Esbriet 267 mg compressa rivestita con film uso orale blister (pvc/aclar/pctfe) 63 compresse (1x21 e 2x21)

Il trattamento con Esbriet deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento di IPF. Posologia. Adulti . Dopo l'inizio del trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 2403 mg/giorno nel corso di un periodo di 14 giorni nel modo seguente: • dal giorno 1 al giorno 7: una dose di 267 mg somministrata tre volte al giorno (801 mg/giorno); • dal giorno 8 al giorno 14: una dose di 534 mg somministrata tre volte al giorno (1602/mg giorno); • dal giorno 15 in avanti: una dose di 801 mg somministrata tre volte al giorno (2403 mg/giorno). La dose giornaliera di mantenimento raccomandata di Esbriet è di 801 mg tre volte al giorno, assunte con il cibo, per un totale di 2403 mg/giorno. Dosi superiori a 2403 mg/giorno non sono raccomandate per nessun paziente (vedere paragrafo 4.9). I pazienti che interrompono il trattamento con Esbriet per 14 giorni consecutivi o più devono ricominciare la terapia partendo dal regime di aumento graduale iniziale di due settimane fino alla dose giornaliera raccomandata. Per un'interruzione del trattamento inferiore a 14 giorni consecutivi, l'assunzione può essere ripresa alla dose giornaliera raccomandata precedente senza l’aumento graduale. Regolazioni della dose e altre considerazioni per l'utilizzo sicuro : Eventi gastrointestinali: si deve ricordare ai pazienti che accusano intolleranza alla terapia a causa di effetti indesiderati gastrointestinali di assumere il medicinale con il cibo. Se i sintomi persistono, la dose di pirfenidone può essere ridotta a 267 mg - 534 mg, due-tre volte al giorno, da assumere con il cibo, e incrementata nuovamente fino alla dose giornaliera raccomandata se tollerata. Se i sintomi persistono, è possibile indicare ai pazienti di interrompere il trattamento per una-due settimane per permettere la risoluzione dei sintomi. Reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea: Ricordare ai pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lieve a moderata di usare quotidianamente una protezione solare e di evitare l'esposizione al sole (vedere paragrafo 4.4). La dose di pirfenidone può essere ridotta a 801 mg /giorno (267 mg tre volte al giorno). Se dopo 7 giorni l'eruzione cutanea persiste, Esbriet deve essere interrotto per 15 giorni, incrementando nuovamente la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata come nel periodo di incremento della dose. I pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea severa devono interrompere il trattamento e rivolgersi a un medico (vedere paragrafo 4.4). Quando l'eruzione cutanea si è risolta, Esbriet può essere nuovamente introdotto incrementando la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata a discrezione del medico. Funzionalità epatica: Nel caso di aumento significativo dei livelli di alanina e/o aspartato aminotransferasi (ALT/AST) con o senza aumento della bilirubina, la dose di pirfenidone deve essere regolata oppure il trattamento deve essere interrotto secondo le linee guida elencate nel paragrafo 4.4. Popolazioni speciali. Anziani: Per i pazienti a partire da 65 anni di età non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica : Per pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, dato che alcuni individui con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica possono presentare un aumento dei livelli di pirfenidone nel plasma, in questa popolazione il trattamento con Esbriet deve essere attuato con cautela. La terapia con Esbriet non deve essere attuata in pazienti con insufficienza epatica severa o in caso di malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2). Insufficienza renale : Per pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Esbriet deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30-50 ml /min). La terapia con Esbriet non deve essere usata in pazienti con insufficienza renale severa (CrCl <30 ml/min) o affetti da malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica : Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Esbriet nella popolazione pediatrica per l’indicazione dell’IPF. Modo di somministrazione: Esbriet è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua e assunte con il cibo per ridurre la possibilità di nausea e capogiri (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Storia di angioedema con pirfenidone (vedere paragrafo 4.4). • Uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.5). • Insufficienza epatica severa della funzionalità o malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). • Insufficienza renale severa (CrCl <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Funzionalità epatica: Transaminasi aumentate sono state comunemente segnalate in pazienti trattati con Esbriet. Esami della funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) devono essere effettuati prima dell'inizio del trattamento con Esbriet, successivamente a intervalli mensili per i primi 6 mesi e in seguito ogni 3 mesi (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN senza innalzamento dei livelli di bilirubina e senza sintomi o segni di danno epatico farmaco-indotto dopo l'inizio della terapia con Esbriet, altre cause devono essere escluse e il paziente deve essere monitorato attentamente. Occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con altri medicinali associati a tossicità epatica. Se appropriato dal punto di vista clinico, la dose di Esbriet deve essere ridotta o interrotta. Una volta che gli esami della funzionalità epatica rientrano all'interno dei limiti normali, Esbriet può essere nuovamente incrementato fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata, se tollerata. Danno epatico farmaco-indotto: Con frequenza non comune, gli aumenti dei livelli di AST e ALT sono stati associati a innalzamenti concomitanti dei livelli di bilirubina. Sono stati riferiti casi post-marketing di danno epatico farmaco-indotto clinicamente severo, tra i quali casi isolati con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In aggiunta al regolare monitoraggio degli esami della funzionalità epatica, devono essere condotti tempestivamente una valutazione clinica e una misurazione degli esami della funzionalità epatica nei pazienti che riportano sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico, tra i quali affaticamento, anoressia, fastidio all’addome nel lato superiore destro, colorazione scura delle urine o ittero. Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN accompagnato da iperbilirubinemia oppure segni o sintomi clinici di danno epatico, Esbriet deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco. Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi pari a ≥5 x ULN, Esbriet deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco. Insufficienza epatica : In soggetti con insufficienza epatica moderata (vale a dire Child-Pugh Classe B), l'esposizione a pirfenidone è aumentata del 60%. Esbriet deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica pregressa da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) a motivo del potenziale aumento dell'esposizione a pirfenidone. È necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Esbriet non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa e non deve essere usato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3). Reazione di fotosensibilità ed eruzione cutanea: Evitare o ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare diretta (comprese lampade a raggi ultravioletti) durante il trattamento con Esbriet. Indicare ai pazienti di usare quotidianamente una protezione solare, indossare indumenti che proteggono dall'esposizione al sole, ed evitare altri medicinali che provocano fotosensibilità. Si deve indicare ai pazienti di rivolgersi al medico in caso di sintomi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea. Reazioni di fotosensibilità severe non sono comuni. In casi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lievi a severe possono rendersi necessari aggiustamenti della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Angioedema/ Anafilassi: Casi di angioedema (alcuni gravi) quali gonfiore del volto, delle labbra e/o della lingua che possono essere associati a difficoltà respiratoria o a respiro sibilante, sono stati riportati in associazione all’utilizzo di Esbriet nel corso della sorveglianza post-marketing. Sono state inoltre ricevute segnalazioni di reazioni anafilattiche Pertanto i pazienti che sviluppano segni o sintomi di angioedema o di reazioni allergiche severe in seguito alla somministrazione di Esbriet, devono immediatamente interrompere il trattamento. I pazienti affetti da angioedema o reazioni allergiche severe, devono essere gestiti secondo gli attuali standard terapeutici. Esbriet non deve essere utilizzato da pazienti con storia di angioedema o ipersensibilità dovuti all’utilizzo di Esbriet (vedere paragrafo 4.3). Capogiri: Capogiri sono stati riferiti in pazienti che assumono Esbriet. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). In studi clinici, la maggior parte dei pazienti che hanno mostrato capogiri manifestava questo problema come singolo evento, e la maggior parte degli eventi si risolveva con una durata mediana di 22 giorni. Se i capogiri non migliorano o se peggiorano, questo può essere motivo sufficiente per regolare la dose o anche interrompere il trattamento con Esbriet. Affaticamento: Affaticamento è stato riferito in pazienti che prendono Esbriet. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). Perdita di peso: Perdita di peso è stata riportata in pazienti trattati con Esbriet (vedere paragrafo 4.8). I medici devono monitorare il peso dei pazienti, e se appropriato incoraggiare un'assunzione maggiore di calorie nel caso in cui la perdita di peso sia considerata significativa dal punto di vista clinico. Iponatriemia: Nei pazienti trattati con Esbriet è stata segnalata iponatriemia (vedere paragrafo 4.8). Poiché i sintomi di iponatriemia possono essere lievi e mascherati dalla presenza di morbilità concomitanti, si raccomanda il regolare monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti, soprattutto in presenza di segni e sintomi evocativi quali nausea, cefalea o capogiri.

Circa il 70-80% di pirfenidone viene metabolizzato da CYP1A2, con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Il consumo di succo di pompelmo è associato all'inibizione di CYP1A2 e deve essere evitato durante il trattamento con pirfenidone. Fluvoxamina e inibitori di CYP1A2: In uno studio di fase 1, la co-somministrazione di Esbriet e fluvoxamina (un forte inibitore di CYP1A2 con effetti inibitori su altri isoenzimi CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) ha dato come risultato un aumento dell'esposizione a pirfenidone pari a quattro volte in soggetti non fumatori. Esbriet è controindicato in pazienti che fanno uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). La fluvoxamina deve essere interrotta prima dell'inizio della terapia con Esbriet ed evitata durante la terapia con Esbriet a motivo della clearance ridotta di pirfenidone. Durante il trattamento con pirfenidone devono essere evitate altre terapie che hanno un effetto di inibizione sia di CYP1A2 che di uno o più degli altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio CYP2C9, 2C19 e 2D6). Estrapolazioni in vitro e in vivo indicano che inibitori potenti e selettivi di CYP1A2 (ad esempio, enoxacina) hanno il potenziale di aumentare l'esposizione a pirfenidone di circa 2 - 4 volte. Se l'uso concomitante di Esbriet con un potente e selettivo inibitore di CYP1A2 non può essere evitato, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 801 mg al giorno (267 mg, tre volte al giorno). I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse associate alla terapia con Esbriet. Interrompere Esbriet se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La co-somministrazione di Esbriet e di 750 mg di ciprofloxacina (un inibitore moderato di CYP1A2) ha aumentato l’esposizione a pirfenidone dell’81%. Se non può essere evitata la somministrazione di ciprofloxacina alla dose di 750 mg due volte al giorno, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 1602 mg al giorno (534 mg, tre volte al giorno). Esbriet deve essere usato con cautela quando ciprofloxacina è usata alla dose di 250 mg o 500 mg una o due volte il giorno. Esbriet deve essere usato con cautela in pazienti trattati con altri inibitori moderati di CYP1A2 (per esempio amiodarone, propafenone). Particolare cautela deve essere adottata se vengono usati inibitori di CYP1A2 in concomitanza con potenti inibitori di uno o più altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone, come CYP2C9 (per esempio amiodarone, fluconazolo), 2C19 (per esempio cloramfenicolo) e 2D6 (per esempio fluoxetina, paroxetina). Fumo di sigaretta e induttori di CYP1A2: Uno studio di interazione di fase 1 ha preso in esame l'effetto del fumo di sigaretta (induttore di CYP1A2) sulla farmacocinetica di pirfenidone. L'esposizione a pirfenidone in fumatori è risultata essere pari al 50% rispetto a quella osservata in soggetti non fumatori. Il fumo può indurre la produzione di enzimi epatici e in questo modo aumentare la clearance del medicinale e ridurre l'esposizione. Durante la terapia con Esbriet deve essere evitato l'uso concomitante di forti induttori di CYP1A2 compreso il fumo sulla base della relazione osservata tra il fumo di sigaretta e il suo potenziale di induzione di CYP1A2. I pazienti devono essere spronati a interrompere l'uso di forti induttori di CYP1A2 e a smettere di fumare prima e durante il trattamento con pirfenidone. Nel caso di induttori moderati di CYP1A2 (per esempio omeprazolo), l'uso concomitante può teoricamente portare a un abbassamento dei livelli di pirfenidone nel plasma. La co-somministrazione di medicinali che agiscono da potenti induttori sia di CYP1A2 che di altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio rifampicina) può portare a un abbassamento significativo dei livelli di pirfenidone nel plasma. Se possibile, tali medicinali devono essere evitati.

Riassunto del profilo di sicurezza: Le reazioni avverse riferite più frequentemente durante l'esperienza degli studi clinici con Esbriet a una dose di 2.403 mg/giorno, a confronto con pazienti che ricevevano placebo erano, rispettivamente, nausea (il 32,4% contro il 12,2%), eruzione cutanea (il 26,2% contro il 7,7%), diarrea (il 18,8% contro il 14,4%), affaticamento (il 18,5% contro il 10,4%), dispepsia (il 16,1% contro il 5,0%), anoressia (l’11,4% contro il 3,5%), cefalea (il 10,1% contro il 7,7%) e reazione di fotosensibilità (il 9,3% contro l'1,1%). Tabella delle reazioni avverse: La sicurezza di Esbriet è stata valutata in studi clinici comprendenti 1.650 volontari e pazienti. Oltre 170 pazienti sono stati esaminati nell’ambito di studi clinici in aperto per più di cinque anni, e in alcuni casi fino a 10 anni. La tabella 1 mostra le reazioni avverse riferite con una frequenza di ≥2% in 623 pazienti che ricevevano Esbriet alla dose raccomandata di 2.403 mg/giorno nell’analisi pooled dei tre studi registrativi di fase 3. Nella tabella 1 sono elencate anche le reazioni avverse sulla base dell’esperienza derivante dalla sorveglianza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class - SOC) e all'interno di ciascun gruppo di frequenza [Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (non possono essere determinate in base ai dati disponibili)] le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse in base alla SOC e alla frequenza MedDRA
Infezioni ed infestazioni
Comune	Infezione del tratto respiratorio superiore; infezione del tratto urinario
Patologie del sangue e del sistema linfatico
Raro	Agranulocitosi¹
Patologie del sistema immunitario
Non comune	Angioedema¹
Frequenza non nota	Anafilassi¹
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Anoressia
Comune	Diminuzione del peso; diminuzione dell'appetito
Non comune	Iponatriemia¹
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune	Capogiri; sonnolenza; disgeusia; letargia
Patologie vascolari
Comune	Vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Dispnea; tosse; tosse produttiva
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Dispepsia; nausea; diarrea
Comune	Malattia da reflusso gastroesofageo; vomito; distensione addominale; disagio addominale; dolore addominale; dolore addominale superiore; fastidio allo stomaco; gastrite; stipsi; flatulenza
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento delle ALT; aumento delle AST; aumento della gamma glutamil transferasi
Non comune	Aumento dei livelli sierici della bilirubina totale in concomitanza con l’innalzamento di ALT e AST¹, danno epatico farmaco-indotto²
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Reazione di fotosensibilità; eruzione cutanea
Comune	Prurito; eritema; pelle secca; eruzione eritematosa; eruzione maculare; eruzione pruritica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Mialgia; artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento
Comune	Astenia; dolore al petto non cardiaco
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune	Eritema solare

¹ Identificato attraverso la sorveglianza post-marketing ² Attraverso la sorveglianza post-marketing sono stati identificati casi di danno epatico farmaco-indotto severo, tra i quali casi con esito fatale (vedere paragrafi 4.3, 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: Non vi sono dati relativi all'uso di Esbriet in donne in gravidanza. Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (≥1.000 mg/kg/giorno) i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Esbriet durante la gravidanza. Allattamento: Non è noto se pirfenidone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso. La decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con Esbriet, deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Esbriet per la madre. Fertilità: Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità in studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 267 mg di pirfenidone. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 534 mg di pirfenidone. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 801 mg di pirfenidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto delle compresse: Cellulosa microcristallina, Sodio croscarmellosio, Povidone K30, Silice colloidale anidra, Magnesio stearato. Rivestimento delle compresse: Polivinile alcool, Titanio biossido (E171), Macrogol 3350, Talco. Compressa da 267 mg : Ferro ossido giallo (E172). Compressa da 534 mg : Ferro ossido giallo (E172), Ferro ossido rosso (E172). Compressa da 801 mg : Ferro ossido rosso (E172), Ferro ossido nero (E172).

Sono disponibili esperienze cliniche limitate relative al sovradosaggio. Sono state somministrate dosi multiple di pirfenidone per una dose totale di 4.806 mg/giorno suddivise in sei capsule da 267 mg tre volte al giorno a volontari adulti sani nel corso di un periodo di incremento della dose di 12 giorni. Sono state osservate reazioni avverse lievi, transitorie e in linea con le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza per pirfenidone.In caso di sospetto sovradosaggio deve essere fornita assistenza medica di supporto, comprendente monitoraggio dei segni vitali e osservazione attenta dello stato clinico del paziente.