ossigeno diminuita
Nell’ambito di questa tabella ≥1% indica reazioni osservate in 2 o più pazienti. La terminologia usata per le reazioni avverse si basa su quella del Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA)

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazioni associate all’infusione Le reazioni associate all’infusione hanno comportato principalmente febbre e brividi. Si sono avuti ulteriori sintomi, comprese dispnea da lieve o moderata, ipossia (riduzione della saturazione dell’ossigeno), senso di oppressione della gola e disturbi toracici, vampate, prurito, orticaria, edema facciale, edema angioneurotico, rinite, broncospasmo, tachipnea, sibilo, ipertensione, ipotensione, tachicardia, palpitazioni; dolori addominali, nausea, vomito, dolore associato all’infusione, tra cui dolori delle estremità, mialgia e cefalea. Le reazioni associate all’infusione sono state controllate mediante la riduzione della velocità di infusione, accompagnata dalla somministrazione di medicinali antinfiammatori non steroidei, antistaminici e/o corticosteroidi. Il sessantasette percento (67%) dei pazienti ha riferito almeno una reazione associata all’infusione. La frequenza di tali reazioni diminuiva nel tempo. La maggior parte di queste reazioni può essere attribuita alla formazione di anticorpi IgG e/o all’attivazione del complemento. È stata dimostrata la presenza di anticorpi IgE in un numero ridotto di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Le limitate informazioni da studi clinici suggeriscono che il profilo di sicurezza del trattamento con Fabrazyme nei pazienti pediatrici di 5-7 anni di età, trattati sia con 0,5mg/kg ogni 2 settimane che con 1,0 mg/kg ogni 4 settimane è sovrapponibile a quello dei pazienti (di età superiore a 7 anni) trattati con 1,0 mg/kg ogni 2 settimane. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’agalsidasi beta in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale (vedere paragrafo 5.3). Fabrazyme non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento L’agalsidasi beta potrebbe essere escreto nel latte materno. In assenza di dati circa gli effetti sui neonati esposti all’agalsidasi beta tramite il latte materno, si consiglia di interrompere l’allattamento durante l’uso di Fabrazyme. Fertilità Non sono stati eseguiti studi per valutare i potenziali effetti di Fabrazyme sulla compromissione della fertilità.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Fabrazyme 35 mg polvere per concentrato per soluzione per infusioneCiascun flaconcino di Fabrazyme contiene un valore nominale di 35 mg di agalsidasi beta. Dopo la ricostituzione con 7,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni flaconcino di Fabrazyme contiene 5 mg/ml (35 mg/7 ml) di agalsidasi beta. La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita (vedere paragrafo 6.6). Fabrazyme 5 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Ciascun flaconcino di Fabrazyme contiene un valore nominale di 5 mg di agalsidasi beta. Dopo la ricostituzione con 1,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni flaconcino di Fabrazyme contiene 5 mg/ml di agalsidasi beta. La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita (vedere paragrafo 6.6). L’agalsidasi beta è una forma ricombinante della α-galattosidasi A umana ed è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante da colture cellulari di ovaio di criceto cinese (CHO). La sequenza di aminoacidi della forma ricombinante, così come la sequenza di nucleotidi che l’ha codificata, sono identiche alla forma naturale della α-galattosidasi A. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo Fosfato di sodio monobasico, monoidrato Fosfato di sodio dibasico, eptaidrato

Negli studi clinici si sono usate dosi di fino a 3 mg/kg di peso corporeo.