Enalapril Ler Te 20 mg/10 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister pa/al/pvc/al

I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg, potrebbero essere trattati sia con una dose più alta di enalapril in monoterapia o passare all’associazione fissa Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg. Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti. Se clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa. Posologia La dose raccomandata è di una compressa al giorno, almeno 15 minuti prima dei pasti. Pazienti anziani: La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere " Pazienti con danno renale"). Pazienti con danno renale: Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg è controindicato in pazienti affetti da grave disfunzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata. Pazienti con compromissione epatica: Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg è controindicato in caso di grave disfunzione epatica. Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. Popolazione pediatrica: Non esiste un uso specifico di Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg, per l’indicazione dell’ipertensione, nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione Precauzioni necessarie da prendere prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale: - Il trattamento deve essere preferibilmente somministrato al mattino almeno 15 minuti prima della colazione. - Questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).

Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg non deve essere somministrato in caso di: Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Ipersensibilità a qualunque ACE-inibitore o ad un bloccante diidropiridinico dei canali del calcio, o ad uno qualsiasi dei componenti presenti nel medicinale • Anamnesi di angioedema causato da precedente terapia con un ACE-inibitore • Angioedema ereditario o idiopatico • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6) • Associazione con prodotti contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o danno renale (GFR < 60 ml/min/1.73 m²)(vedere i paragrafi 4.5 e 5.1) • Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, inclusa la stenosi aortica • Insufficienza cardiaca congestizia non trattata • Angina pectoris instabile • Infarto miocardico avvenuto da meno di un mese • Grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), compresi pazienti sottoposti a emodialisi • Grave compromissione epatica • Trattamento contemporaneo con: • potenti inibitori del CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5) • ciclosporina (vedere il paragrafo 4.5) • succo di pompelmo (vedere il paragrafo 4.5)

Ipotensione sintomatica L’ipotensione sintomatica è stata osservata raramente in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con enalapril, è più probabile che l’ipotensione sintomatica si manifesti se il paziente è ipovolemico, ad es., in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò possa manifestarsi nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell’uso di elevate dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o danno renale funzionale. In tali pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di enalapril e/o del diuretico venga adattata. Considerazioni simili si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per le quali un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar luogo ad infarto miocardico o ad un accidente cerebrovascolare. Qualora dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà aumentata dopo l’aumento della volemia. Con enalapril, in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, può manifestarsi un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o di enalapril. Sindrome del seno malato Si raccomanda particolare cautela nell’uso di lercanidipina in pazienti affetti da sindrome del seno malato (senza pacemaker). Disfunzione ventricolare sinistra e ischemia cardiaca Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano evidenziato alcun danno alla, funzione ventricolare, si deve prestare cautela quando pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra vengono trattati con calcio-antagonisti. È stato evidenziato che i pazienti con ischemia cardiaca mostrano un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d’azione. Sebbene lercanidipina abbia una lunga durata d’azione, in tali pazienti è richiesta cautela. In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-esistente, tali attacchi possono manifestarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Potrebbero essere osservati casi isolati di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8). Uso in caso di danno renale Con enalapril è richiesta particolare cautela durante la fase iniziale del trattamento, in pazienti con danno renale da lieve a moderato. Il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina serici fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti. È stata osservata insufficienza renale associata ad enalapril, in pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca o patologia renale latente, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se tempestivamente diagnosticata e adeguatamente trattata, l’insufficienza renale, se associata a una terapia con enalapril, risulta generalmente reversibile. Alcuni pazienti ipertesi, apparentemente senza una patologia renale pre-esistente, hanno sviluppato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue quando enalapril è stato somministrato contemporaneamente ad un diuretico. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di enalapril e/o l’interruzione del diuretico. Questa situazione dovrebbe far emergere la presenza di stenosi latente dell’arteria renale (vedere paragrafo 4.4, Ipertensione renovascolare). Ipertensione renovascolare C’è un rischio aumentato di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con stenosi dell’arteria di un solo rene funzionante, sono trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può manifestarsi solo con lievi modifiche della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte e accurata titolazione e monitorando la funzione renale. Trapianto renale Non c’è esperienza clinica riguardo l’uso di lercanidipina o enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. II trattamento con Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg va quindi evitato. Insufficienza epatica Nei pazienti affetti da disfunzione epatica, l’effetto antiipertensivo di lercanidipina può risultare potenziato. Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce a necrosi epatica fulminante e, a volte, morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che sono in trattamento ACE-inibitori e che sviluppano ittero o marcato innalzamento dei valori degli enzimi epatici, devono interrompere l’assunzione dell’ ACE-inibitore e ricevere assistenza medica adeguata. Neutropenia/agranulocitosi Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state osservate in pazienti in trattamento con ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza altri fattori complicanti, raramente si manifesta neutropenia. Enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da collagenopatie vascolari, in terapia con immunosoppressori, in trattamento con allopurinolo, procainamide, o con una combinazione di tali fattori complicanti, in particolare se vi è un pre-esistente danno della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che in alcuni casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi, ed i pazienti devono essere informati circa la necessità di riferire qualsiasi segnale di infezione. Ipersensibilità/edema angioneurotico In pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati casi di edema angioneurotico di viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe. Questo può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, la somministrazione di enalapril deve essere prontamente interrotta e deve essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche in quei casi in cui si manifesta solamente il gonfiore della lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere una prolungata osservazione, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente. Molto raramente sono stati osservati eventi fatali dovuti ad angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. È verosimile che manifestino ostruzione delle vie respiratorie i pazienti nei quali vi sia il coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, specialmente quelli con storia di interventi chirurgici alle vie aeree. Qualora vi sia il coinvolgimento di lingua, glottide o laringe che possa provocare l’ostruzione delle vie respiratorie, si deve prontamente somministrare una terapia adeguata che può includere la somministrazione sottocutanea di adrenalina diluita 1: 1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o adottare le misure per assicurare al paziente la pervietà delle vie aeree. Nei pazienti di colore che ricevono ACE-inibitori è stata osservata una maggiore incidenza di Angioedema, rispetto a pazienti non di colore. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono avere un maggiore rischio di angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere anche paragrafo 4.3). Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad es., gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione agli imenotteri Raramente, pazienti trattati con ACE inibitori durante la desensibilizzazione con il veleno di imenotteri hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante LDL-aferesi Raramente, pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato, hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Il manifestarsi di tali reazioni è stato evitato interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni aferesi. Ipoglicemia I pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina e che iniziano un trattamento con ACE-inibitori devono essere avvisati di controllare attentamente il manifestarsi di ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di concomitante uso della terapia con combinazione fissa (vedere il paragrafo 4.5). Tosse È stata osservata tosse con l’uso di ACE-inibitori. Tipicamente si tratta di tosse non produttiva, persistente, e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/anestesia Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondariamente ad un compensatorio rilascio di renina. Se si manifesta ipotensione ed è considerata essere una conseguenza di tale meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia. Iperpotassiemia In alcuni pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso enalapril, è stato osservato un innalzamento del potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono: insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> di 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e contemporanea assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o quei pazienti che assumono altri farmaci noti per aumentare i livelli sierici di potassio (ad es., eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, può portare, particolarmente in pazienti con funzionalità renale compromessa, ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare serie aritmie, talvolta fatali. Qualora fosse ritenuto appropriato l’uso contemporaneo di enalapril ed uno degli agenti sopra menzionati, essi devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Litio L’uso combinato di litio ed enalapril va generalmente evitato (vedere paragrafo 4.5). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) C’è evidenza che l’uso contemporaneo di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è pertanto da evitare (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Induttori del CYP3A4 Induttori del CYP3A4 quali gli anticonvulsivanti (es., fenitoina, carbamazepina) e rifampicina, possono ridurre i livelli sierici di lercanidipina, e quindi l’efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa (vedere paragrafo 4.5). Differenze etniche Come per gli altri ACE-inibitori, enalapril sembra essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di colore, rispetto a quelli non di colore, probabilmente perché spesso i livelli plasmatici di renina sono inferiori nella popolazione ipertesa di colore. Gravidanza Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg non va somministrato durante la gravidanza. Gli ACE-inibitori, quali enalapril, non devono essere utilizzati durante la gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi per i quali sia stato stabilito un profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Anche l’uso di lercanidipina va evitato durante la gravidanza o in quelle donne che potrebbero essere in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Allattamento L’uso di Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg va evitato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di questa associazione non sono state dimostrate nei bambini. Alcol L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere paragrafo 4.5).

L’effetto antiipertensivo di Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi, quali diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze. Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l’altro componente dell’associazione fissa. Enalapril maleato Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno evidenziato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio, possono portare ad un significativo aumento del livello di potassio sierico. Se ne è indicato l’uso contemporaneo a causa di una dimostrata ipopotassiemia, essi devono essere usati con cautela e con monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa) Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione, quando si inizia la terapia con enalapril (vedere il paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti attraverso l’interruzione del diuretico, l’aumento della volemia o l’assunzione di sale, oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril. Altri antiipertensivi L’uso concomitante con altri agenti antiipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi di enalapril. L’uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o vasodilatatori può comportare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Litio Nel caso ini cui il Litio venga contemporaneamente somministrato con gli ACE-inibitori, sono stati osservati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare la concentrazione sierica di litio, con conseguente aumento del rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L’uso di enalapril con il litio va evitato, ma se l’associazione fosse necessaria, dovrà essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4). Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici Il contemporaneo uso di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con ACE-inibitori può dare luogo ad un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COX-2) I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2) possono ridurre gli effetti dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Di conseguenza, i FANS e gli inibitori selettivi della COX-2 possono attenuare l’effetto antiipertensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o degli ACE-inibitori. La contemporanea assunzione di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e di antagonisti del recettore dell’angiotensina II o di ACE-inibitori esercita un effetto additivo nell’aumento del potassio sierico, e ciò può provocare un deterioramento della funzione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente si può manifestare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (come gli anziani o i pazienti con ipovolemia, inclusi i pazienti trattati con diuretici). La contemporanea assunzione dei farmaci sopra menzionati va quindi gestita con prudenza nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale dopo l’inizio di una terapia concomitante deve essere monitorata periodicamente.Oro Reazioni nitritoidi (i sintomi includono vampate al viso, nausea, vomito e ipotensione) sono state raramente osservate in pazienti sottoposti a terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e contemporanea somministrazione di ACE-inibitori, incluso enalapril. Farmaci simpaticomimetici I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Antidiabetici Studi epidemiologici suggeriscono che la contemporanea somministrazione di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con rischio di ipoglicemia. Sembra che questi casi si verifichino con maggior probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con danno renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Alcol L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. Acido acetilsalicilico, trombolitici e β-bloccanti Enalapril può essere somministrato in sicurezza con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), ai trombolitici e ai β-bloccanti. Inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono una terapia con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). Lercanidipina Inibitori del CYP3A4 Poiché lercanidipina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4, la contemporanea somministrazione di inibitori ed induttori del CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l’eliminazione della lercanidipina. È controindicata la combinazione di lercanidipina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad es., ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedere paragrafo 4.3). Uno studio di interazione con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha mostrato un considerevole aumento dei livelli plasmatici di lercanidipina (un aumento di 15 volte dell’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) del farmaco e un incremento di 8 volte della C_max per l’eutomero S-lercanidipina). Ciclosporina Ciclosporina e lercanidipina non devono essere utilizzate insieme (vedere il paragrafo 4.3). In seguito alla contemporanea somministrazione, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i medicinali. Uno studio condotto su giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata la ciclosporina 3 ore dopo l’assunzione di lercanidipina, i livelli plasmatici di lercanidipina non cambiano, mentre l’AUC della ciclosporina aumenta del 27%. La co-somministrazione di lercanidipina con ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici di lercanidipina e un aumento del 21% dell’AUC di ciclosporina. Succo di pompelmo Lercanidipina non deve essere assunta insieme al succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.3). Come per altre diidropiridine, il metabolismo di lercanidipina può essere inibito dall’ingestione di succo di pompelmo, con un conseguente aumento della disponibilità sistemica di lecarnidipina ed un aumento dell’effetto ipotensivo. Alcol L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto può potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere paragrafo 4.4). Substrati del CYP3A4 È richiesta cautela nella co-prescrizione di lercanidipina con altri substrati del CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, farmaci antiaritmici di classe III come ad es., amiodarone e chinidina. Induttori di CYP3A4 Uso contemporaneo di lercanidipina con induttori dell’enzima CYP3A4 quali anticonvulsivanti (es., fenitoina, carbamazepina) e rifampicina deve essere approcciato con cautela, poiché l’efffetto antiipertensivo di lercanidipina può risultare ridotto. La pressione arteriosa deve essere quindi monitorata più frequentemente del normale. Digossina In pazienti sottoposti a trattamento cronico con β-metildigossina, la contemporanea somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Volontari sani trattati con digossina, dopo somministrazione di 20 mg di lercanidipina, hanno mostrato un incremento medio di C_max della digossina, del 33%, mentre l’AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate. I pazienti trattati contemporanemanete con digossina devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali segni di tossicità da digossina. Midazolam In volontari anziani, la contemporanea somministrazione di midazolam 20 mg per via orale, ha aumentato l’assorbimento di lercanidipina (di circa il 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (t_max ritardato da 1,75 a 3 ore). Non sono state osservate variazioni nelle concentrazioni di midazolam. Metoprololo Quando lercanidipina è stata contemporaneamente somministrata con metoprololo - un β-bloccante eliminato principalmente dal fegato - la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre la biodisponibilità di lercanidipina è stata ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai β-bloccanti e pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Ciononostante, la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettori β-adrenergici. Cimetidina La contemporanea somministrazione di cimetidina, 800 mg al giorno, non causa modifiche significative nei livelli plasmatici di lercanidipina, ma con dosi superiori è richiesta cautela in quanto la biodisponibilità di lercanidipina potrebbe aumentare e, di conseguenza, anche il suo effetto ipotensivo. Fluoxetina Uno studio di interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto su volontari sani dell’età di 65 ± 7 anni (media ± d.s.), non ha evidenziato alcuna variazione clinicamente rilevante della farmacocinetica di lercanidipina. Simvastatina Durante la contemporanea e ripetuta somministrazione di una dose da 20 mg di lercanidipina con 40 mg di simvastatina, la AUC di lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il β-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni abbiano rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione di lercanidipina al mattino e di simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco. Warfarin La contemporanea somministrazione di 20 mg di lercanidipina a volontari sani a digiuno non ha alterato la farmacocinetica di warfarin. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solamente negli adulti.

Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di enalapril/lercanidipina è stata valutata in cinque studi clinici controllati condotti in doppio-cieco e in due studi a lungo termine condotti in aperto. In totale, 1.141 pazienti hanno ricevuto enalapril/lercanidipina ad una dose di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg. Gli effetti indesiderati osservati con la terapia combinata sono simili a quelli già osservati a seguito della singola somministrazione di uno o dell’altro componente. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con enalapril/lercanidipina sono state: tosse (4,03%), capogiro (1,67%) e cefalea (1,67%). Sintesi tabellare delle reazioni avverse Nella tabella sottostante, le reazioni avverse riportate negli studi clinici condotti con somministrazione di enalapril/lercanidipina 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg e per le quali sia stata stabilita una ragionevole relazione causale vengono elencate in base alla classificazione sistemica organica di MedDRA ed alla frequenza: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico
Non comune	Trombocitopenia
Raro	Emoglobina ridotta
Disturbi del sistema immunitario
Raro	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune	Iperpotassiemia
Disturbi psichiatrici
Non comune	Ansia
Patologie del sistema nervoso
Comune	Capogiro, cefalea
Non comune	Capogiro posturale
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigine
Raro	Tinnitus
Patologie cardiache
Non comune	Tachicardia, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune	Rossore, ipotensione
Raro	Collasso circolatorio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Tosse
Raro	Gola secca, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali
Non comune	Dolore addominale, stipsi, nausea
Raro	Dispepsia, edema delle labbra, disturbo della lingua, diarrea, bocca secca, gengivite
Patologie epatobiliari
Non comune	ALT aumentata, AST aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	Eritema
Raro	Angioedema, tumefazione del viso, dermatite, eruzione cutanea, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Artralgia
Patologie renali e urinarie
Non comune	Pollachiuria
Raro	Nicturia, poliuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Raro	Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune	Astenia, stanchezza, sensazione di caldo, edema periferico

Gli effetti indesiderati che si sono manifestati in un solo paziente sono riportati sotto la frequenza rara. Informazioni aggiuntive sui singoli componenti. Enalapril da solo Gli effetti indesiderati riportati per enalapril sono: Patologie del sistema emolinfopoietico: Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche) Raro: neutropenia, emoglobina ridotta, ematocrito ridotto, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni Patologie endocrine: Non nota: secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Non comune: ipoglicemia (vedere il paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici: Comune: cefalea, depressione Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigine Raro: sogni anormali, disturbi del sonno Patologie dell’occhio: Molto comune: visione annebbiata Patologie cardiache e vascolari: Molto comune: capogiro Comune: ipotensione (inclusa l’ipotensione ortostatica), sincope, dolore toracico, disturbi del ritmo cardiaco, angina pectoris, tachicardia Non comune: ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare*, possibilmente secondario a seguito di eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere il paragrafo 4.4) Raro: fenomeno di Raynaud * Negli studi clinici, i tassi di incidenza erano paragonabili a quelli osservati nei gruppi trattati con placebo e e con controllo attivo. Patologie respiratorie. toraciche e mediastiniche: Molto comune: tosse Comune: dispnea Non comune: rinorrea, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma Raro: infiltrazione polmonare, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali: Molto comune: nausea Comune: diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcera peptica Raro: stomatite/ulcerazioni aftose, glossite Molto raro: angioedema intestinale Patologie epatobiliari: Raro: insufficienza epatica, epatite - sia epatocellulare che colestatica, epatite inclusa necrosi epatica, colestasi (incluso ittero) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: eruzione cutanea, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati osservati casi di edema angioneurotico a viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere il paragrafo 4.4) Non comune: sudorazione, prurito, orticaria, alopecia Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi tossica epidermica, pemfigo, eritrodermaÈ stato osservato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo (ANA), VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono comparire eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Patologie renali e urinarie: Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria Raro: oliguria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Non comune: disfunzione erettile Raro: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune: astenia Comune: affaticamento Non comune: crampi muscolari, rossore, tinnitus, malessere, febbre Esami diagnostici: Comune: iperpotassiemia, aumento della creatininemia Non comune: aumento dell’urea nel sangue, iponatremia Raro: enzimi epatici aumentati, bilirubinemia sierica aumentata.Lercanidipina da sola Le reazioni avverse si sono verificate in circa l’1,8% dei pazienti trattati. Le reazioni avverse al farmaco più comunemente osservate in studi clinici controllati comprendono: cefalea, capogiro, edema periferico, tachicardia, palpitazioni e rossore, ognuna delle quali si è manifestata in meno dell’1% dei pazienti. Disturbi del sistema immunitario: Molto raro: ipersensibilità Disturbi psichiatrici: Raro: sonnolenza Patologie del sistema nervoso: Non comune: cefalea, capogiro Patologie cardiache: Non comune: tachicardia, palpitazioni Raro: angina pectoris Patologie vascolari: Non comune: rossore Molto raro: sincope Patologie gastrointestinali: Raro: nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Raro: eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Raro: mialgia Patologie renali e urinarie: Raro: poliuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non comune: edema periferico Raro: astenia, stanchezza Sulla base delle segnalazioni spontanee effettuate nel corso dell’esperienza successiva alla commercializzazione, le seguenti reazioni avverse sono state osservate molto raramente (< 1/10.000): ipertrofia gengivale, transaminasi sieriche aumentate e reversibili, ipotensione, pollachiuria e dolore toracico. Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente potrebbe manifestarsi un aumento di frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico. Non risultano effetti negativi di lercanidipina sulla glicemia o sui livelli sierici dei lipidi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Enalapril L’uso di ACE-inibitori (enalapril) va evitato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili evidenze epidemiologiche conclusive relative al rischio di teratogenicità, a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che il proseguimento della terapia di ACE-inibitori non sia considerato essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare ad un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l’esposizione alla terapia con ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce, nell’essere umano, fetotossicità (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Si sono verificati casi di oligoidramnios materna, che presumibilmente indica una ridotta funzionalità renale fetale e che può indurre contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare. Qualora si sia verificata un’esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l’insorgenza di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Lercanidipina Studi condotti su animali con lercanidipina non hanno mostrato effetti teratogeni, che invece sono stati osservati con l’uso di altri composti diidropiridinici. Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a lercanidipina in gravidanza, pertanto va evitato l’uso in gravidanza o in donne in età fertile a meno che non vengano attuate efficaci misure contraccettive. Associazione enalapril e lercanidipina Non vi sono dati, o sono limitati, relativi all’uso dell’associazione enalapril maleato/lercanidipina cloridrato in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali relativi alla tossicità riproduttiva sono insufficienti (vedere paragrafo 5.3). L’uso di Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Va evitato durante il primo trimestre di gravidanza ed in donne in età fertile che non utilizzano alcuna contraccezione. Allattamento Enalapril Dati limitati di farmacocinetica evidenziano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrino essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg, compresse rivestite con film, durante l’allattamento va evitato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è sufficiente esperienza clinica. Nei neonati più grandi, l’uso di enalapril nelle madri che allattano può essere preso in considerazione, se ritenuto necessario per la madre, e il bambino deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi. Lercanidipina L’escrezione di lercanidipina nel latte umano non è nota. Enalapril e lercanidipina in associazione Di conseguenza, Enalapril e Lercanidipina Teva 20 mg/10 mg non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state osservate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. Nei casi in cui fecondazioni in vitro ripetute non abbiano successo, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di enalapril maleato e 10 mg di lercanidipina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo: Cellulosa microcristallina Sodio bicarbonato Amido pregelatinizzato Sodio amidoglicolato (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Film di rivestimento: Ipromellosa Macrogol 6000 Talco Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172)

Nell’esperienza successiva alla commercializzazione, con la somministrazione di enalapril/lercanidipina a dosi da 100 fino a 1.000 mg ciascuna sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio intenzionale che hanno richiesto l’ospedalizzazione. I sintomi riferiti (diminuita pressione sistolica, bradicardia, irrequietezza, sonnolenza e dolore al fianco) potrebbero essere anche stati causati dalla contemporanea somministrazione di alte dosi di altri farmaci (ad es. ß-bloccanti). Sintomi di sovradosaggio con enalapril e lercanidipina assunti separatamente: I sintomi più importanti di sovradosaggio riportati con enalapril fino ad oggi consistono in una marcata ipotensione (che inizia circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse), in concomitanza ad un contemporaneo blocco del sistema renina-angiotensina e stupore. I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, alterazioni elettrolitiche, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril, sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente seguito con l’uso di dosi terapeutiche. Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio di lercanidipina potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Trattamento dei casi di sovradosaggio da enalapril e lercanidipina assunti separatamente: Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio da enalapril è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In presenza di ipotensione, il paziente deve essere posizionato in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento infusionale di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure per eliminare l’enalapril maleato (ad es., vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti o sodio solfato). Enalaprilato può essere rimosso dal sistema circolatorio attraverso emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Monitorare continuamente i parametri vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina. Con lercanidipina, in caso di grave ipotensione, bradicardia e incoscienza, il supporto cardiovascolare può essere d’aiuto, con atropina somministrata per via endovenosa al fine di contrastare la bradicardia. Considerata la prolungata azione farmacologica dia lercanidipina, lo stato cardiovascolare dei pazienti che hanno assunto un sovradosaggio deve essere monitorato per almeno 24 ore. Non vi sono informazioni sull’utilità della dialisi. Poiché il farmaco è altamente lipofilo, è molto improbabile che i livelli plasmatici siano indicativi della durata della fase di rischio. La dialisi potrebbe non essere efficace.