Eparina Vister 5.000 ui/ml soluzione iniettabile 1 flacone 10 ml

Posologia Profilassi del tromboembolismo Profilassi perioperatoria Dose iniziale di 5.000 UI s.c. 2 h prima dell’intervento seguita da 5.000 UI ogni 8-12 ore per almeno 7 giorni o fino a quando il paziente non riprende la deambulazione. Profilassi in pazienti non chirurgici La stessa dose si utilizza in caso di profilassi in pazienti non chirurgici ad alto rischio. La scelta di somministrazione ogni 8 o 12 ore deve tenere in considerazione il rischio tromboembolico ed il rischio di sanguinamento del singolo paziente. Monitoraggio Non è richiesto un monitoraggio di routine. Trattamento del tromboembolismo Dose iniziale: 80 U/kg e.v. in bolo oppure 5.000 UI come iniezione endovenosa in bolo (10.000 UI in caso di grave embolia polmonare). Dose di mantenimento: 18 U/kg/h in infusione continua (range tra 1000 UI e 2000 U/h) oppure 1.000UI/h in infusione continua. Schemi di trattamento alternativi Iniezione intermittente endovenosa: 10.000 UI e.v. in bolo seguite da 5000-10.000 UI e.v. ogni 4-6 ore. Iniezione intermittente sottocutanea: 333U.I/kg seguite da 250 UI/Kg ogni 12 h (range 10.000 UI-20.000 UI) Monitoraggio Quando si somministra eparina sodica a dose anticoagulante, il dosaggio deve essere determinato sulla base di test della coagulazione. Il test più comunemente usato è il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). L’aPTT dei pazienti in trattamento deve essere mantenuto ad un valore pari a 1.5-2.5 volte i valori normali. Si raccomanda un monitoraggio regolare dei valori di aPTT, possibilmente su base giornaliera. Se i test di coagulazione sono al di sopra dell’intervallo terapeutico o se si verificano emorragie, la dose deve essere ridotta o, se del caso, l’eparina deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Profilassi del tromboembolismo Non sono disponibili raccomandazioni circa la posologia. Monitoraggio: il dosaggio deve essere aggiustato sulla base dei valori di aPTT. Trattamento del tromboembolismo Dose iniziale: 50 U/kg come iniezione endovenosa in bolo. Dose di mantenimento: 15-25 UI/kg/ora in infusione continua, oppure 250 UI/kg ogni 12 ore per via sottocutanea, oppure 100 UI/kg e.v. ogni 4 ore come iniezione intermittente. Monitoraggio: il dosaggio deve essere aggiustato sulla base dei valori di aPTT. Anziani Possono essere necessari dosaggi più bassi, a causa di un aumentato rischio di sanguinamento. Monitoraggio: le dosi devono essere adeguate in accordo ai valori di aPTT. Modo di somministrazione Per via endovenosa mediante infusione continua o iniezione intermittente, oppure mediante iniezione per via sottocutanea. Poiché gli effetti di eparina sono a breve termine, la somministrazione mediante infusione endovenosa o iniezione sottocutanea è da preferirsi rispetto all’iniezione endovenosa intermittente.

L’eparina sodica non deve essere usata in pazienti: • Con accertata ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Con grave trombocitopenia o disturbi accompagnati da diatesi emorragica. • Con patologie epatiche, renali o pancreatiche gravi. • Nei quali i test di coagulazione non possano essere condotti ad appropriati intervalli (esclusivamente per i dosaggi terapeutici). • Con coagulazione intravasale disseminata (CID) attribuibile a trombocitopenia indotta da eparina. • Con accidenti cerebrovascolari emorragici. • Con lesioni organiche a rischio di sanguinamento, quali ulcere gastriche e/o intestinali, emorragia cerebrale, aneurisma, neoplasia cerebrale. • Con trauma o interventi chirurgici al sistema nervoso centrale, agli occhi o alle orecchie • Con retinopatia o emorragia del corpo vitreo. • Con endocardite infettiva. L’anestesia loco-regionale per procedure di chirurgia elettiva è controindicata nei pazienti che ricevono eparina a dosi anticoagulanti. In presenza di lesioni organiche ad elevato rischio di sanguinamento l’uso di eparina andrà valutato nello specifico contesto clinico considerando il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Si deve prestare particolare attenzione nei seguenti casi: • sospette neoplasie con tendenza all’emorragia, • alcolismo cronico, • pazienti anziani: può essere necessaria una riduzione della dose, particolarmente nelle donne che sono a maggior rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.2), • pazienti con anamnesi di reazioni da ipersensibilità all’eparina a basso peso molecolare; • pazienti a rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.3). Le emorragie possono verificarsi in qualunque distretto dell’organismo. Un inspiegabile calo dell’ematocrito, una caduta della pressione arteriosa, o qualsiasi altro segno o sintomo non attribuibile ad altre cause deve far sospettare un evento emorragico. L’eparina sodica deve essere usata con estrema cautela in patologie nelle quali vi sia rischio di emorragie. Alcune di tali condizioni sono: Cardiovascolari: o endocardite batterica sub-acuta, o ipertensione non controllata dalla terapia anti- ipertensiva. Ematologiche: o sindromi emofiliche o carenza di fattori della coagulazione, o trombocitopenia, o trombocitopatie, o alcune porpore vascolari emorragiche (tipo malattia di Rendu-Osler). Gastrointestinali: o ulcera peptica, o esofagiti o gastriti erosive, o malattia infiammatoria intestinale in fase attiva, o drenaggio continuo dello stomaco o del piccolo intestino. Chirurgiche: durante e immediatamente dopo: o rachicentesi o anestesia spinale o o interventi chirurgici maggiori a carico del cervello, della colonna vertebrale o dell’occhio. Epatiche: o malattie epatiche con alterazioni dei parametri della coagulazione e/o varici esofagee o gastropatia da ipertensione portale a rischio emorragico elevato, Altre: o minaccia d’aborto, o durante il ciclo mestruale, o periodo post-parto, o trattamento concomitante con farmaci fibrinolitici o anticoagulanti orali, con farmaci inibitori dell’aggregazione piastrinica, con farmaci antinfiammatori non-steroidei e/o antagonisti del recettore della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.5). In ogni caso di emorragia minore la terapia eparinica andrà interrotta ed in caso di emorragia maggiore l’eparina ancora in circolo andrà neutralizzata mediante somministrazione di protamina (vedere paragrafo 4.9). Occorre fare attenzione ed evitare il rischio di lesioni in pazienti sottoposti a terapia con eparina. Iperpotassiemia L’eparina sodica può sopprimere la secrezione surrenale di aldosterone, causando iperpotassiemia. Fattori di rischio sono rappresentati dal diabete mellito, dall’insufficienza renale cronica, da una pre-esistente acidosi metabolica, da elevati livelli di potassio prima del trattamento, da una terapia concomitante con farmaci che aumentano i livelli plasmatici di potassio e dall’uso di eparina a lungo termine (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti a rischio, i livelli plasmatici di potassio devono essere misurati prima di iniziare la terapia con eparina e ad intervalli regolari durante il trattamento, in particolare se la terapia viene somministrata per più di 7 giorni. Test di coagulazione Quando si somministra eparina sodica a dosi anticoagulanti, il dosaggio deve essere regolato effettuando frequenti test di coagulazione. Se i risultati dei test di coagulazione sono al di sopra dell’intervallo terapeutico o se si verificano emorragie, la dose deve essere ridotta o, se del caso, l’eparina deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.2). Data l’azione transitoria della eparina sodica, le prove di emocoagulazione torneranno entro i limiti di norma nel giro di poche ore. Trombocitopenia da eparina (HIT) La trombocitopenia è una complicazione nota della terapia con eparina sodica e può comparire da 4 a 10 giorni dopo l’inizio del trattamento, ma anche prima in caso di precedente HIT. Nel 10 - 20% dei pazienti può comparire una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore di 100,000/mm³), che può restare stabile o regredire, anche se la somministrazione di eparina viene proseguita. In alcuni casi invece (dallo 0,3 al 3% dei casi) si può determinare una forma più grave (trombocitopenia da eparina di II tipo), immunomediata caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4. In questi pazienti si possono sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia (HITT), derivanti dall’irreversibile aggregazione di piastrine indotta dall’eparina, la cosiddetta “sindrome del trombo bianco”. Tale processo può portare a gravi complicazioni tromboemboliche come necrosi cutanea, cancrena delle estremità che può rendere in alcuni casi necessaria l’amputazione, infarto miocardico, embolia polmonare, ictus e a volte morte. Perciò, la somministrazione di eparina sodica deve essere interrotta oltre che per comparsa di piastrinopenia, anche se il paziente sviluppa una nuova trombosi o un peggioramento di una trombosi precedente. La prosecuzione della terapia anticoagulante, per la trombosi per la quale era stato iniziato il trattamento in corso, per un suo peggioramento o per la comparsa di un nuovo fenomeno trombotico, deve essere intrapresa, dopo sospensione dell’eparina, con un anticoagulante alternativo. In questi casi l’impiego di eparine a basso peso molecolare è rischioso per la possibile cross reattività, così come l’immediata introduzione della terapia anticoagulante orale (descritti casi di peggioramento della trombosi). Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere attentamente monitorata. Se la conta piastrinica scende al di sotto di 100,000/mm³, o se si verifica trombosi ricorrente, l’eparina sodica deve essere sospesa immediatamente. La conta piastrinica deve essere effettuata nei pazienti che ricevono un trattamento con eparina per più di 5 giorni e il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di trombocitopenia. La HIT o la HITT possono manifestarsi fino a diverse settimane dopo l’interruzione della terapia; pertanto i pazienti che manifestano trombocitopenia o trombosi dopo l’interruzione del trattamento devono essere valutati per il manifestarsi di HIT o HITT. Nel caso in cui queste condizioni siano sospette o confermate interrompere la terapia ed utilizzare un trattamento anticoagulante alternativo. Non riprendere il trattamento, particolarmente entro 3 - 6 mesi dalla diagnosi e fintanto che il paziente risulti positivo ad anticorpi anti-HIT. Diminuita sensibilità all’eparina Una diminuita sensibilità all’eparina sodica si può verificare nella febbre, trombosi, tromboflebite, infezioni con tendenza trombotica, stati infiammatori, a volte in corso di infarto del miocardio, cancro, carenza di antitrombina III e nei pazienti post-chirurgici. L’eparina non deve essere somministrata per via intramuscolare, a causa del rischio di ematomi (vedere paragrafo 4.8). A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, deve essere prestata particolare attenzione in caso di concomitante somministrazione di farmaci per via intramuscolare. Anestesia spinale o peridurale Nei pazienti sottoposti ad anestesia spinale o peridurale, ad analgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi con eparina non frazionata può essere molto raramente associata con ematomi spinali o epidurali che possono portare a paralisi di durata prolungata o permanente. Il rischio è aumentato dall’uso di cateteri peridurali a permanenza per infusione continua, dall’assunzione concomitante di farmaci che influenzano l’emostasi come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli anticoagulanti, da punture spinali traumatiche o ripetute, dalla presenza di un sottostante disturbo della emostasi e dalla età avanzata. La presenza di uno o più di questi fattori di rischio dovrà essere attentamente valutata prima di procedere a questo tipo di anestesia/analgesia, in corso di profilassi con eparina non frazionata. Di regola l’inserimento del catetere spinale deve essere effettuato dopo almeno 12 ore dall’ultima somministrazione profilattica di eparina non frazionata. Le dosi successive non devono essere somministrate prima che siano trascorse almeno 4 ore dall’inserimento o dalla rimozione del catetere, ovvero ulteriormente ritardate o non somministrate nel caso di aspirato emorragico durante il posizionamento iniziale dell’ago spinale o epidurale. La rimozione di un catetere epidurale “a permanenza” deve essere fatta alla massima distanza possibile (12 ore circa) dalla ultima dose profilattica di eparina eseguita in corso di anestesia. Qualora si decida di somministrare eparina non frazionata prima o dopo di un’anestesia peridurale o spinale, si deve prestare estrema attenzione e praticare un frequente monitoraggio per individuare segni e sintomi di alterazioni neurologiche come: dolore lombare, deficit sensoriale e motorio (intorpidimento e debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione vescicale o intestinale. Il personale infermieristico deve essere istruito ad individuare questi segni e sintomi. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi dei suddetti sintomi. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o spinale, deve essere formulata una diagnosi immediata ed iniziato un trattamento che comprenda la decompressione del midollo spinale. Non è strettamente necessario, come nella terapia con dicumarolo, monitorare la terapia eparinica con esami di laboratorio; ad ogni modo, per il controllo, basta determinare il tempo di coagulazione in provetta (Lee White) e non occorre la determinazione della protrombinemia. Dati limitati riferiti a singoli casi clinici hanno evidenziato una possibile associazione tra l’utilizzo di eparina e l’alterazione dei test di funzionalità tiroidea (es. falsi livelli elevati di T3 e T4). Data l’origine animale dell'eparina, nei pazienti con precedenti anamnestici di reazioni allergiche è consigliabile saggiare, la reattività del soggetto iniettando una dose-test di 1.000 unità di eparina. Eparina Vister contiene • sodio: questo medicinale contiene fino a circa 71 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 3,6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto; • clorocresolo: può causare reazioni allergiche.

Anticoagulanti orali L’eparina sodica a dosaggio anticoagulante può prolungare lievemente il tempo di protrombina (incremento di circa 0,5 dell’INR). Bisogna considerare questo aspetto nella valutazione di tale parametro, soprattutto quando si procede ad embricazione della terapia eparinica con quella anticoagualnte orale. Si raccomanda grande attenzione clinico-laboratoristica (valutazione frequente di PT e aPTT) in caso di uso combinato di eparina non frazionata a dosi anticoagulanti con questi farmaci. Antiaggreganti piastrinici, fibrinolitici ed altri medicinali associati a rischio di sanguinamento Farmaci come l’acido acetilsalicilico, la ticlopidina, il clopidogrel, il destrano, il fenilbutazone, l’ibuprofene, l’indometacina, il dipiridamolo, l’idrossiclorochina, farmaci fibrinolitici, i derivati cumarinici, il sulfinpirazone, gli antagonisti del recettore per la glicoproteina IIb/IIIa o altri farmaci che interferiscono con l’aggregazione piastrinica (che costituisce la principale difesa emostatica del paziente eparinizzato) possono indurre sanguinamento e devono essere utilizzati con molta cautela nei pazienti trattati con eparina sodica, soprattutto se a dosi anticoagulanti. Nitroglicerina per via endovenosa La somministrazione endovenosa di nitroglicerina può provocare un’attenuazione significativa dell’effetto dell’eparina (riduzione del tempo di tromboplastina parziale aPTT). In seguito alla sospensione della somministrazione di nitroglicerina, può verificarsi un aumento improvviso dell’aPTT. Nei pazienti sottoposti ad infusione concomitante di nitroglicerina sono richiesti uno stretto monitoraggio dell’aPTT e l’aggiustamento della dose di eparina. Farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio È richiesto un monitoraggio medico particolarmente attento in caso di uso concomitante di farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio quali ACE-inibitori, sartani, diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio, beta-bloccanti (vedere paragrafo 4.4). Altre interazioni Digitale, tetracicline, nicotina, glucocorticoidi, penicilline, fenotiazine, antistaminici possono parzialmente ridurre l’azione anticoagulante dell’eparina. Test di funzionalità tiroidea Durante la terapia con eparina, i test di funzionalità tiroidea potrebbero risultare alterati (ad es. falsi livelli elevati di T3 e T4) (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza Non è stata finora dimostrata alcuna specifica tossicità dell’eparina. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate durante gli studi clinici e/o nell’uso post-marketing sono riportate nell’elenco sottostante, suddivise per SOC (Classificazione Sistemico-Organica) secondo MedDRA e frequenze. La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota: Trombocitopenia eparino-indotta non immunitaria (conta delle piastrine 100.000-150.000/i’L) senza trombosi, trombocitopenia indotta dall’eparina (conta delle piastrine < 100.000/i’L o rapida diminuzione nella conta delle piastrine <50% del valore basale), con trombosi arteriosa e venosa o embolia, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia, aumentata aggregazione piastrinica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota: Irritazione in sede di iniezione, eritema, lieve dolore, ematoma o ulcera in sede di iniezione. Disturbi del sisitema immunitario Non nota: Ipersensibilità con sintomi come brividi, piressia, orticaria, asma, rinite, lacrimazione aumentata, nausea e vomito, shock. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota: Osteoporosi (dopo somministrazione terapeutica). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota: Necrosi cutanea, alopecia,ematoma, petecchie, porpora.Patologie endocrine Non nota: Ipoaldosteronismo, iperkaliemia,acidosi metabolica (in particolare nei pazienti con danno renale e diabete mellito). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: Iperlipidemia (di rimbalzo alla sospensione della terapia). Disturbi neurologici Non nota: Amnesia, emorragia cerebrale, ematoma intracranico extradurale, ematoma subdurale spinale non traumatico, emorragia ventricolare. Patologie epatobiliari Non nota: Epatotossicità. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota: Broncospasmo, edema polmonare, emopneumotorace. Patologie gastrointestinali Non nota: Melena. Esami diagnostici Non nota: Aumento delle transaminasi, aumento dei livelli di FT3 e FT4. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non nota: Priapismo. Descrizione di reazioni avverse selezionate: Trombocitopenia indotta da eparina Nei pazienti non sensibilizzati, la riduzione del numero delle piastine inizia generalmente 6-14 giorni dopo l’inizio del trattamento. Nei pazienti sensibilizzati, invece, avviene entro alcune ore. L’effetto anticoagulante dell’eparina può essere ridotto (tolleranza all’eparina). Emorragia È stata riferita emorragia in particolare dalla pelle, dalle mucose, dalle ferite e dai tratti gastrointestinale e genito-urinario. L’emorragia è la principale complicanza che si può verificare durante il trattamento con eparina sodica, in particolar modo alle dosi anticoagulanti. Tempi di coagulazione al di sopra dell’intervallo terapeutico o emorragie minori durante la terapia possono essere in genere risolti riducendo il dosaggio o, se del caso, sospendendo temporaneamente il farmaco. Sanguinamento gastro-enterico o urinario durante la terapia anticoagulante possono indicare la presenza di una sottostante lesione occulta. Il sanguinamento può avvenire in qualsiasi distretto dell’organismo ma certe specifiche complicazioni emorragiche possono essere difficili da individuare: (a) Emorragia surrenalica, con conseguente insufficienza surrenalica acuta è stata descritta durante terapia anticoagulante. Perciò, il trattamento va interrotto se il paziente sviluppa segni e sintomi di insufficienza surrenalica acuta; (b) Emorragia ovarica (corpus luteum) si è sviluppata in donne in età fertile in terapia anticoagulante a lungo o a breve termine; (c) Emorragie retroperitoneali. In ogni caso di emorragia maggiore la terapia eparinica dovrà essere interrotta e l’eparina ancora in circolo andrà neutralizzata mediante somministrazione di protamina (vedere paragrafo 4.9). Reazioni avverse in sede di iniezione Irritazione in sede di iniezione, eritema, lieve dolore, ematoma o ulcera possono seguire ad una somministrazione sottocutanea di eparina. Queste complicazioni sono molto più comuni dopo somministrazione intramuscolare, per cui quest’ultimo uso è assolutamente da evitare, anche occasionalmente. Popolazione pediatrica Ci si aspetta che frequenza, tipo e severità delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica siano le stesse che negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza L’eparina non attraversa la barriera placentare. Non vi sono state segnalazioni che colleghino la somministrazione di eparina durante la gravidanza a malformazioni. Ciononostante, l’innocuità di impiego in gravidanza non è stata completamente stabilita. In mancanza di dati sicuri, l’eparina non deve essere usata in gravidanza. Allattamento L’eparina non è escreta nel latte materno. Fertilità Non ci sono dati disponibili relativi all’effetto di eparina sulla fertilità umana.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Un flaconcino da 10 ml contiene 50.000 U.I. di eparina sodica in soluzione da 5.000 U.I./ml. 1 ml di soluzione contiene: principio attivo: eparina sodica 5.000 U.I. Eccipienti con effetti noti: clorocresolo e sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Clorocresolo, sodio cloruro, acido cloridrico (correttore di pH), sodio idrossido (correttore di pH) e acqua per preparazioni iniettabili.

Sintomi di sovradosaggio Sanguinamento, principalmente dalla cute e dalle mucose, dalle ferite, dal tratto gastrointestinale o genitourinario (epistassi, ematuria, melena, ematomi, petecchie). Un calo della pressione sanguigna o una riduzione dell’ematocrito possono essere segni di un’emorragia occulta. Terapia del sovradosaggio Sanguinamento minore Interruzione della terapia con eparina. Emorragia grave La protamina serve per la rapida neutralizzazione dell’attività dell’eparina, in caso di sanguinamento significativo. La quantità richiesta dipende dal tasso ematico di eparina somministrata e dal tempo intercorso dall’iniezione. 1 mg e.v. neutralizza 100 UI di eparina presenti nel paziente. La dose di protamina che si deve somministrare per neutralizzare un bolo eparinico si riduce in proporzione al tempo trascorso dalla somministrazione del bolo (subito dopo il bolo il 100% della dose, dopo 30 minuti il 50%). La dose di protamina da somministrare in caso di infusione continua di eparina è quella utile per neutralizzare le UI di eparina infuse nelle ultime 4 ore. La somministrazione di protamina deve essere effettuata mediante infusione endovenosa lenta, non deve essere superata la dose di 50 mg in 10 minuti.