Etoposide Sand 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flacocino in vetro da 50 ml

L’etoposide deve essere somministrato unicamente da, o sotto la diretta supervisione di, un medico qualificato esperto nell’uso dei farmaci chemioterapici antineoplastici. Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare gli agenti chemioterapici. Modo di somministrazione Etoposide Sandoz è somministrato per infusione endovenosa lenta (vedere sotto). ETOPOSIDE NON DEVE ESSERE SOMMINISTRATO PER INFUSIONE ENDOVENOSA RAPIDA L’etoposide concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6). Immediatamente prima della somministrazione, la dose necessaria di Etoposide Sandoz deve essere diluita in glucosio 5% o soluzione salina per iniezione 0,9%, per ottenere un intervallo di concentrazione da 0,2 a 0,4 mg/ml, di solito non più di 0,25 mg/ml per la concentrazione finale. Il farmaco deve poi essere somministrato per infusione endovenosa in un periodo non inferiore a 30 minuti. Precauzioni di somministrazione È stata segnalata ipotensione dopo la somministrazione endovenosa rapida. Pertanto si raccomanda che Etoposide Sandoz soluzione sia somministrata in un periodo da 30 a 60 minuti. Tempi di infusione più lunghi possono essere necessari in base alla tolleranza del paziente. Come per altri composti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiare e preparare la soluzione di Etoposide Sandoz. Possono verificarsi reazioni cutanee associate all’esposizione accidentale a Etoposide Sandoz. Si raccomanda l’uso di guanti. Se Etoposide Sandoz soluzione viene a contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente la pelle o la mucosa accuratamente con acqua e sapone.Posologia Adulti La dose raccomandata di Etoposide Sandoz è di 60–120 mg/m² e.v. al giorno per 5 giorni successivi. Poiché Etoposide Sandoz causa mielosoppressione, il ciclo di trattamento non deve essere ripetuto a intervalli con frequenza inferiore a un periodo che va da 10 a 20 giorni. Nelle indicazioni non–ematologiche, i cicli non possono essere ripetuti prima che siano trascorsi 21 giorni. Cicli ripetuti con Etoposide Sandoz infusione non devono essere effettuati prima che il quadro ematico non sia stato controllato per segni di mielosoppressione e sia ritenuto soddisfacente. In complesso, gli schemi posologici più frequentemente usati sono quelli di 100 mg/m² per 5 giorni o di 120 mg/m² a giorni alterni o nei giorni 1, 3 e 5. Aggiustamenti della dose Il dosaggio di Etoposide Sandoz deve essere modificato per tenere conto degli effetti mielosoppressori di altri farmaci in combinazione o agli effetti della terapia di raggi X precedente o chemioterapia che possono aver compromesso la riserva midollare. I pazienti non devono iniziare un nuovo ciclo di trattamento con Etoposide Sandoz se la conta dei neutrofili è inferiore a 1.500 cellule/mm³ e la conta delle piastrine è inferiore a 100.000 cellule/mm³, a meno che non causate da malattia maligna. Dosi successive alla dose iniziale devono essere modificate se si verifica una conta dei neutrofili inferiore a 500 cellule/mm³ per più di 5 giorni o è associata a febbre o infezione, se si verifica una conta piastrinica inferiore a 25.000 cellule/mm³, se si sviluppa qualsiasi altra tossicità di grado 3 o 4 o se la clearance renale è minore di 50 ml/min. Si deve prestare particolare attenzione per evitare lo stravaso.Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state stabilite. Anziani: Non sono necessari aggiustamenti posologici. Insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale ma con funzione epatica normale, la dose di etoposide deve essere ridotta, i valori ematologici minimi e la funzione renale monitorati In pazienti con funzionalità renale ridotta, deve essere considerata la seguente modifica della dose sulla base della clearance della creatinina misurata:

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose giornaliera raccomandata (% della dose standard)
>50	100
15–50	75
<15	Controindicato (vedi paragrafo 4.3)

Un dosaggio successivo deve essere basato sulla tolleranza del paziente e sull’effetto clinico. Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min e in questi pazienti devono essere considerati ulteriori riduzioni di dose. Per le istruzioni su uso/manipolazione e smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, • Grave disfunzione epatica, • Grave danno renale (clearance della creatinina <15 ml/min, vedere paragrafo 4.2), • Grave mielosoppressione, • Iniezione intra–arteriosa o intra–cavitaria, • Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6) • L’uso concomitante di vaccino per la febbre gialla o altri vaccini vivi è controindicato in pazienti immunosoppressi (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).

La somministrazione di etoposide deve essere eseguita sotto la supervisione di un medico specializzato esperto nell’uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Durante la somministrazione di Etoposide Sandoz possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Quando l’etoposide è somministrato per via endovenosa, occorre cautela per evitare lo stravaso. Durante la somministrazione del farmaco si raccomanda di monitorare attentamente il sito di infusione per possibili infiltrazioni. Per ora non è noto alcun trattamento specifico per le reazioni da stravaso. Può verificarsi mielosoppressione grave con conseguente infezione o sanguinamento. Dopo la somministrazione di etoposide è stata segnalata mielosoppressione fatale. I pazienti in trattamento con Etoposide Sandoz devono essere accuratamente e frequentemente monitorati per la mielosoppressione durante e dopo la terapia. La soppressione del midollo osseo dose–limitante è la forma più significativa di tossicità associata alla terapia con etoposide. I seguenti parametri devono essere disponibili all’inizio della terapia e prima di ogni successiva somministrazione di etoposide: conta delle piastrine, emoglobina, globuli bianchi e differenziale. Se prima dell’inizio del trattamento con etoposide è stata somministrata radioterapia o chemioterapia, deve trascorrere un intervallo di tempo adeguato per consentire al midollo osseo di riformarsi. Il numero degli elementi figurati del sangue e la funzione epatica devono essere monitorati. Etoposide Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con conta dei neutrofili inferiore a 1500 cellule/mm³ o conta piastrinica inferiore a 100.000 cellule/mm³, a meno che queste non siano causate dal tumore maligno. Se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mm³ per più di 5 giorni o è associata a febbre o infezione, se la conta piastrinica è inferiore a 25.000 cellule/mm³, se si sviluppa qualsiasi altra tossicità di grado 3 o 4 o se la clearance renale è minore di 50 ml/min, le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate. Il dosaggio deve essere modificato per tener conto degli effetti mielosoppressori degli eventuali altri farmaci di associazione o degli effetti della radioterapia o della chemioterapia preventiva, che possono aver compromesso la riserva di midollo osseo. A seconda che l’etoposide sia stato usato in monoterapia o in trattamenti combinati, i livelli ematici si ristabiliscono normalmente entro 21 giorni. Prima di iniziare il trattamento con etoposide le infezioni batteriche devono essere portate sotto controllo. I medici devono essere informati della possibile insorgenza di una reazione anafilattica a causa di etoposide, la quale si manifesta con brividi, febbre, vampate, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione e può essere fatale (vedere il paragrafo 4.8). Il trattamento è sintomatico. L’infusione deve essere interrotta immediatamente e deve essere effettuata la somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume, a discrezione del medico. Nausea e vomito si verificano in circa il 30–40% dei pazienti. Gli antiemetici sono utili nel controllo delle reazioni avverse. Etoposide deve essere somministrato con cautela nei pazienti sottoposti a radioterapia o chemioterapia e nei pazienti con aritmia cardiaca, precedente infarto miocardico, disfunzione epatica, disfunzione renale, neuropatia periferica, disturbi della minzione, epilessia o danni cerebrali o infiammazione della mucosa orale. Etoposide Sandoz deve essere somministrato solo per infusione endovenosa lenta (in genere per un periodo di 30–60 minuti), poiché come possibile effetto indesiderato di un’iniezione endovenosa rapida è stata riportata ipotensione.In tutti i casi in cui è considerato l’uso di etoposide per la chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l’utilità del farmaco contro il rischio di reazioni avverse. La maggior parte di tali reazioni avverse è reversibile, se vengono diagnosticate tempestivamente. Se si verificano reazioni gravi, il dosaggio del farmaco deve essere ridotto o il medicinale deve essere sospeso e devono essere adottate adeguate misure correttive in base al giudizio clinico del medico. La ripresa della terapia con etoposide deve essere effettuata con cautela, considerando in modo appropriato l’ulteriore necessità del farmaco e con particolare attenzione al possibile ripetersi della tossicità. I pazienti con bassi livelli sierici di albumina possono essere ad aumentato rischio di tossicità associata a etoposide. I pazienti con compromissione della funzionalità epatica e renale devono essere regolarmente monitorati, a causa del rischio di accumulo. L’insorgenza di leucemia acuta, che può avvenire con o senza fase pre–leucemica è stata segnalata raramente nei pazienti trattati con etoposide in associazione con altri farmaci antineoplastici. Una dose cumulativa totale (etoposide >2.000 mg/m²) aumenta il rischio di leucemie acute non–linfoblastiche secondarie. Non sono noti né il rischio cumulativo né i fattori predisponenti correlati allo sviluppo della leucemia secondaria. I ruoli dei regimi di somministrazione e le dosi cumulative di etoposide sono stati ipotizzati, ma non sono stati chiaramente definiti. In alcuni casi di leucemia secondaria nei pazienti che avevano ricevuto epipodofillotossine è stata osservata un’anomalia cromosomica 11q23. Questa anomalia è stata osservata anche nei pazienti che hanno sviluppato leucemia secondaria dopo essere stati trattati con regimi chemioterapici non contenenti epipodofillotossine e nella leucemia insorta de novo. Un’altra caratteristica che è stata associata alla leucemia secondaria nei pazienti che avevano ricevuto epipodofillotossine sembra essere un periodo di latenza breve, con un tempo mediano medio di sviluppo della leucemia pari a circa 32 mesi.L’etoposide è mutageno e cancerogeno (vedere paragrafo 5.3). Di ciò occorre tener conto quando si programmano trattamenti di lunga durata. Considerato il potenziale mutageno di etoposide (vedere paragrafo 5.3, Dati preclinici di sicurezza), è richiesta una contraccezione efficace da parte dei pazienti di entrambi i sessi durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Si raccomanda una consulenza genetica se il paziente desidera procreare dopo la fine del trattamento. Poiché etoposide può diminuire la fertilità maschile, si può prendere in considerazione la conservazione del seme ai fini di una successiva paternità (vedere il paragrafo 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento). In caso di contatto con etoposide, pelle e mucose devono essere lavati abbondantemente con acqua. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di etoposide nei pazienti pediatrici non sono state studiate in maniera sistematica. Eccipiente(i) con effetti noti Etoposide Sandoz contiene 260,6 mg di etanolo per ml. Alla dose di 120 mg/m² un paziente con una superficie corporea di 1,6 m² riceverebbe 2,5 g di etanolo. Questo deve essere tenuto in considerazione quando etoposide viene somministrato a pazienti con un’anamnesi di abuso di alcool o in pazienti trattati con disulfiram. Con riferimento al contenuto di alcool benzilico, Etoposide Sandoz non deve essere somministrato a bambini di età inferiore ai 6 mesi, in considerazione del potenziale di sviluppo di acidosi metabolica. Etoposide Sandoz contiene polisorbato 80. Nei neonati prematuri un prodotto iniettabile a base di vitamina E contenente polisorbato 80 è stato associato a una sindrome potenzialmente fatale di insufficienza epatica e renale, deterioramento polmonare, trombocitopenia e ascite.

L’etoposide può potenziare l’effetto citotossico e mielosoppressivo di altri farmaci (ad es., ciclosporina). Dosi elevate di ciclosporina, con conseguenti concentrazioni superiori a 2000 ng/ml, somministrate con etoposide orale, hanno provocato un aumento dell’80% dell’esposizione a etoposide (AUC), con una diminuzione del 38% della clearance corporea totale di etoposide rispetto al solo etoposide. La terapia concomitante con cisplatino è associata a una riduzione della clearance corporea totale di etoposide. La terapia concomitante con fenitoina è associata a un aumento della clearance di etoposide e a una riduzione della sua efficacia. Con l’uso precedente o concomitante di altri farmaci con azione mielosoppressiva simile a quella di etoposide si possono prevedere effetti additivi o sinergici (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). L’effetto degli anticoagulanti orali può risultare aumentato. La terapia concomitante con warfarin può causare un international normalized ratio (INR) elevato. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dell’INR. Il legame in vitro con le proteine plasmatiche è del 97%. Fenilbutazone, salicilato di sodio e acido salicilico possono influenzare il legame proteico dell’etoposide. Nelle sperimentazioni precliniche è stata dimostrata resistenza crociata tra le antracicline ed etoposide. Non esistono dati sulla somministrazione di etoposide con farmaci che notoriamente inibiscono l’attività della fosfatasi (ad es. levamisolo cloridrato). Esiste un aumento del rischio di malattia vaccinica sistemica fatale con l’uso del vaccino contro la febbre gialla. La vaccinazione con vaccini vivi attenuati di pazienti imunocompromessi da un agente chemioterapico può provocare infezioni gravi e fatali, pertanto i vaccini vivi sono controindicati in questi pazienti (vedere il paragrafo 4.3, Controindicazioni). Interazioni potenzialmente benefiche L’etoposide viene di solito impiegato in associazione con altri farmaci citotossici, ed è stato osservato un sinergismo terapeutico con una serie di tali composti (ad es., metotrexato e cisplatino).

La tabella seguente elenca gli eventi avversi suddivisi per classe sistemico/organica e frequenza, che è definita dalle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e raro (≥1/10.000, <1/1.000).

	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Infezioni e infestazioni				Febbre, sepsi
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Leucemia acuta, che può insorgere con o senza fase pre–leucemica
Patologie del sistema emolinfopoietico*	Mielosoppressione*, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, anemia	Infezioni ed emorragie a seguito di grave mielosoppressione
Patologie cardiache		Infarto del miocardio, aritmia
Disturbi del sistema immunitario		Reazioni anafilattiche**		Reazione di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione				Iperuricemia
Patologie del sistema nervoso		Neuropatia periferica, effetto sul sistema nervoso centrale (1–3%), capogiri	Convulsioni, neurite ottica	Attacchi epilettici***, neurotossicità (per esempio, sonnolenza, affaticamento, confusione, ipercinesia, acinesia, retrogusto)
Patologie vascolari		Ipotensione sistolica transitoria dopo la somministrazione endovenosa rapida, ipertensione, flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Apnea, reazioni fatali associate a broncospasmo, tosse, laringospasmo e cianosi; polmonite interstiziale/fibrosi polmonare	Polmonite
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, costipazione, nausea e vomito (30–40%), diarrea (1–13%), anoressia (10–13%).	Mucosite (inclusa stomatite ed esofagite)		Disfagia, disgeusia
Patologie epatobiliari	Epatotossicità		Aumento degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia reversibile (66%), pigmentazione		Edema del viso e della lingua, sudorazione	Eruzione cutanea, orticaria, prurito	Sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite di recall da radiazioni
Patologie renali e urinarie						Accumulo in caso di compromissione della funzionalità renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella						Amenorrea, cicli anovulatori, diminuzione della fertilità, ipomenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, malessere,	Stravaso****

* È stata riportata mielosoppressione con esito fatale. Infezioni (raramente sepsi) ed emorragia in seguito a mielosoppressione grave. ** Le reazioni di tipo anafilattico possono essere fatali. È stata segnalata una maggiore frequenza di reazioni anafilattiche nei bambini che avevano ricevuto infusioni a concentrazioni più elevate di quelle raccomandate. *** Occasionalmente alle reazioni allergiche sono stati associati attacchi epilettici. **** Le complicazioni post–marketing segnalate per lo stravaso hanno incluso tossicità locale dei tessuti molli, gonfiore, dolore, cellulite e necrosi, inclusa necrosi cutanea. Nei paragrafi seguenti le incidenze degli eventi avversi, elencati secondo la media percentuale, sono derivate da studi che usavano etoposide in monoterapia. Tossicità ematologica In seguito alla somministrazione di etoposide è stata segnalata mielosoppressione con esito fatale. Nella maggior parte dei casi si tratta di mielosoppressione dose–limitante. Il ripristino del midollo osseo si completa in genere entro il giorno 20 e non è stata riportata alcuna tossicità cumulativa. Il nadir dei granulociti e delle piastrine tende a verificarsi circa 10–14 giorni dopo la somministrazione di etoposide o di etoposide fosfato, a seconda della via di somministrazione e del regime posologico. I nadir tendono a verificarsi prima in seguito a somministrazione per via endovenosa rispetto alla somministrazione per via orale. Nel 60–91% e nel 7–17% dei casi, rispettivamente per etoposide e per etoposide fosfato, sono state osservate leucopenia e leucopenia grave (meno di 1000 cellule/mm³). Nel 28–41% e nel 4–20% dei casi, rispettivamente per etoposide e per etoposide fosfato sono state osservate trombocitopenia e grave trombocitopenia (meno di 50.000 piastrine/mm³). Nei pazienti con neutropenia trattati con etoposide/etoposide fosfato sono state anche segnalate molto comunemente febbre e infezione. Tossicità gastrointestinale Nausea e vomito sono le principali tossicità gastrointestinali di etoposide. La nausea e il vomito di solito possono essere controllati con una terapia antiemetica. Essi sono stati notati nel 31–43% dei pazienti trattati con etoposide per via endovenosa. Nel 10–13% dei pazienti è stata osservata anoressia e nell’1–6% dei pazienti trattati con etoposide per via endovenosa è stata osservata stomatite. Nell’1–13% di questi pazienti è stata osservata diarrea. Alopecia In una percentuale fino al 66% dei pazienti trattati con etoposide e al 44% dei pazienti trattati con etoposide fosfato iniettabile è stata osservata alopecia reversibile, a volte degenerante in calvizie totale. Alterazioni della pressione sanguigna Ipotensione Nei pazienti trattati con etoposide è stata riportata ipotensione transitoria in seguito alla somministrazione endovenosa rapida e non è stata associata a tossicità cardiaca o ad alterazioni elettrocardiografiche. L’ipotensione in genere risponde alla cessazione dell’infusione di etoposide e/o ad altre terapie di supporto appropriate. Quando si riprende l’infusione deve essere adottato un rateo di somministrazione più lento. Non è stata osservata alcuna ipotensione ritardata. Ipertensione Negli studi clinici condotti con etoposide sono stati segnalati episodi di ipertensione. Se nei pazienti trattati con etoposide si verifica un’ipertensione clinicamente significativa, deve essere iniziata un’adeguata terapia di supporto. Reazioni allergiche Sono state segnalate anche reazioni di tipo anafilattico, verificatesi durante o subito dopo la somministrazione endovenosa di etoposide. Il ruolo che la concentrazione o il rateo di infusione rivestono nello sviluppo di reazioni di tipo anafilattico è incerto. La pressione arteriosa si normalizza di solito entro poche ore dopo il termine dell’infusione. Le reazioni di tipo anafilattico possono verificarsi anche con la dose iniziale di etoposide. Per etoposide sono state segnalate reazioni acute fatali associate a broncospasmo, tosse, laringospasmo e cianosi. Nel 2% dei pazienti è stato riportato rossore del viso e nel 3% dei pazienti trattati con etoposide fosfato per via endovenosa sono state riportate eruzioni cutanee. Complicanze metaboliche In seguito all’uso di etoposide in associazione con altri farmaci chemioterapici è stata riportata sindrome da lisi tumorale (talvolta fatale).

Gravidanza Si sospetta che l’etoposide, quando somministrato durante la gravidanza, causi seri difetti congeniti. Etoposide ha dimostrato di essere teratogeno in topi e ratti. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Esso non deve quindi essere somministrato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Durante il trattamento con etoposide, le donne in età fertile devono usare una efficace contraccezione. Se si utilizzano questi farmaci durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con questi farmaci, prima della nascita devono essere forniti appropriati consigli, e il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile rischio per il feto. Allattamento al seno Non si sa se l’etoposide venga escreto nel latte materno, e un rischio per il lattante non può essere pertanto escluso. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse da etoposide nei lattanti, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre. L’etoposide è strettamente controindicato durante l’allattamento, che va quindi interrotto (vedere paragrafo 4.3, Controindicazioni). Fertilità Considerato il potenziale mutageno di etoposide, è necessario praticare una contraccezione efficace da parte dei pazienti di entrambi i sessi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. Si raccomanda una consulenza genetica se il paziente desidera procreare dopo il termine del trattamento. Poiché etoposide può diminuire la fertilità maschile, si può prendere in considerazione la conservazione del seme ai fini di una successiva paternità.

Per la conservazione del concentrato non occorrono speciali precauzioni. Dopo apertura del flaconcino, la stabilità chimica e fisica sono state dimostrate per 24 ore a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere usato immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione e le altre condizioni prima della utilizzazione rientrano nella responsabilità di chi ne fa uso, e comunque non devono superare le 24 ore a 2–8° C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizione asettiche controllate e validate. Vedere paragrafo 6.6.

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di etoposide. 1 flaconcino da 2,5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di etoposide. 1 flaconcino da 5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di etoposide. 1 flaconcino da 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 200 mg di etoposide. 1 flaconcino da 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 400 mg di etoposide. 1 flaconcino da 50 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1000 mg di etoposide. Eccipiente (i) con effetto noto: alcool benzilico, alcol etilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Alcool benzilico (20 mg/ml) Alcool etilico 96% (v/v) (260,60 mg/ml) Acido citrico anidro Macrogol 300 Polisorbato 80

Con dosaggi totali di 2,4–3,5 g/m² somministrati per via endovenosa nell’arco di 3 giorni si sono avute infiammazione della mucosa grave e mielotossicità. Acidosi metabolica e casi di grave tossicità epatica sono stati segnalati in pazienti trattati con dosi di etoposide più elevate di quelle raccomandate. Non è disponibile un antidoto specifico. Devono essere impiegate terapie sintomatiche e di supporto e i pazienti devono essere strettamente monitorati.