Endolucinbeta 40 gbq/ml precursore radiofarmaceutico soluzione flaconcino (vetro) 2 ml 1 flaconcino

EndolucinBeta deve essere utilizzato esclusivamente da specialisti con esperienza nella marcatura radioattiva in vitro. Posologia La quantità di EndolucinBeta necessaria per la marcatura radioattiva e la quantità di medicinale marcato con lutezio (¹⁷⁷Lu) che sarà successivamente somministrato dipenderanno dal medicinale marcato e dall'uso cui è destinato. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo dello specifico medicinale da marcare.Popolazione pediatrica Per maggiori informazioni sull’uso pediatrico dei medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo del medicinale da marcare. Modo di somministrazione EndolucinBeta è destinato alla marcatura radioattiva in vitro di medicinali che saranno in seguito somministrati attraverso la via approvata. EndolucinBeta non deve essere somministrato direttamente al paziente. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 12.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza accertata o sospetta o nel caso in cui la gravidanza non sia stata esclusa (vedere paragrafo 4.6). Per informazioni sulle controindicazioni relative a specifici medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) preparati attraverso la marcatura radioattiva con EndolucinBeta, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo dello specifico medicinale da marcare.

Giustificazione del rapporto beneficio/rischio individuale Per ogni paziente l'esposizione alle radiazioni deve essere giustificata sulla base del possibile beneficio. L’attività somministrata deve in ogni caso essere tale da garantire la dose di radiazione più bassa ragionevolmente possibile per ottenere l’effetto terapeutico richiesto. EndolucinBeta non deve essere somministrato direttamente al paziente ma deve essere utilizzato per la marcatura radioattiva di molecole carrier, quali anticorpi monoclonali, peptidi, vitamine o altri substrati. Compromissione renale e disturbi ematologici In questi pazienti si richiede un’attenta considerazione del rapporto beneficio/rischio, data la possibilità di una maggiore esposizione alle radiazioni. Si raccomanda di eseguire valutazioni individuali per quanto concerne la dosimetria delle radiazioni di organi specifici che possono non essere gli organi target della terapia. Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta In seguito al trattamento di tumori neuroendocrini con la terapia recettoriale con peptide marcato con il radionuclide lutezio (¹⁷⁷Lu) sono stati osservati casi di sindrome mielodisplastica (SMD) e leucemia mieloide acuta acute (LMA) (vedere paragrafo 4.8). Questo deve essere tenuto in considerazione nella valutazione del rapporto beneficio/rischio, particolarmente in pazienti con possibili fattori di rischio come precedente esposizione ad agenti chemioterapici (come agenti alchilanti). Mielosoppressione Anemia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia e, con minore frequenza, neutropenia possono verificarsi durante la terapia con il radioligando lutezio (¹⁷⁷Lu). Gli eventi sono per la maggior parte lievi e transitori. In alcuni pazienti può essere coinvolta più di una linea cellulare. In conformità con le linee guida cliniche, un emocromo deve essere effettuato al basale, e monitorato regolarmente durante il trattamento. Irradiazione renale L’escrezione degli analoghi marcati della somatostatina avviene per via renale. In seguito al trattamento di tumori neuroendocrini con la terapia recettoriale con peptide marcato con altri isotopi è stata segnalata nefropatia da radiazioni. In conformità con le linee guida cliniche la funzione renale deve essere valutata al basale e durante il trattamento, e si deve prendere in considerazione una protezione renale. Epatotossicità Casi di epatotossicità sono stati segnalati dopo la commercializzazione e in letteratura in pazienti con metastasi epatiche sottoposti al trattamento con la terapia recettoriale con peptide marcato con il radionuclide lutezio (¹⁷⁷Lu) per tumori neuroendocrini. La funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento. Nei pazienti colpiti può essere necessario ridurre la dose. Sindromi da rilascio ormonale Vi sono state segnalazioni di crisi carcinoide e altre sindromi associate al rilascio di ormoni da tumori neuroendocrini funzionanti in seguito a terapia recettoriale con peptide marcato con il radionuclide lutezio (¹⁷⁷Lu), che possono essere correlate all’irradiazione delle cellule tumorali. I sintomi segnalati includono rossore e diarrea associati a ipotensione. In alcuni casi si deve prendere in considerazione l’osservazione dei pazienti con ricovero ospedaliero fino al giorno successivo (es. pazienti con scarso controllo farmacologico dei sintomi). In caso di crisi ormonali, i trattamenti possono includere: analoghi della somatostatina per via endovenosa ad alte dosi, liquidi per via endovenosa, corticosteroidi e correzione delle alterazioni elettrolitiche in pazienti con diarrea e/o vomito. Sindrome da lisi tumorale In seguito alla terapia con il radioligando lutezio (¹⁷⁷Lu) è stata segnalata la sindrome da lisi tumorale. I pazienti con precedente insufficienza renale e con una massa tumorale elevata possono essere più a rischio e devono essere trattati con maggiore cautela. È necessario valutare la funzione renale e il bilancio elettrolitico al basale e durante il trattamento. Stravaso Sono stati segnalati casi di stravaso da ligandi marcati con lutezio (¹⁷⁷ Lu) dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio. In caso di stravaso, l’infusione del medicinale deve essere interrotta immediatamente e devono essere informati il medico specialista in medicina nucleare e il radiofarmacista. La gestione deve seguire i protocolli locali. Protezione dalle radiazioni L'approssimazione di sorgente puntiforme mostra che l'intensità di dose media, sperimentata 20 ore dopo la somministrazione di una dose di 7,3 GBq di un radiofarmaco marcato con EndolucinBeta (radioattività residua 1,5 GBq) da una persona a 1 m di distanza dal centro del corpo del paziente con un'area addominale del raggio di 15 cm, è pari a 3,5 mcSv/h. Se si aumenta a 2 metri la distanza dal paziente, l'intensità di dose si riduce di un fattore 4, passando a 0,9 mcSv/h. La stessa dose in un paziente con un'area addominale del raggio di 25 cm produce un'intensità di dose di 2,6 mcSv/h a 1 m di distanza. La soglia generalmente accettata per la dimissione dall'ospedale del paziente trattato è di 20 mcSv/h. Nella maggior parte dei paesi il valore limite di esposizione per il personale ospedaliero è lo stesso fissato per il pubblico (1 mSv/anno). Se si prendesse come valore medio un'intensità di dose pari a 3,5 mcSv/h, ciò consentirebbe al personale ospedaliero di lavorare circa 300 ore all'anno nelle immediate vicinanze dei pazienti trattati con radiofarmaci marcati con EndolucinBeta senza indossare indumenti protettivi anti-radiazioni. Naturalmente il personale medico-nucleare dovrebbe indossare indumenti protettivi standard anti-radiazioni. Tutte le altre persone nelle immediate vicinanze del paziente trattato devono essere informate in merito alla possibilità di ridurre la loro esposizione dovuta alle radiazioni emesse dal paziente. Avvertenze speciali Per le informazioni riguardanti le avvertenze speciali e precauzioni d’impiego di medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu), consultare anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo del medicinale da marcare. Ulteriori precauzioni per parenti, assistenti e personale ospedaliero sono riportate nel paragrafo 6.6.

Non sono stati effettuati studi di interazione di lutezio (¹⁷⁷Lu) cloruro con altri medicinali. Per informazioni riguardanti le interazioni associate con l’uso di medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu), vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo del prodotto da marcare.

Le reazioni avverse dopo la somministrazione di medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) preparati attraverso la marcatura radioattiva con EndolucinBeta dipendono dallo specifico medicinale utilizzato. Le informazioni sono fornite nel riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo del medicinale da marcare. L’esposizione a radiazioni ionizzanti è legata all'induzione del cancro e alla potenziale insorgenza di difetti ereditari. La dose di radiazioni risultante dall’esposizione terapeutica può comportare una più elevata incidenza di cancro e mutazioni. In tutti i casi, è necessario assicurare che i rischi della radiazione siano minori di quelli derivati dalla malattia stessa. Le reazioni avverse sono divise in gruppi conformemente alle frequenze della convenzione MedDRA: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000, molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico: Molto comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia e linfopenia Patologie endocrine: Non nota: Crisi carcinoide Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Non nota: sindrome da lisi tumorale Patologie gastrointestinali: Molto comune: nausea, vomito Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): Comune: citopenia refrattaria con displasia multilineare (sindrome mielodisplastica) (vedere paragrafo 4.4). Non comune: leucemia mieloide acuta (vedere paragrafo 4.4) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto comune: alopecia Descrizione di una selezione delle reazioni avverse 'Bocca secca' è stata segnalata tra i pazienti con carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione che assumevano radioligandi marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) ad azione mirata sul PSMA (prostate-specific membrane antigen, antigene di membrana specifico della prostata). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: L’alopecia, descritta come leggera e temporanea, è stata osservata tra pazienti che venivano trattati per tumori neuroendocrini con la terapia recettoriale con peptide marcato con il radionuclide lutezio (¹⁷⁷Lu). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

Donne in età fertile Quando è necessario somministrare medicinali radioattivi a donne potenzialmente fertili, si devono assumere sempre informazioni su una possibile gravidanza. Ove non sia provato il contrario, qualsiasi donna che abbia saltato un ciclo mestruale deve essere considerata in stato di gravidanza. In caso di dubbi riguardo ad una possibile gravidanza (se la donna ha saltato un ciclo mestruale, se il ciclo mestruale è molto irregolare, ecc.), devono essere proposte alla paziente tecniche alternative che non utilizzino radiazioni ionizzanti (se disponibili). Prima di utilizzare medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu), si deve escludere una gravidanza mediante un test adeguato/convalidato. Gravidanza L'uso di medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) è controindicato durante la gravidanza accertata o sospetta o nel caso in cui la gravidanza non sia stata esclusa a causa del rischio di radiazioni ionizzanti sul feto (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Prima di somministrare radiofarmaci a una donna che sta allattando con latte materno, si deve considerare la possibilità di posticipare la somministrazione del radionuclide fino al termine dell’allattamento e verificare che sia stato scelto il radiofarmaco più appropriato tenendo conto della secrezione di attività nel latte materno. Se la somministrazione è ritenuta necessaria, l'allattamento deve essere interrotto e il latte estratto deve essere eliminato. Fertilità Secondo quanto riportato in letteratura e adottando un approccio cautelativo (dose massima al paziente di 10 GBq, resa di marcatura media e nessuna misura supplementare), si può ritenere che i medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu), non comportino una tossicità riproduttiva, incluso danno spermatogenetico nei testicoli o danno genetico nei testicoli o nelle ovaie. Ulteriori informazioni riguardanti l’uso di medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) per quanto concerne la fertilità sono riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale da marcare.

Conservare nella confezione originale per evitare un'esposizione non necessaria alle radiazioni. La conservazione dei radiofarmaci deve essere conforme alla normativa nazionale sui materiali radioattivi. Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a temperature particolari.

Un ml di soluzione contiene 40 GBq di lutezio (¹⁷⁷Lu) cloruro alla data e ora di riferimento (Activity Reference Time, ART), corrispondenti a 10 microgrammi di lutezio (¹⁷⁷Lu) (come cloruro). Per ART si intendono le ore 12:00 (pomeridiane) del giorno stabilito per la marcatura radioattiva, come indicato dall'acquirente, e può coincidere con la data di produzione o esserle posteriore di 7 giorni al massimo. Ogni flaconcino da 2 ml contiene un'attività compresa tra 3 e 80 GBq, corrispondente a un quantitativo di lutezio (¹⁷⁷Lu) compreso tra 0,73 e 19 microgrammi all'ART. Il volume varia da 0,075 a 2 ml. Ogni flaconcino da 10 ml contiene un'attività compresa tra 8 e 150 GBq, corrispondente a un quantitativo di lutezio (¹⁷⁷Lu) compreso tra 1,9 e 36 microgrammi all'ART. Il volume varia da 0,2 a 3,75 ml. L'attività teorica specifica è di 4.110 GBq/microgrammi di lutezio (¹⁷⁷Lu). L'attività specifica del medicinale all'ART è indicata sull'etichetta ed è sempre superiore a 3.000 GBq/mg. Il lutezio (¹⁷⁷Lu) cloruro senza aggiunta di vettore (non carrier added, n.c.a.) è prodotto mediante l'irraggiamento di itterbio (¹⁷⁶Yb) altamente arricchito (> 99%) in sorgenti di neutroni, con un flusso neutronico termico compreso tra 10¹³ e 10¹⁶ cm^-2 s^-1. Nel corso dell'irraggiamento si sviluppa la seguente reazione nucleare: ¹⁷⁶ Yb(n, γ) 177Yb → 177Lu L'itterbio (¹⁷⁷Yb) prodotto con un'emivita di 1,9 ore decade a lutezio (¹⁷⁷Lu). In un processo cromatografico, il lutezio (¹⁷⁷Lu) accumulato si separa chimicamente dal materiale target originario. Il lutezio (¹⁷⁷Lu) emette sia particelle beta di energia media che fotoni gamma capaci di dare un'immagine e ha un'emivita di 6,647 giorni. Le emissioni della radiazione principale del lutezio (¹⁷⁷Lu) sono indicate nella tabella 1.

Tabella 1: Dati sull'emissione della radiazione principale del lutezio (177Lu)
Radiazione	Energia (keV)*	Quantità (%)
Beta (β-)	47,66	11,61
Beta (β-)	111,69	9,0
Beta (β-)	149,35	79,4
Gamma	112,9498	6,17
Gamma	208,3662	10,36

* Per le emissioni beta sono indicate le energie medie. Il lutezio (¹⁷⁷Lu) decade attraverso l'emissione di radiazioni beta ad afnio (¹⁷⁷Hf) stabile. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Soluzione di acido cloridrico.

La presenza di lutezio (¹⁷⁷Lu) cloruro libero nell’organismo, dopo una somministrazione accidentale di EndolucinBeta, provoca un aumento della tossicità a livello di midollo osseo e un danno alle cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, in caso di somministrazione accidentale di EndolucinBeta, la radiotossicità nel paziente deve essere ridotta con l’immediata (ovvero entro 1 ora) somministrazione di preparati contenenti chelanti come Ca-DTPA o Ca-EDTA, al fine di accelerare l’espulsione del radionuclide dall'organismo. Nelle strutture mediche che utilizzano EndolucinBeta per la marcatura radioattiva di molecole carrier a scopo terapeutico devono essere disponibili i seguenti preparati: - Ca-DTPA (calcio trisodio dietilen-triamin-pentacetato) oppure - Ca-EDTA (calcio disodio etilen-diamin-tetracetato) Questi agenti chelanti agevolano l'eliminazione della radiotossicità di lutezio (¹⁷⁷Lu) mediante uno scambio tra lo ione calcio nel complesso e lo ione lutezio (¹⁷⁷Lu). Grazie alla capacità dei ligandi chelanti (DTPA, EDTA) di formare complessi idrosolubili, i complessi e il lutezio (¹⁷⁷Lu) legato vengono eliminati rapidamente per via renale. Deve essere somministrato 1 g di agente chelante tramite iniezione endovenosa lenta nell'arco di 3-4 minuti o tramite infusione (1 g in 100-250 ml di glucosio o di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)). L’efficacia chelante è massima immediatamente dopo o entro un’ora dall’esposizione, quando il radionuclide è in circolo o è disponibile nei fluidi tissutali e nel plasma. Tuttavia, un intervallo postesposizione superiore a un'ora non preclude la somministrazione e l'azione efficace di un chelante con ridotta efficienza. La somministrazione endovenosa non deve protrarsi per più di 2 ore. In qualsiasi caso, i parametri ematici del paziente devono essere monitorati e, nel caso vi sia evidenza di radiotossicità, devono essere immediatamente adottate misure adeguate. La tossicità del lutezio (¹⁷⁷Lu) libero dovuta al rilascio in vivo dalla biomolecola marcata nell'organismo durante la terapia può essere ridotta dalla successiva somministrazione di agenti chelanti.