Ezetimibe Eg 10 mg compresse, 30 compresse in blister pvc/pc-tfe/pvc/al

Posologia Il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterolemizzante adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con ezetimibe. La dose raccomandata è di una compressa di ezetimibe 10 mg in mono-somministrazione giornaliera. Ezetimibe può essere somministrato a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti. Quando si aggiunge ezetimibe ad una statina, si deve continuare la terapia con il comune dosaggio iniziale indicato per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare il dosaggio più elevato già prescritto in precedenza. In tale circostanza deve essere consultata la scheda tecnica di quella particolare statina. Uso in pazienti con malattia coronarica e una storia di sindrome coronarica acuta Per una riduzione incrementale degli eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica e con storia di sindrome coronarica acuta, è possibile la somministrazione di ezetimibe alla dose di 10 mg unitamente ad una statina il cui beneficio cardiovascolare sia comprovato. Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari La somministrazione di ezetimibe deve avvenire o almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nelle persone con ridotta funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nella compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con ezetimibe non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica L’inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Bambini e adolescenti ≥ 6 anni di età: La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età compresa tra 6 anni e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati ai paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Quando l’ezetimibe viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio della statina nei bambini. Bambini < 6 anni: La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini con più di 6 anni di età non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Quando ezetimibe è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale. La terapia con ezetimibe somministrato insieme ad una statina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento. Ezetimibe somministrato insieme ad una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica attiva o con valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

Quando ezetimibe è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale. Enzimi epatici In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitante di ezetimibe con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 18.144 pazienti con malattia coronarica e storia di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe / simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9.067) o simvastatina 40 mg al giorno (n = 9.077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X ULN) è stata del 2,5% per ezetimibe / simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 il LSN) è stata dello 0,7% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Muscolatura scheletrica Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte il limite superiore della norma, l’assunzione di ezetimibe, di qualsiasi statina e di un qualunque altro medicinale di questo tipo che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ezetimibe devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili altrimenti (vedere paragrafo 4.8). Nello studio IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con malattia coronarica e storia di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe / simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9.067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9.077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe / simvastatina e 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare non-spiegabile o dolore con un livello sierico di creatinchinasi [CK] ≥ 10 volte il limite superiore della norma (LSN) o con due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe / simvastatina e 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un livello sierico di CK ≥ 10 volte LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte LSN e < 10 volte LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, l’ezetimibe non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. In questo gruppo di età non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento > 12 settimane (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). L’ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II e stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di età < 10 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre morbidità e mortalità in età adulta. Fibrati Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrato con i fibrati. Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ciclosporina Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con ezetimibe in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ezetimibe e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti Se ezetimibe viene aggiunto a warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Eccipiente I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o Nacetiltransferasi. In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Antiacidi La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Fibrati In pazienti trattati con fenofibrato e ezetimibe, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente). La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull’animale, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicità associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso. Statine Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Ciclosporina In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n = 17) trattata con ezetimibe da solo. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all’ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi in dodici individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7 giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con ezetimibe in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ezetimibe e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi della International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se ezetimibe viene aggiunto a warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti.

Tabella riportante l’elenco delle reazioni avverse (studi clinici e esperienza post-marketing) In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato a 2.396 pazienti da solo, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina: Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1.159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (N=11.308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9.361). Le reazioni avverse post-marketing sono state derivate da segnalazioni che includono ezetimibe somministrato da solo o con una statina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Ezetimibe in monoterapia
Classi di organi e sistemi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate Aumento della CPK ematica Aumento della gamma-glutamiltransferasi Anormalità nei test di funzionalità epatica	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale Diarrea Flatulenza	Comune
	Dispepsia Malattia da reflusso gastroesofageo Nausea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia Spasmi muscolari Dolore al collo	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell’appetito	Non comune
Patologie vascolari	Vampate di calore Ipertensione	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Comune
	Dolore al torace Dolore	Non comune

Ulteriori reazioni avverse con ezetimibe in somministrazione concomitante con una statina
Classi di organi e sistemi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate	Comune
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa	Comune
	Parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	Bocca secca Gastrite	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito Eruzione cutanea Orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Comune
	Dolore alla schiena Debolezza muscolare Dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia Edema periferico	Non comune

Esperienza post-marketing (con o senza una statina)
Classi di organi e sistemi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia	Frequenza non nota
Patologie del sistema nervoso	Capogiri Parestesia	Frequenza non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Frequenza non nota
Patologie gastrointestinali	Pancreatite Stitichezza	Frequenza non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritema multiforme	Frequenza non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia Miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4)	Frequenza non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Frequenza non nota
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema	Frequenza non nota
Patologie epatobiliari	Epatite Colelitiasi Colecistite	Frequenza non nota
Disturbi psichiatrici	Depressione	Frequenza non nota

Ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune). In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazione pediatrica In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia. In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia. Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse al medicinale rare.Pazienti con malattia coronarica e una storia di sindrome coronarica acuta Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che coinvolge 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9.067; dei quali il 6% è stato titolato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9.077, dei quali il 27% è stato titolato a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili nel corso di un periodo mediano di follow-up di 6.0 anni. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati il 10,6% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 10.1% nei pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare non-spiegabile o dolore con un livello sierico di creatinchinasi [CK] ≥ 10 volte il limite superiore della norma (LSN) o con due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un livello sierico di CK ≥ 10 volte LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte LSN e < 10 volte LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 2.5 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse a carico della colecisti sono state riportate nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti trattati rispettivamente con ezetimibe/simvastatina e simvastatina. L’incidenza di ospedalizzazione per colecistectomia è stata di 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Durante lo studio è stato diagnosticato cancro (definendo tale qualsiasi nuovo tumore maligno) rispettivamente nel 9,4% e 9,5% dei pazienti. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 x LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite. Indagini diagnostiche In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 x LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, valori di CPK >10 x LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ezetimibe al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

La somministrazione concomitante di ezetimibe con una statina è controindicata in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3), fare riferimento all’RCP che si riferisce alla specifica statina. Gravidanza: L’ezetimibe deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrio-fetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: L’ezetimibe non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l’ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se l’ezetimibe è secreto nel latte umano. Fertilità: Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).

Conservare il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dall’umidità.

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe. Eccipienti con effetto noto: ogni compressa contiene 58 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Povidone (E1201) Croscarmellosa sodica (E468) Sodio laurilsolfato Magnesio stearato (E470b)

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 individui sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe: la maggioranza di essi non sono stati associati con esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.