Erivedge 150 mg - capsula rigida - uso orale - flacone (hdpe) con chiusura di sicurezza - 1 flacone da 28 capsule

Erivedge deve essere prescritto solo da o sotto la supervisione di un medico specialista esperto nella gestione dell’indicazione approvata. Posologia La dose raccomandata è di una capsula da 150 mg al giorno. Dosi mancate In caso di dimenticanza di una dose i pazienti devono essere informati di non assumere la dose dimenticata, ma di continuare con lo schema della dose previsto. Durata del trattamento Negli studi clinici il trattamento con Erivedge è stato proseguito fino alla progressione della patología o allo sviluppo di un livello inaccettabile di tossicità. Sospensioni del trattamento fino a 4 settimane sono state consentite in relazione alla tollerabilità individuale. Il beneficio del proseguimento del trattamento deve essere regolarmente valutato, con una ottimale durata della terapia che varia a seconda di ciascun paziente. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Su un totale di 138 pazienti affetti da carcinoma basocellulare in stadio avanzato trattati con Erivedge all’interno di 4 studi clinici, circa il 40% aveva un’età uguale o superiore ai 65 anni. Complessivamente non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e pazienti più giovani. Compromissione renale Poichè non ci si aspetta che la compromissione renale lieve e moderata abbia un impatto sulla eliminazione di vismodegib non è necessario alcun aggiustamento di dose. Sono disponibili pochi dati in pazienti con compromissione renale severa. I pazienti con compromissione renale severa devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse. Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento di dose in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e severa definita in base ai criteri del National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)- per la compromissione epatica: • lieve: bilirubina totale (TB) ≤ limite superiore al normale (ULN), aspartate aminotransferasi (AST)>ULN o ULN<TB≤1.5xULN, qualsiasi AST • moderata: 1.5 x ULN < TB < 3 x ULN, qualsiasi AST • severa: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, qualsiasi AST (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Erivedge nei bambini e ragazzi di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Per motivi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3) questo medicinale non deve essere usato nei bambini o ragazzi di età inferiore ai 18 anni). Modo di somministrazione Erivedge è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere con dell'acqua con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le capsule non devono essere aperte al fine di evitare l’esposizione involontaria per i pazienti e gli operatori sanitari.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Donne in gravidanza o che allattano con latte materno (vedere paragrafi 4.4. e 4.6). • Donne in età fertile che non soddisfano le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Erivedge (vedere paragrafi 4.4 and 4.6). • La co-somministrazione del rimedio di St John /erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Morte embrio-fetale o severe malformazioni congenite Erivedge può causare morte embrio-fetale o severi difetti congeniti se somministrato in donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). È stato dimostrato che gli inibitori del pathway Hedgehog, (vedere paragrafo 5.1) come vismodegib, sono embriotossici e/o teratogeni in varie specie animali e possono causare severe malformazioni comprese anomalie cranio-facciali, della linea mediana e degli arti (vedere paragrafo 5.3). Erivedge non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Criteri per la donna in età fertile Nel Programma di Prevenzione della Gravidanza di Erivedge si definisce una donna in età fertile: • una paziente di sesso femminile, sessualmente matura che • ha avuto le mestruazioni in qualunque momento nei precedenti 12 mesi consecutivi, • non precedentemente sottoposta ad ovariectomia bilaterale o isterectomia oppure non affetta da insufficienza ovarica precoce permanente confermata da un ginecologo, • che non presenta il genotipo XY, sindrome di Turner o agenesia uterina, • è andata incontro ad una condizione di amenorrea a seguito di terapia antineoplastica, incluso il trattamento con Erivedge. Consulenza Per la donna in età fertile Erivedge è controindicato nella donna in età fertile che non soddisfi le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza Erivedge. Una donna in età fertile deve essere consapevole che: • Erivedge espone l’embrione o il feto a rischio teratogeno, • non deve assumere Erivedge se è in corso una gravidanza o se pianifica una gravidanza, • deve avere un test di gravidanza con esito negativo, effettuato da un operatore sanitario nei 7 giorni precedenti al trattamento con Erivedge, • il test di gravidanza effettuato durante il trattamento, deve dare esito negativo ogni mese, anche se ha sviluppato amenorrea, • non deve iniziare una gravidanza durante l’assunzione di Erivedge e nei 24 mesi successivi all’assunzione dell’ultima dose, • deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci, • deve adottare 2 metodi contraccettivi raccomandati (vedere il paragrafo ‘Contraccezione’ di seguito e il paragrafo 4.6) mentre assume Erivedge, a meno che si impegni a non avere rapporti sessuali (astinenza); • deve avvisare l’operatore sanitario se una delle seguenti condizioni si manifesta durante il trattamento e nei 24 mesi successivi all’assunzione dell’ultima dose: • se inizia una gravidanza o se per qualsiasi motivo sospetta di aver iniziato una gravidanza, • se il ciclo mestruale atteso manca, • se ha interrotto le misure contraccettive a meno che non dichiari di non avere rapporti sessuali (astinenza), • se ha necessità di modificare le misure contraccettive durante il trattamento. • non deve allattare con latte materno durante il trattamento con Erivedge e nei 24 mesi successivi all’assunzione dell’ultima dose. Per gli uomini: Vismodegib è presente nello sperma. Per evitare la potenziale esposizione del feto durante la gravidanza, il paziente di sesso maschile deve comprendere che: • se ha rapporti sessuali non protetti con una donna in gravidanza, Erivedge espone l’embrione o il feto a rischio teratogeno, • deve sempre adottare misure contraccettive efficaci (vedere il paragrafo ‘Contraccezione’ di seguito e il paragrafo 4.6), • Il paziente dovrà informare il medico responsabile se durante il trattamento con Erivedge o nei 2 mesi successivi all’ultima assunzione della dose la sua partner dovesse iniziare una gravidanza. Per il personale sanitario: Il personale sanitario deve informare i pazienti affinché comprendano e siano consapevoli di tutte le misure previste dal Programma di Prevenzione della Gravidanza di Erivedge. Contraccezione Donne in età fertile Le pazienti di sesso femminile devono usare due metodi di contraccezione raccomandati, di cui un metodo contraccettivo altamente efficace e un metodo di barriera durante la terapia con Erivedge e nei 24 mesi successivi all’assunzione dell’ultima dose (vedere il paragrafo 4.6). Uomini I pazienti di sesso maschile devono sempre usare un preservativo (con spermicida, se possibile), anche se sottoposti a vasectomia, durante i rapporti sessuali con una partner di sesso femminile durante il trattamento con Erivedge e nei 2 mesi successivi all’assunzione dell’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Test di gravidanza Le donne in età fertile dovranno essere sottoposte da un operatore sanitario a un test di gravidanza, il cui esito sarà convalidato da un medico, nei 7 giorni precedenti l’inizio della terapia e con cadenza mensile durante il trattamento. Il test di gravidanza deve avere una sensibilità minima di 25 mUI/ml in accordo con la pratica locale. Le pazienti che manifestano una condizione di amenorrea in corso di trattamento con Erivedge devono continuare il monitoraggio mensile con i test di gravidanza per tutta la durata del trattamento. Prescrizione e limitazione della dispensazione del medicinale per le donne in età fertile La prescrizione e la dispensazione di Erivedge devono avvenire entro un massimo di 7 giorni dalla data di esecuzione di un test di gravidanza con esito negativo (giorno di esecuzione del test di gravidanza = giorno 1). Le prescrizioni di Erivedge devono avere una durata massima di 28 giorni di trattamento e l’eventuale proseguimento deve richiedere una nuova prescrizione. Materiale educazionale Al fine di evitare l’esposizione dell’embrione e del feto a Erivedge, il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà aiuto agli operatori sanitari e ai pazienti con del materiale educazionale (Programma di Prevenzione della Gravidanza di Erivedge) in sostegno alle avvertenze sui potenziali rischi associati all'uso di Erivedge. Effetti sullo sviluppo post-natale Nei pazienti pediatrici esposti a Erivedge sono state segnalate la fusione prematura delle epifisi e la pubertà precoce. A causa della lunga emivita di eliminazione del farmaco, questi eventi possono verificarsi o progredire dopo l’interruzione del trattamento con il farmaco. Nelle specie animali vismodegib ha mostrato di causare severe alterazioni irreversibili della crescita dei denti (degenerazione/necrosi degli odontoblasti, formazione di cisti piene di liquido nella polpa dentale, ossificazione del canale radicolare ed emorragia) e chiusura della placca di accrescimento epifisaria. I risultati della fusione prematura delle epifisi indicano un potenziale rischio di bassa statura e deformità dentali nei lattanti e nei bambini (vedere paragrafo 5.3). Donazione di sangue I pazienti non devono donare sangue durante l'assunzione di Erivedge e nei 24 mesi successivi all'assunzione dell’ultima dose. Donazione del seme I pazienti di sesso maschile non devono donare il seme durante il trattamento con Erivedge e per i 2 mesi successivi dopo l’ultima dose. Interazioni Il trattamento concomitante con forti induttori di CYP (es. rifampicina, carbamazepina o fenitoina) deve essere evitato, poiché non può essere escluso un rischio di diminuzione della concentrazione plasmatica e di riduzione dell’efficacia di Vismodegib (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse cutanee severe Durante l’uso post-marketing di vismodegib sono state riportate reazioni avverse cutanee severe (SCAR) potenzialmente letali, tra cui casi di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Se il paziente ha sviluppato una di queste reazioni con l’uso di vismodegib, il trattamento con questo medicinale non deve essere mai più ripreso. Precauzioni addizionali I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone. Ciascuna capsula non utilizzata alla fine del trattamento deve essere immediatamente resa dal paziente in accordo alle normative locali (se possibile, ad esempio, restituendo le capsule al farmacista o al medico). Eccipienti Le capsule di Erivedge contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Effetti di medicinali concomitanti con vismodegib Non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib ed agenti che aumentano il pH. I risultati di uno studio clinico hanno dimostrato una diminuzione del 33% di vismodegib non legato dopo 7 giorni di co-trattamento con 20 mg di rabeprazolo (un inibitore della pompa protonica) dato 2 ore prima di ogni somministrazione di vismodegib. È improbabile che l’interazione sia clinicamente significativa. Non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib e inibitori del CYP450. I risultati di uno studio clinico hanno dimostrato un aumento del 57% di vismodegib non legato dopo 7 giorni di co-trattamento con 400 mg di fluconazolo (un moderato inibitore del CYP2C9). È improbabile che l’interazione sia clinicamente significativa. Itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) 200mg/giorno non ha influenzato la AUC0-24h di vismodegib dopo 7 giorni di co-trattamento in volontari sani. Non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib e inibitori P-gp. I risultati di uno studio clinico non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib e itraconazolo (un potente inibitore della P-glicoproteina) in volontari sani. Quando vismodegib è somministrato con induttori di CYP (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, rimedio di St. John) l’esposizione a vismodegib può essere ridotta (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Effetti di vismodegib su medicinali concomitanti Contraccettivi steroidei Alcuni studi di interazione farmacologica condotti in pazienti oncologici hanno dimostrato che l’esposizione sistemica all’etinil estradiolo ed al noretindrone non viene modificata quando somministrati insieme a vismodegib. Ad ogni modo, lo studio di interazione è durato solo 7 giorni e non si può escludere che vismodegib per trattamenti di maggiore durata sia un induttore di enzimi che metabolizzano i contraccettivi steroidei. L’induzione enzimatica può causare una riduzione dell’esposizione sistemica ai contraccettivi steroidei e quindi una ridotta efficacia contraccettiva. Effetti su enzimi specifici e trasportatori Studi in vitro indicano che vismodegib ha potenzialmente la capacità di inibire la proteina di resistenza del tumore della mammella (BCRP, breast cancer resistance protein). Non sono disponibili dati di interazione in vivo. Non si può escludere che vismodegib possa favorire l’incremento dell’esposizione ai medicinali trasportati da questa proteina, come rosuvastatina, topotecan e sulfasalazina. Il trattamento concomitante deve essere effettuato con cautela e possono essere necessari degli aggiustamenti di dose. Non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib e substrati del CYP450. In vitro CYP2C8 è stato l’isoforma di CYP più sensibile all’inibizione da parte di vismodegib. Ad ogni modo i risultati di uno studio condotto su pazienti oncologici e volto a valutare l’interazione tra farmaci hanno dimostrato che l’esposizione sistemica al rosiglitazone (un substrato di CYP2C8) non risulta alterata quando è somministrato in concomitanza con vismodegib. Pertanto, l’inibizione degli enzimi CYP da parte di vismodegib in vivo può essere esclusa. In vitro vismodegib è un inibitore di OATP1B1. Non si può escludere che vismodegib possa aumentare l’esposizione ai substrati di OATP1B1, ad esempio bosentan, ezetimibe, glibenclamide, repaglinide, valsartan e statine. In particolare, si deve usare cautela se vismodegib è somministrato in combinazione con qualsiasi statina.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse (ADR) al farmaco più comuni che si sono manifestate in una percentuale ≥ 30% dei pazienti, sono state spasmi muscolari (74,6%), alopecia (65,9%), disgeusia (58,7%), perdita di peso (50,0%), affaticamento (47,1%), nausea (34,8%) e diarrea (33,3%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1 sottostante secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Molto rara (< 1/10.000) Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento sulla base della frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. La sicurezza di Erivedge è stata valutata in studi clinici con 138 pazienti in trattamento per il carcinoma basocellulare in stadio avanzato (aBCC) che include sia il BCC metastatico (mBCC) che il BCC localmente avanzato (la BCC). In quattro studi clinici di fase 1 e 2 in aperto i pazienti sono stati trattati con almeno una dose di Erivedge in monoterapia a dosi ≥ 150 mg. Negli studi clinici dosi > 150 mg non hanno mostrato concentrazioni plasmatiche superiori e i pazienti trattati con dosi > 150 mg sono stati inclusi nelle analisi. La sicurezza è stata inoltre valutata in uno studio post-approvazione che ha incluso 1215 pazienti affetti da aBCC valutabili per la sicurezza e trattati con 150 mg. In generale il profilo di sicurezza osservato si è mostrato consistente sia in pazienti con mBCC che con laBCC e tra gli studi come illustrato di seguito. Tabella 1 ADR che si manifestano in pazienti trattati con vismodegib

MedDRA SOC	Molto comune	Comune	Frequenza non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell’appetito	Disidratazione
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia, Ageusia	Ipogeusia
Patologie gastrointestinali	Nausea, Diarrea, Stipsi, Vomito, Dispepsia	Dolore addominale superiore, Dolore addominale
Patologie epatobiliari		Aumento dei livelli degli enzimi epatici**	Danno epatico indotto da farmaco*****
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, Prurito, Rash	Madarosi, Anomala crescita dei capelli	Sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)******
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Spasmi muscolari, Artralgia, Dolore alle estremità	Dolore alla schiena, Dolore muscoloscheletrico al petto, Mialgia, Dolore al fianco, Dolore muscoloscheletrico, Aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi***	Fusione prematura delle epifisi****
Patologie endocrine			Pubertà precoce****
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Amenorrea*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Calo ponderale, Affaticamento, Dolore	Astenia
Il report è basato sulle reazioni avverse di tutti i gradi definiti secondo i criteri terminologici comuni del National Cancer Institute v 3.0, tranne quando noti.
* Di 138 pazienti affetti da BCC in stadio avanzato, 10 erano donne in età fertile. Tra queste donne è stata osservata amenorrea in 3 pazienti (30%).
MedDRA = Dizionario medico per le attività regolatorie.
**Comprende i termini preferiti (preferred terms): prova di funzionalità epatica anormale, bilirubina ematica aumentata, gamma-glutamil transferasi aumentata, aspartato aminotrasferasi aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, enzimi epatici aumentati
***Osservato in soggetti afferenti a uno studio post-approvazione condotto su 1215 pazienti valutabili per la sicurezza.
****Sono stati riportati casi individuali in pazienti con medulloblastoma durante l’uso post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
*****Sono stati riportati casi di danno epatico indotto da farmaco in pazienti durante l’uso post-marketing.
******Sono stati riportati casi di SCAR (tra cui SJS/TEN, DRESS e AGEP) in pazienti durante l’uso post-marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne potenzialmente fertili. Poiché vismodegib può causare morte embrio-fetale o severe malformazioni congenite, le donne che assumono Erivedge non devono essere in gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento e nei 24 mesi successivi all’assunzione dell’ultima dose (vedere paragrafi 4.3 e 4 4). L'assunzione di Erivedge è controindicata nelle donne in età fertile che non soddisfano le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Erivedge. In caso di gravidanza o irregolarità del ciclo mestruale Nel caso in cui la paziente sia in gravidanza, salti un ciclo mestruale o sospetti, per qualsiasi ragione, di essere in gravidanza, deve avvisare immediatamente il medico. L’assenza persistente del ciclo mestruale durante il trattamento con Erivedge deve essere considerata un indicatore di gravidanza fino alla valutazione medica ed alla eventuale conferma.Contraccezione negli uomini e nelle donne Donne in età fertile La donna in età fertile deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci. Deve usare due metodi di contraccezione raccomandati, di cui un metodo contraccettivo altamente efficace e un metodo di barriera durante la terapia con Erivedge e nei 24 mesi successivi all’assunzione dell’ultima dose. Una donna in età fertile, con ciclo mestruale irregolare o amenorrea, deve seguire tutte le indicazioni per una contraccezione efficace. Uomini Vismodegib è presente nello sperma. Per evitare una potenziale esposizione del feto durante la gravidanza i pazienti di sesso maschile devono sempre usare un preservativo (con spermicida, se possibile), anche in seguito a vasectomia, durante i rapporti sessuali con una partner di sesso femminile durante il trattamento con Erivedge e nei 2 mesi successi all’assunzione dell’ultima dose. I seguenti sono metodi di contraccezione altamente efficaci raccomandati: • Iniezione ormonale a rilascio prolungato, • Sterilizzazione tubarica, • Vasectomia, • Dispositivo intrauterino (IUD). I seguenti sono metodi di barriera raccomandati: • Ogni preservativo maschile (con spermicida, se possibile), • Diaframma (con spermicida, se possibile). Gravidanza Erivedge può causare morte embrio-fetale o severi difetti congeniti se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). È stato dimostrato che gli inibitori del pathway Hedgehog (vedere paragrafo 5.1) come vismodegib, sono embriotossici e/o teratogeni in varie specie animali e possono causare severe malformazioni comprese anomalie cranio-facciali, della linea mediana e degli arti (vedere paragrafo 5.3). In caso di gravidanza in una donna in terapia con Erivedge, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Allattamento La quantità di vismodegib escreta nel latte materno non è nota. A causa del potenziale rischio di gravi difetti dello sviluppo le pazienti non devono allattare con latte materno durante l'assunzione di Erivedge e nei 24 mesi successivi all'ultima assunzione della dose (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Fertilità La fertilità nelle donne può essere compromessa dal trattamento con Erivedge (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se la compromissione della fertilità femminile sia reversibile. Inoltre, è stata osservata amenorrea negli studi clinici in donne in età fertile (vedere paragrafo 4.8). Le strategie di conservazione della fertilità devono essere discusse con le donne in età fertile prima dell’inizio del trattamento con Erivedge. Non è attesa compromissione della fertilità negli uomini (vedere paragrafo 5.3).

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Conservare il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Ogni capsula rigida contiene 150 mg di vismodegib. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 71,5 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto delle capsule Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Sodio laurilsolfato Povidone (K29/32) Sodio amido glicolato (Tipo A) Talco Magnesio stearato Rivestimento della capsula Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Titanio biossido (E171) Gelatina Inchiostro di stampa Gomma lacca Ossido di ferro nero (E172)

Erivedge è stato somministrato a dosi 3,6 volte più alte della dose giornaliera raccomandata di 150 mg. In questi studi clinici non sono stati osservati aumenti della concentrazione plasmatica di vismodegib o della tossicità.