Erleada 60 mg compressa rivestita con film uso orale blister pvc/pctfe/alu 112 compresse

Il trattamento con apalutamide deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti con esperienza nel trattamento medico del carcinoma prostatico. Posologia La dose raccomandata è 240 mg (quattro compresse da 60 mg) come singola dose orale giornaliera. Nei pazienti non sottoposti a castrazione chirurgica, è necessario continuare la castrazione medica con un analogo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHa) durante il trattamento. Se una dose viene dimenticata, questa deve essere assunta quanto prima lo stesso giorno, ripristinando il normale regime posologico il giorno successivo. Non devono essere assunte compresse in più per recuperare la dose dimenticata. Se viene manifestata dal paziente una tossicità di grado ≥3 o una reazione avversa intollerabile, la somministrazione deve essere sospesa invece di interrompere definitivamente il trattamento fino a quando i sintomi non migliorano tornando a un grado ≤1 o al grado originario, quindi il trattamento deve essere ripreso alla stessa dose o a una dose ridotta (180 mg o 120 mg), se giustificato. Per le reazioni avverse più comuni, vedere paragrafo 4.8. Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. È necessario prestare cautela nei pazienti con insufficienza renale grave in quanto apalutamide non è stato oggetto di studio in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se il trattamento è iniziato, i pazienti devono essere monitorati per le reazioni avverse elencate al paragrafo 4.8 e la dose deve essere ridotta come descritto nel paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata al basale (classe Child-Pugh A e B, rispettivamente) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Erleada non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica severa in quanto non vi sono dati in questa popolazione di pazienti e apalutamide è principalmente eliminata per via epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di apalutamide nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere e possono essere assunte durante o lontano dai pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Donne in età fertile o in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Convulsioni Erleada non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive o altri fattori predisponenti, inclusi, ma non limitati a lesioni cerebrali sottostanti, infarto recente (entro un anno), tumori cerebrali primari o metastasi cerebrali. Se si manifesta una crisi convulsiva durante il trattamento con Erleada, il trattamento deve essere interrotto definitivamente. Il rischio di crisi convulsive può aumentare nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che riducono la soglia convulsiva. Lo 0,2% dei pazienti trattati con Erleada nel corso di studi clinici ha manifestato crisi convulsive. Questi studi hanno escluso pazienti con anamnesi di crisi convulsive o fattori che predispongono allo sviluppo di crisi convulsive. Non vi è alcuna esperienza clinica nella risomministrazione di Erleada a pazienti che hanno manifestato una crisi convulsiva. Cadute e fratture Si sono verificate cadute e fratture in pazienti che hanno ricevuto Erleada (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere valutati per il rischio di fratture e cadute prima di iniziare la terapia con Erleada e devono continuare a essere monitorati e gestiti per le fratture secondo le linee guida di trattamento stabilite e deve essere considerato l’uso di agenti mirati alle ossa. Uso concomitante con altri medicinali Apalutamide è un potente induttore enzimatico e può determinare la perdita di efficacia di molti medicinali di uso comune (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, nel momento in cui viene avviato il trattamento con apalutamide è necessario eseguire un controllo dei medicinali concomitanti. L’uso concomitante di apalutamide con medicinali che sono substrati sensibili di molti enzimi metabolizzanti o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve essere generalmente evitato qualora il loro effetto terapeutico sia di fondamentale importanza per il paziente e nel caso in cui non sia possibile apportare facilmente aggiustamenti della dose in base al monitoraggio dell’efficacia o alle concentrazioni plasmatiche. La somministrazione concomitante di warfarin e anticoagulanti cumarino-simili deve essere evitata. Qualora Erleada venga somministrato in concomitanza con un anticoagulante metabolizzato da CYP2C9 (come warfarin o acenocumarolo), è necessario eseguire un ulteriore monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR; vedere paragrafo 4.5). Malattia cardiovascolare recente I pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative negli ultimi 6 mesi, tra cui angina grave/instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, eventi tromboembolici arteriosi o venosi (es. embolia polmonare, evento cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori) o aritmie ventricolari clinicamente significative sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, la sicurezza di apalutamide in questi pazienti non è stata stabilita. Se viene prescritto Erleada, i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa devono essere monitorati per fattori di rischio come ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia o altre malattie cardio-metaboliche (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere trattati, se appropriato, dopo l’inizio della terapia con Erleada per queste condizioni secondo le linee guida di trattamento stabilite. La terapia di deprivazione androgenica potrebbe prolungare l’intervallo QT Nei pazienti con anamnesi positiva o fattori di rischio per prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che potrebbero prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), i medici devono valutare il rapporto beneficio/rischio, inclusa la possibilità di torsioni di punta, prima di iniziare il trattamento con Erleada.

L’eliminazione di apalutamide e la formazione del suo metabolita attivo, N-desmetil apalutamide, sono mediate sia da CYP2C8 sia da CYP3A4 in misura paragonabile allo stato stazionario. Non si prevede alcuna variazione clinicamente significativa nella loro esposizione complessiva a seguito di interazioni farmacologiche con inibitori o induttori di CYP2C8 o CYP3A4. Apalutamide è un induttore di enzimi e trasportatori e può -portare ad un aumento dell’eliminazione di molti medicinali di uso comune. Potenziale influenza di altri medicinali sull’esposizione di apalutamide Prodotti medicinali che inibiscono CYP2C8 CYP2C8 è coinvolto nell’eliminazione di apalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo. In uno studio sulle interazioni, la concentrazione massima (C_max) di apalutamide è diminuita del 21% mentre l’area sotto la curva (AUC) è aumentata del 68% in seguito alla somministrazione concomitante di una dose singola di apalutamide da 240 mg con gemfibrozil (forte inibitore di CYP2C8). Per i metaboliti attivi (somma di apalutamide più metabolita attivo aggiustato per la potenza), la C_max è diminuita del 21% mentre l’AUC è aumentata del 45%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale quando Erleada viene somministrato in concomitanza con un forte inibitore di CYP2C8 (es. gemfibrozil, clopidogrel); tuttavia, una riduzione della dose di Erleada in base alla tollerabilità deve essere considerata (vedere paragrafo 4.2). Inibitori lievi o moderati di CYP2C8 non dovrebbero influire sull’esposizione di apalutamide. Prodotti medicinali che inibiscono CYP3A4 CYP3A4 è coinvolto nell’eliminazione di apalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo. In uno studio sulle interazioni, la C_max di apalutamide è diminuita del 22% mentre l’AUC è rimasta simile in seguito alla somministrazione concomitante di una dose singola di Erleada da 240 mg con itraconazolo (forte inibitore di CYP3A4). Per i metaboliti attivi (somma di apalutamide più metabolita attivo aggiustato per la potenza), la C_max è diminuita del 22% mentre l’AUC è rimasta simile. Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale quando Erleada viene somministrato in concomitanza con un forte inibitore di CYP3A4 (es. ketoconazolo, ritonavir, claritromicina); tuttavia, una riduzione della dose di Erleada in base alla tollerabilità deve essere considerata (vedere paragrafo 4.2). Inibitori deboli o moderati di CYP3A4 non dovrebbero influire sull’esposizione di apalutamide. Prodotti medicinali che inducono CYP3A4 o CYP2C8 Gli effetti degli induttori di CYP3A4 o CYP2C8 sulla farmacocinetica di apalutamide non sono stati valutati in vivo. Sulla base dei risultati di uno studio di interazione con un forte inibitore di CYP3A4 o un forte inibitore di CYP2C8, non ci si aspetta che gli induttori di CYP3A4 o CYP2C8 abbiano effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di apalutamide e sui metaboliti attivi, perciò non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Erleada è somministrato in concomitanza con gli induttori di CYP3A4 o CYP2C8. Potenziale influenza di apalutamide sulle esposizioni ad altri medicinali Apalutamide è un potente induttore enzimatico che aumenta la sintesi di molti enzimi e trasportatori; pertanto, si prevedono interazioni con molti medicinali di uso comune che sono substrati di enzimi o trasportatori. La riduzione nelle concentrazioni plasmatiche può essere significativa e determinare la perdita di effetto clinico o una riduzione dello stesso. Esiste anche il rischio che aumenti la formazione di metaboliti attivi.Enzimi che metabolizzano farmaci Studi in vitro hanno dimostrato che apalutamide e N-desmetil apalutamide sono induttori da moderati a forti di CYP3A4 e CYP2B6, inibitori moderati di CYP2B6 e CYP2C8 e inibitori deboli di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Apalutamide e N-desmetil apalutamide non influiscono su CYP1A2 e CYP2D6 a concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico. L’effetto di apalutamide sui substrati di CYP2B6 non è stato valutato in vivo e l’effetto finale attualmente non è noto. Quando i substrati di CYP2B6 (es. efavirenz) sono somministrati con Erleada, dovrebbero essere monitorate-le reazioni avverse, dovrebbe essere valutata la perdita di efficacia del substrato, e l’aggiustamento della dose del substrato potrebbe essere necessario per mantenere le concentrazioni plasmatiche ottimali. Negli esseri umani, Erleada è un forte induttore di CYP3A4 e CYP2C19, e un debole induttore di CYP2C9. In uno studio sulle interazioni usando un approccio “cocktail”, la somministrazione di Erleada in concomitanza con singole dosi orali di substrati sensibili di CYP ha determinato un aumento del 92% dell’AUC di midazolam (substrato di CYP3A4), una riduzione dell’85% dell’AUC di omeprazolo (substrato di CYP2C19) e una riduzione del 46% dell’AUC di S-warfarin (substrato di CYP2C9). Erleada non ha determinato variazioni clinicamente significative nell’esposizione al substrato di CYP2C8. L’uso concomitante di Erleada con medicinali metabolizzati prevalentemente da CYP3A4 (es. darunavir, felodipina, midazolam, simvastatina), CYP2C19 (es. diazepam, omeprazolo) o CYP2C9 (es. warfarin, fenitoina) può comportare una riduzione dell’esposizione a questi medicinali. Si raccomanda di sostituire questi medicinali laddove possibile o si valuti la perdita di efficacia qualora si prosegua la somministrazione del medicinale. In caso di somministrazione con warfarin, l’INR deve essere monitorata durante il trattamento con Erleada. L’induzione di CYP3A4 da parte di apalutamide suggerisce che anche la UDP-glucoronosil-transferasi (UGT) possa essere indotta mediante l’attivazione del recettore nucleare X del pregnano (PXR). La somministrazione concomitante di Erleada con medicinali che sono substrati di UGT (es. levotiroxina, acido valproico) può comportare una riduzione dell’esposizione a questi medicinali. Quando i substrati di UGT sono somministrati in concomitanza con Erleada, deve essere fatta una valutazione della perdita di efficacia del substrato e l’aggiustamento della dose del substrato può essere richiesto al fine di mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali. Trasportatori di farmaci A livello clinico, apalutamide si è rivelato essere un debole induttore della glicoproteina P (P-gp), della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) e del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1). Uno studio di interazione basato su un approccio “cocktail” ha dimostrato che la somministrazione di Erleada in concomitanza con singole dosi orali di substrati di trasportatori sensibili ha determinato una riduzione del 30% dell’AUC della fexofenadina (substrato di P-gp) e una riduzione del 41% dell’AUC di rosuvastatina (substrato di BCRP/OATP1B1), ma senza effetti sulla C_max. L’uso concomitante di Erleada con medicinali che sono substrati di P-gp (es. colchicina, dabigatran etexilato, digossina), BCRP o OATP1B1 (es. lapatinib, metotrexato, rosuvastatina, repaglinide) può comportare una riduzione dell’esposizione a questi medicinali. Quando i substrati di P-gp, BCRP o OATP1B1 sono somministrati in concomitanza con Erleada, deve essere fatta una valutazione della perdita di efficacia del substrato e l’aggiustamento della dose del substrato può essere richiesto al fine di mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali. In base a dati in vitro, non si può escludere la possibilità che apalutamide e il suo metabolita N-desmetilico inibiscano il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), il trasportatore di anioni organici 3 (OAT3) e le proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE). Non è stata osservata alcuna inibizione in vitro del trasportatore di anioni organici 1 (OAT1). Medicinali che prolungano l’intervallo QT Poiché il trattamento di deprivazione androgenica potrebbe prolungare l’intervallo QT, l’uso concomitante di Erleada con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o medicinali in grado di indurre torsione di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (es. chinidina, disopiramide) o classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici (ad esempio aloperidolo), ecc. deve essere valutato attentamente (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono: affaticamento (30%), eruzione cutanea (24% di qualsiasi grado e 5% di grado 3 o 4), calo ponderale (16%), artralgia (16%) e cadute (16%). Altre reazioni avverse importanti comprendono fratture (12%) e ipotiroidismo (8%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Tabella 1: Reazioni avverse identificate negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa e frequenza
Patologie endocrine	Comune: ipotiroidismo*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune: ipercolesterolemia
	Comune: ipertrigliceridemia
Patologie del sistema nervoso	Non comune: crisi convulsiva (vedere paragrafo 4.4)
Patologie cardiache	Non nota: prolungamento del QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune: eruzione cutanea**
	Comune: prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: frattura+
	Molto comune: artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: affaticamento
Esami	Molto comune: calo ponderale
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Molto comune: cadute

* Sono compresi ipotiroidismo, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante, riduzione dei livelli di tiroxina, tiroidite autoimmune, riduzione dei livelli di tiroxina libera, riduzione dei livelli di triiodotironina ** Vedere “eruzione cutanea” sotto “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” + Sono comprese frattura costale, frattura vertebrale lombare, frattura spinale da compressione, frattura spinale, frattura del piede, frattura dell’anca, frattura dell’omero, frattura vertebrale toracica, frattura degli arti superiori, frattura dell’osso sacro, frattura della mano, frattura del pube, frattura dell’acetabolo, frattura della caviglia, frattura da compressione, frattura della cartilagine costale, frattura delle ossa facciali, frattura degli arti inferiori, frattura osteoporotica, frattura del polso, frattura da avulsione, frattura del perone, frattura del coccige, frattura del bacino, frattura del radio, frattura sternale, frattura da stress, frattura traumatica, frattura vertebrale cervicale, frattura del collo femorale, frattura della tibia. Vedere sotto. Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea L’eruzione cutanea associata a Erleada è stata descritta più comunemente come eruzione maculare o maculo-papulare. L’eruzione cutanea comprendeva eritema, eruzione maculo-papulare, eruzione generalizzata, orticaria, eruzione pruriginosa, eruzione maculare, congiuntivite, eritema multiforme, eruzione papulare, eruzione esfoliativa, eruzione genitale, eruzione eritematosa, stomatite, eruzione da farmaco, ulcere orali, eruzione pustolosa, vesciche, papule, pemfigoide, erosione cutanea ed eruzione vescicolare. L'eruzione cutanea è stata riportata come reazione avversa nel 24% dei pazienti trattati con Erleada. Eruzioni cutanee di grado 3 (definite come eruzioni che interessano >30% della superficie corporea [BSA]) sono state riportate nel 5,2% dei pazienti trattati con Erleada. La mediana dei giorni all’esordio dell’eruzione cutanea è stata di 82 giorni, con un intervallo compreso tra 1 e 994 giorni. Nell’81% dei pazienti, l’eruzione cutanea si è risolta con una mediana di 60 giorni alla risoluzione. I medicinali utilizzati comprendevano corticosteroidi topici, corticosteroidi sistemici e antistaminici orali. Tra i pazienti con eruzione cutanea, nel 28% dei casi la somministrazione è stata interrotta e nel 12% dei casi la dose è stata ridotta (vedere paragrafo 4.2). Circa la metà dei pazienti sottoposti nuovamente al trattamento ha manifestato una recidiva dell’eruzione cutanea. L’eruzione cutanea ha reso necessaria l’interruzione del trattamento con Erleada nel 9% dei pazienti che hanno manifestato eruzione cutanea. Cadute e fratture Nello studio ARN-509-003, casi di fratture sono stati riportati nell’11,7% dei pazienti trattati con Erleada e nel 6,5% dei pazienti trattati con placebo. Metà dei pazienti aveva subito una caduta nei 7 giorni precedenti l’evento di frattura in entrambi i gruppi di trattamento. Casi di caduta sono stati riportati nel 15,6% dei pazienti trattati con Erleada rispetto al 9,0% dei pazienti trattati con placebo. Valutare i pazienti per il rischio di fratture e cadute. (vedere paragrafo 4.4). Ipotiroidismo Casi di ipotiroidismo sono stati riportati nell’8,1% dei pazienti trattati con Erleada e nel 2,0% dei pazienti trattati con placebo in base alle rilevazioni dell’ormone tireostimolante (TSH) eseguite ogni 4 mesi. Non sono stati osservati eventi avversi di grado 3 o 4. L’ipotiroidismo è stato osservato nel 28% dei pazienti già sottoposti a terapia sostitutiva tiroidea nel braccio con Erleada e nel 5,9% dei pazienti nel braccio con placebo. Nei pazienti non sottoposti a terapia sostitutiva tiroidea, l’ipotiroidismo si è verificato nel 5,7% dei pazienti trattati con Erleada e nello 0,8% dei pazienti trattati con placebo. Se clinicamente indicato, è necessario iniziare la terapia sostitutiva tiroidea o aggiustare la relativa dose (vedere paragrafo 4.5). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale riportato nell’allegato V.

Contraccezione negli uomini e nelle donne Non è noto se apalutamide o i suoi metaboliti siano presenti nel liquido seminale. Erleada può essere nocivo per il feto in fase di sviluppo. Per i pazienti che hanno rapporti sessuali con partner di sesso femminile in età fertile si deve usare il profilattico insieme a un altro metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e nei 3 mesi successivi all’ultima dose di Erleada. Gravidanza Erleada è controindicato nelle donne in età fertile o in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In base al suo meccanismo d’azione, Erleada può causare danni al feto se somministrato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati circa l’uso di Erleada in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con Erleada. Allattamento Non è noto se apalutamide/i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per il bambino allattato non può essere escluso.Erleada non può essere usato durante l’allattamento. Fertilità In base a studi condotti sugli animali, Erleada potrebbe diminuire la fertilità negli uomini in età riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna condizione di conservazione particolare.

Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg di apalutamide.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Silice colloidale anidra Sodio croscaramelloso Ipromellosa acetato succinato Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Cellulosa microcristallina (silicizzata) Rivestimento con film Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Macrogol Alcol polivinilico (parzialmente idrolizzato) Talco Titanio diossido (E171)

Non esiste un antidoto noto specifico per il sovradosaggio di apalutamide. In caso di sovradosaggio, il trattamento con Erleada deve essere interrotto e si devono adottare le misure di supporto generali fino alla diminuzione o risoluzione della tossicità clinica. Nei casi di sovradosaggio non sono state ancora osservate reazioni avverse; si presume che tali reazioni abbiano caratteristiche simili alle reazioni avverse elencate al paragrafo 4.8.