Enalapril Ler Kr 20 mg + 10 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister opa/al/pvc-al

Posologia I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg hanno la possibilità di assumere la dose più alta di enalapril monoterapia o passare all’associazione fissa Enalapril e Lercanidipina Krka 20 mg/10 mg. Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa. La dose raccomandata è di una compressa al giorno almeno 15 minuti prima dei pasti. Pazienti anziani La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere "Uso nel danno renale"). Popolazione pediatrica Non esiste un’indicazione di uso rilevante di Enalapril e Lercanidipina Krka nella popolazione pediatrica per l’ipertensione. Pazienti con danno renale Enalapril e Lercanidipina Krka è controindicato in pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Pazienti con compromissione epatica Enalapril e Lercanidipina Krka è controindicato in caso di grave disfunzione epatica. Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. Modo di somministrazione Precauzioni da prendere prima di maneggiare o somministrare il medicinale: - il trattamento deve essere preferibilmente somministrato al mattino almeno 15 minuti prima della colazione. - questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Enalapril e Lercanidipina Krka non deve essere somministrato nei seguenti casi: - Ipersensibilità ad un ACE-inibitore o ad un calcio-antagonista diidropiridinico o ad uno qualsiasi dei costituenti di questo prodotto - Storia di angioedema associato alla terapia con ACE inibitori - Angioedema ereditario o idiopatico - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6) - Ostruzione all’eiezione ventricolare sinistra, inclusa la stenosi aortica - Insufficienza cardiaca congestizia non trattata - Angina pectoris instabile - Infarto miocardico avvenuto da meno di un mese - Grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), compresi pazienti sottoposti a emodialisi - Grave insufficienza epatica - Trattamento concomitante con: - potenti inibitori di CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5) - ciclosporina (vedere il paragrafo 4.5) - succo di pompelmo (vedere il paragrafo 4.5) - L’uso di Enalapril e Lercanidipina Krka in associazione con prodotti contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o danno renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi 4.5 e 5.1).

Ipotensione sintomatica L’ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con l’enalapril, è piu probabile che l’ipotensione sintomatica si verifichi se il paziente è ipovolemico, ad esempio in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere i paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò accada nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell’uso di elevate dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o insufficienza renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di aggiustamento della dose di enalapril e/o del diuretico. Considerazioni simili si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per i quali un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar luogo ad infarto miocardico o ad un accidente cerebrovascolare. Qualora dovesse verificarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà aumentata dopo l’espansione del volume. In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la somministrazione di enalapril può provocare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o dell’enalapril. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Sindromi da disfunzione del nodo del seno Si raccomanda particolare cautela nell’uso della lercanidipina in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non è impiantato un pacemaker). Disfunzione ventricolare sinistra e ischemia cardiaca Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra durante il trattamento con calcio-antagonisti. È stato evidenziato che i pazienti affetti da ischemia cardiaca hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d’azione. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d’azione, in tali pazienti è richiesta cautela. In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-esistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico (vedere il paragrafo 4.8). Uso nei casi di danno renale È richiesta particolare attenzione quando enalapril viene sommnistrato inizialmente a pazienti con danno renale da lieve a moderato. Il monitoraggio di routine di potassio e creatinina nel siero fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti. Insufficienza renale è stata riportata in associazione con enalapril, soprattutto in pazienti affetti da grave disfunzione cardiaca o patologia renale latente, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se tempestivamente riconosciuta e adeguatamente trattata, l’insufficienza renale quando associata a una terapia con l’enalapril risulta generalmente reversibile. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente patologia renale pre-esistente, hanno sviluppato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue quando è stato somministrato enalapril contemporaneamente con un diuretico. Può essere richiesta una riduzione della dose dell’enalapril e/o la sospensione del diuretico. Questa situazione dovrebbe far emergere la possibilità di stenosi latente dell’arteria renale (vedere il paragrafo 4.4, Ipertensione renovascolare). Ipertensione renovascolare C’è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un solo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può avvenire con un cambio solo lieve della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte e accurata titolazione e monitorando la funzione renale. Trapianto renale Non esiste esperienza clinica riguardo l’uso della lercanidipina o dell’enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Il trattamento con Enalapril e Lercanidipina Krka non è quindi raccomandato. Insufficienza epatica L’effetto antiipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei pazienti affetti da disfunzione epatica.Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce a necrosi epatica fulminante e (a volte) morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che stanno ricevendo ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcato innalzamento degli enzimi epatici dovrebbero interrompere l’assunzione dell’ACE-inibitore e ricevere assistenza medica adeguata. Neutropenia/agranulocitosi Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riscontrate in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio, raramente si verifica neutropenia. L’enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da collagenopatie vascolari, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo, procainamide o con una combinazione di questi fattori complicanti, particolarmente se vi è una preesistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che alcune volte non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se l’enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi ed i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione. Ipersensibilità/edema angioneurotico Sono stati segnalati casi di angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso l’enalapril. Questo può accadere in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, l’uso dell’enalapril dovrebbe essere interrotto prontamente e dovrebbe essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare la risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche in questi casi dove era coinvolto il gonfiore della sola lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente. Molto raramente sono segnalati eventi fatali dovuti ad angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. È più probabile che provino ostruzione delle vie respiratorie i pazienti con il coinvolgimento della lingua, glottide o laringe, specialmente quelli con storia di chirurgia respiratoria. Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l’ostruzione delle vie respiratorie, si dovrebbe somministrare prontamente un’adeguata terapia che può includere somministrazione sottocutanea di adrenalina diluizione 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o adottare tutte le misure necessarie a garantire la pervietà delle vie aeree. Nei pazienti di colore che ricevono ACE-inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto a pazienti non di colore. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono essere maggiormente esposti al rischio di angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere il paragrafo 4.3). Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad es. gonfiore delle vie aeree o della lingua con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione da veleno di insetti Raramente pazienti che ricevono ACE inibitori durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno vissuto pericolose reazioni anafilattoidi.Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle LDL Raramente in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno vissuto reazioni anafilattoidi pericolose. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni aferesi. Ipoglicemia I pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, che iniziano un trattamento con ACE-inibitori, devono essere avvisati di controllare attentamente se si verifica ipoglicemia specie durante il primo mese di uso concomitante (vedere il paragrafo 4.5). Tosse È stata osservata tosse con l’uso degli ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di tipo non produttivo, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/Anestesia Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione, l’enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, secondariamente a un rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione ed è considerata essere conseguenza di questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo il volume. Iperpotassiemia In alcuni pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso l’enalapril, è stato osservato un innalzamento del livello di potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono: insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> di 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio così come l’assunzione concomitante di altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con funzionalità renale compromessa può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare serie aritmie, talvolta fatali. Qualora fosse indicato l’uso contemporaneo di enalapril ed uno degli agenti sopra menzionati, essi dovrebbero essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Litio Generalmente non è raccomandata la combinazione di litio ed enalapril (vedere paragrafo 4.5). Induttori di CYP3A4 Induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (per es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi l’efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa (vedere il paragrafo 4.5). Differenze etniche Come per gli altri ACE-inibitori, l’enalapril sembra essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti neri rispetto a quelli non di colore, probabilmente perché spesso i livelli di renina nel plasma sono inferiori nella popolazione nera ipertesa. Gravidanza Enalapril e Lercanidipina Krka non è raccomandato durante la gravidanza. Il trattamento con gli ACE-inibitori, come l’enalapril, non deve essere iniziato durante la gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). Anche l’uso della lercanidipina non è raccomandato durante la gravidanza o in donne che potrebbero essere in gravidanza (vedere il paragrafo 4.6). Allattamento L’uso di Enalapril e Lercanidipina Krka non è raccomandato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di questa associazione non sono state dimostrate nei bambini. Alcol L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere il paragrafo 4.5). Lattosio Enalapril e Lercanidipina Krka contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

L’effetto antiipertensivo di Enalapril e Lercanidipina Krka potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi, quali diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze. Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l’altro componente dell’associazione. Enalapril maleato Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad un significativo aumento del livello di potassio sierico. Se ne è indicato l’uso concomitante a causa di una dimostrata ipopotassiemia, essi devono essere usati con cautela e con monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere il paragrafo 4.4). Litio In caso di somministrazione concomitante con gli ACE-inibitori, sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente la concentrazione di litio nel siero, con conseguente aumento del rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L’uso dell’enalapril con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione si dimostrasse necessaria, dovrebbe essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere il paragrafo 4.4). Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con rischio di ipoglicemia. Sembra che questi casi si verifichino con maggior probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità danno renale(vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa) Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l’enalapril (vedere il paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite l’interruzione del diuretico, l’aumento della volemia o l’assunzione di sale oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril. Altri agenti antiipertensivi L’uso concomitante con altri antiipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi dell’enalapril. L’uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o vasodilatatori può comportare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COX-2) I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori COX-2) possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri medicinali antipertensivi. Pertanto l’effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o di ACE-inibitori può essere ridotto dai FANS inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. La somministrazione concomitante di FANS (compresi gli inibitori della COX-2) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono portare a un deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente, può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (come ad esempio i pazienti anziani o disidratati, compresi quelli in terapia diuretica). Pertanto, la somministrazione in combinazione deve essere somministrata con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e in seguito periodicamente. Alcol L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può dare luogo ad un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo 4.4). Simpaticomimetici I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti L’enalapril può essere somministrato con sicurezza insieme all’acido acetilsalicilico (a dosi adatte alla profilassi cardiologica), ai trombolitici e ai beta-bloccanti. Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono una terapia con inibitori di mTOR possono essere esposti a maggior rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) I pazienti che assumono cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a maggior rischio di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4). Oro Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate di calore, nausea, vomito e ipotensione) sono state segnalate raramente in pazienti sottoposti a terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso l’enalapril. Lercanidipina Inibitori di CYP3A4 Poiché la lercanidipina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4, la somministrazione contemporanea di inibitori ed induttori di CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l’eliminazione della lercanidipina. È controindicata la somministrazione della lercanidipina in concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedere il paragrafo 4.3). Uno studio di interazione con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha mostrato un considerevole aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina (un aumento di 15 volte dell’area sotto la curva tempo/concentrazione del farmaco, AUC, e di 8 volte della C_max per l’enantiomero S-lercanidipina). Ciclosporina La ciclosporina e la lercanidipina non devono essere utilizzate insieme (vedere il paragrafo 4.3). In seguito alla contemporanea somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio in giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata la ciclosporina 3 ore dopo l’assunzione della lercanidipina, i livelli plasmatici della lercanidipina non cambiano, mentre l’AUC della ciclosporina aumenta del 27%. La co-somministrazione della lercanidipina con la ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un aumento del 21% dell’AUC della ciclosporina. Succo di pompelmo La lercanidipina non deve essere assunta insieme al succo di pompelmo (vedere il paragrafo 4.3). Come per le altre diidropiridine, la lercanidipina è sensibile all’inibizione metabolica causata dal succo di pompelmo, con un conseguente aumento della sua disponibilità sistemica ed un aumento del suo effetto ipotensivo. Alcol L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto può potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere il paragrafo 4.4). Substrati di CYP3A4 Cautela deve essere esercitata quando la lercanidipina viene assunta insieme ad altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l’astemizolo, i farmaci antiaritmici di classe III come l’amiodarone e la chinidina. Induttori di CYP3A4 La somministrazione concomitante della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i farmaci anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l’effetto antiipertensivo potrebbe essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito. Digossina In pazienti sottoposti a trattamento cronico con beta-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Volontari sani trattati con digossina, dopo somministrazione di 20 mg di lercanidipina, hanno mostrato un incremento medio del 33% della C_max della digossina, mentre l’AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate. È opportuno monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con la digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina. Midazolam Nei volontari anziani, la concomitante somministrazione orale di midazolam 20 mg ha potenziato l’assorbimento della lercanidipina (circa 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (t_max ritardato da 1,75 a 3 ore). Non si sono verificate variazioni nelle concentrazioni del midazolam. Metoprololo In caso di co-somministrazione della lercanidipina e del metoprololo - un beta-bloccante eliminato principalmente dal fegato - la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai beta-bloccanti, pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Ciò nonostante, la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettori beta-adrenergici. Cimetidina I livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti sia della biodisponibilità della lercanidipina che del suo effetto ipotensivo. Fluoxetina Uno studio sull’interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell’età di 65 ± 7 anni (media ± d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina. Simvastatina Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina e di 40 mg di simvastatina, la AUC della lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il beta-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni comportino una rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino e della simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco. Warfarin La co-somministrazione di 20 mg della lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di lercanidipina è stata valutata in cinque studi clinici a doppio cieco controllati e in due fasi in aperto di estensione a lungo termine. In totale, 1.141 pazienti hanno ricevuto enalapril e lercanidipina. Gli effetti indesiderati osservati con la terapia di combinazione sono stati simili a quelli già osservati con uno o l’altro dei componenti somministrati da soli. Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento con lercanidipina sono state tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e cefalea (1,67%). Tabella riepilogativa delle reazioni avverse Nella tabella seguente sono segnalate le reazioni avverse degli studi clinici con enalapril e lercanidipina e per le quali esiste una relazione causale elencate secondo il sistema MedDRA di classificazione per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza Classificazione per Sistemi e Organi	Comune (≥ 1/100, <1/10)	Non comune (≥ 1/1000, <1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia	Diminuzione dell’emoglobina
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Iperpotassiemia
Disturbi psichiatrici		Ansia*
Patologie del sistema nervoso	Capogiri, mal di testa	Capogiri posturali
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini	Tinnito
Patologie cardiache		Palpitazioni, tachicardia
Patologie vascolari		Vampate di calore, ipotensione *	Collasso circolatorio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse		Gola secca, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale, costipazione *, nausea*	Dispepsia, edema delle labbra, disturbi della lingua, diarrea, bocca secca, gengivite
Disordini epatobiliari		Aumento di ALT, aumento di AST
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eritema*	Angioedema, gonfiore del viso, dermatite, eruzione cutanea, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia*
Patologie renali e urinarie		Pollochiuria*	Nicturia, poliuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Stanchezza, astenia,vampate di calore, edema periferico

Gli effetti indesiderati che si verificano in un solo paziente sono segnalati sotto la frequenza rara. Informazioni aggiuntive sui singoli componenti. Enalapril da solo Tra gli effetti indesiderati riportati per enalapril ci sono: Patologie del sistema emolinfopoietico: Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche) Raro: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni. Patologie endocrine: Non nota: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Non comune: ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici: Comune: depressione Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, vertigini. Raro: sogni anomali, disturbi del sonno. Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiri Comune: cefalea Non comune: parestesia Patologie dell’occhio: Molto comune: visione offuscata. Patologie cardiache: Comune: aritmia, angina pectoris, tachicardia, dolore addominaleNon comune: palpitazioni, infarto del miocardio, probabilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, accidente cerebrovascolare*, probabilmente secondari ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4). Non comune: arrossameto, ipotensione ortostatica Raro: fenomeno di Raynaud. *I tassi di incidenza sono stati paragonabili a quelli del placebo e gruppi di controllo attivo negli studi clinici. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Molto comune: tosse Comune: dispnea Non comune: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asmaRaro: infiltrazione polmonare, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila. Patologie gastrointestinali: Molto comune: nausea Comuni: diarrea, dolore addominale, disgeusia Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, costipazione, anoressia, irritazione gastrica, secchezza della bocca, ulcera peptica Raro: stomatite, stomatite aftosa, glossite Molto raro: angioedema intestinale. Patologie epatobiliari: Raro: insufficienza epatica, epatite - o epatocellulare o colestatica, epatite inclusa necrosi, colestasi (incluso ittero). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: eruzione cutanea, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4) Non comune: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma. È stato segnalato un complesso di sintomi che può includere alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari positivi (ANA), tasso di sedimentazione degli eritrociti elevata (ESR), eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Patologie renali e urinarie: Non comune: danno renale, insufficienza renale, proteinuria Raro: oliguria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Non comune: disfunzione erettile Raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune: astenia Comune: affaticamento Non comune: crampi muscolari, vampate di calore, tinnito, malessere, febbre. Indagini: Comune: Iperpotassiemia, aumento della creatinina sierica Non comune: aumento della uremia ematica, iponatriemia Raro: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica. Lercanidipina da sola Le reazioni avverse più comunemente segnalate negli studi clinici controllati sono stati mal di testa, capogiri, edema periferico, tachicardia, palpitazioni e rossore, ognuna delle quali si verificano in meno dell’1% dei pazienti. Disturbi del sistema immunitario: Molto raro: ipersensibilità Disordini psichiatrici: Raro: sonnolenza Patologie del sistema nervoso: Non comune: mal di testa, capogiri Disordini cardiaci: Non comune: tachicardia, palpitazioni Raro: angina pectoris Patologie vascolari: Non comune: vampate di calore Molto raro: sincope Patologie gastrointestinali: Raro: nausea, dispepsia, diarrea, dolori addominali, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Raro: eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Raro: mialgia Patologie renali e urinarie: Raro: poliuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non comune: edema periferico Raro: astenia, affaticamento Segnalazioni spontanee ricevute nel corso dell’esperienza post-marketing hanno riportato molto raramente (<1/10.000) le seguenti reazioni avverse: ipertrofia gengivale, aumenti reversibili dei livelli sierici delle transaminasi epatiche, ipotensione, frequenza urinaria e dolore toracico. Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico. Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Enalapril L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili prove epidemiologiche definitive sul rischio di teratogenesi a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che la somministrazione di ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero passare ad un trattamento con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, interrompere immediatamente il trattamento con gli ACE-inibitori e, se necessario, iniziare una terapia alternativa. L’esposizione alla terapia con gli ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Si sono verificati casi di oligoidramnios materna, che presumibilmente indica una ridotta funzionalità renale fetale e che può indurre contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare.Qualora si fosse verificata un’esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto gli ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l’insorgenza di ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Lercanidipina Studi condotti su animali trattati con la lercanidipina non hanno mostrato effetti teratogeni, che invece sono stati osservati con l’uso di altri composti diidropiridinici. Non sono disponibili dati clinici relativi ad esposizione alla lercanidipina in gravidanza, pertanto non è raccomandato l’uso in gravidanza o in donne potenzialmente in età fertile, a meno che non si usi un contraccettivo efficace. Enalapril e lercanidipina I dati sull’uso di enalapril maleato e lercanidipina in donne gravide non esistono o sono limitati. Gli studi condotti su animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Enalapril e Lercanidipina Krka non deve essere utilizzato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza e in donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi. Allattamento Enalapril Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril e Lercanidipina Krka in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è abbastanza esperienza clinica. Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, Enalapril e Lercanidipina Krka può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi. Lercanidipina L’escrezione della lercanidipina nel latte umano non è nota. Enalapril e lercanidipina Di conseguenza, l’uso di Enalapril e Lercanidipina Krka non è raccomandato durante l’allattamento. Fertilità In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state segnalate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in-vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg (pari a 15,29 mg enalapril) di enalapril maleato e 10 mg di lercanidipina cloridrato (pari a 9,44 mg di lercanidipina). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 307 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa povidone K30 acido maleico sodio amido glicolato di tipo A lattosio monoidrato sodio stearil fumarato Film di rivestimento: ipromellosa titanio diossido (E171) talco macrogol 6000 ossido di ferro giallo (E172) chinolina gialla (E104)

Nell’esperienza post-marketing, sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio intenzionale che richiedono il ricovero ospedaliero con la somministrazione di enalapril/lercanidipina a dosi da 100 fino a 1000 mg ciascuna. I sintomi segnalati (diminuzione della pressione sistolica, bradicardia, irrequietezza, sonnolenza e dolore al fianco) potrebbero anche essere dovuti alla concomitante somministrazione di alte dosi di altri medicinali (per es. beta-bloccanti). Sintomi di sovradosaggio con enalapril e lercanidipina da soli: I sintomi più importanti di sovradosaggio segnalati con enalapril fino ad oggi sono una marcata ipotensione (inizia circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse), concomitante con un blocco del sistema renina-angiotensina e stupore. I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono comprendere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati segnalati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche. Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio di lercanidipina potrebbe causare una eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Trattamento di casi di sovradosaggio con enalapril e lercanidipina da soli: Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio con enalapril è l’infusione endovenosa di soluzione salina. In presenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure adeguate all’eliminazione dell’enalapril maleato (es. induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere il paragrafo 4.4). L’applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Devono essere monitorati continuamente i segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina. Con lercanidipina, in caso di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza, può essere utile un supporto cardiovascolare con atropina per via endovenosa per contrastare la bradicardia. In vista dell’azione farmacologica prolungata di lercanidipina, le condizioni cardiovascolari dei pazienti che hanno assunto un sovradosaggio deve essere monitorato per almeno 24 ore. Non ci sono informazioni circa il valore di dialisi. Poiché il medicinale è altamente lipofilo, è molto improbabile che i livelli plasmatici saranno indicativi della durata della fase di rischio. La dialisi può non essere efficace.