Ellepalmiron 2,5 mg/ml soluzione orale 1 flacone monodose in pvc da 1.000 ml

Il levometadone deve essere prescritto preferibilmente in centri di trattamento specializzati, come parte di un trattamento integrato per la terapia sostitutiva nella dipendenza da oppioidi negli adulti, comprendente assistenza medica, sociale e psicologica. Posologia Adulti La dose è stabilita sulla base della comparsa dei sintomi di astinenza e deve essere aggiustata per ciascun paziente in relazione alla situazione individuale e alla percezione soggettiva. Generalmente, una volta definito il dosaggio, si deve avere come scopo la minima dose di mantenimento. Al fine di prevenire un sovradosaggio, il primo giorno, al mattino sono assunti 15-20 mg della dose iniziale di levometadone cloridrato (corrispondenti a 6-8 ml di soluzione). A seconda dell’effetto soggettivo e oggettivo, alla sera del primo giorno è somministrata in aggiunta una dose di 10-25 mg di levometadone cloridrato (corrispondenti a 4-10 ml di soluzione). Nei pazienti con una soglia di tolleranza bassa o non nota (per esempio a seguito di uscita da strutture penitenziarie), la dose iniziale non deve eccedere 15 mg di levometadone cloridrato (6 ml di soluzione). Dopo 1-6 giorni, la dose iniziale è somministrata una volta al giorno, al mattino. Il passaggio alla singola dose giornaliera al mattino è di norma effettuato gradualmente con 5 mg di levometadone cloridrato (2 ml di soluzione). In caso di efficacia insufficiente (comparsa di sintomi di astinenza), il medico può incrementare la dose di 5-10 mg di levometadone cloridrato (2-4 ml di soluzione), al giorno. La dose di mantenimento è normalmente raggiunta entro 1-6 giorni e può arrivare fino a 60 mg di levometadone cloridrato (24 ml di soluzione) e in casi eccezionali, si può considerare una dose più alta. Una dose maggiore di 50-60 mg di levometadone cloridrato può essere somministrata soltanto in casi eccezionali di provata necessità dopo avere escluso con certezza l’uso concomitante di altre sostanze narcotiche. Nota: Come conseguenza di interazioni e/o induzione enzimatica causate da altri medicinali (vedere paragrafo 4.5), la dose giornaliera di levometadone, se necessario, può essere incrementata. Per questa ragione, si devono monitorare attentamente eventuali sintomi di astinenza anche in pazienti in trattamento stabile e, se necessario, la dose deve essere ulteriormente aggiustata. Il levometadone è approssimativamente due volte più attivo del metadone racemo. Esistono evidenze che il metabolismo del levometadone aumenta a seguito della somministrazione di metadone racemo, così da alterarne il rapporto specialmente nel passaggio da miscela racemica a levometadone. Di conseguenza, in tali casi, il regime posologico deve essere adattato con attenzione su base individuale (vedere paragrafo 4.4). Pazienti anziani Si raccomanda di ridurre la dose in pazienti anziani. Pazienti con danni renali o compromissioni epatiche o in cattive condizioni generali Si raccomanda di ridurre la dose in pazienti con danni renali o gravi patologie epatiche croniche o in cattive condizioni generali. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia del levometadone in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Ellepalmiron è controindicato in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Ellepalmiron è per solo uso orale. La dose prescritta può essere assunta tal quale o diluita con acqua o succo di frutta (per es. succo di arancia, sciroppo di lampone). La soluzione contenuta nei flaconi da 60 e 100 ml può essere misurata utilizzando la pipetta fornita. La pipetta è montata sull'adattatore, quindi il flacone con la pipetta attaccata è capovolto in modo che la quantità desiderata di soluzione è aspirata nella pipetta. Prima di separare la pipetta dal flacone, questo deve essere riportato in posizione verticale come anche nel caso in cui sia necessario rimettere nel flacone un eccesso di soluzione. Dal flacone multidose da 1000 ml, la soluzione può essere misurata per la dispensazione utilizzando il misurino fornito o, per esempio, un dispenser tarato disponibile in commercio.

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Somministrazione contemporanea di inibitori delle MAO o entro 2 settimane dall’interruzione del trattamento con essi. - Durante il trattamento con levometadone, non devono essere somministrati antagonisti narcotici o altri agonisti/antagonisti (per es. pentazocina e buprenorfina), eccetto per il trattamento da sovradosaggio. - Depressione respiratoria. - Malattie ostruttive delle vie aeree. - Pazienti dipendenti da sostanze non-oppioidi. - Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni.

- Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Ridotto livello di coscienza. - Uso concomitante di medicinali o sostanze che deprimono rispettivamente il sistema nervoso centrale e la respirazione. - Stati patologici in cui la depressione respiratoria deve essere evitata. - Disturbi del centro del respiro e della funzione respiratoria da moderati a gravi. - Aumentata pressione intracranica. - Ipotensione in caso di ipovolemia. - Ipertrofia prostatica con ritenzione urinaria. - Pancreatiti. - Disturbi biliari. - Malattie ostruttive e infiammatorie intestinali. - Feocromocitoma. - Ipotiroidismo. - Prolungamento noto o sospetto dell’intervallo QT o sbilanciamento elettrolitico, in particolare ipokaliemia. - Bradicardia. - Terapia con antiaritmici di classe I e III. Il levometadone deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con asma, malattie polmonari croniche ostruttive o cuore polmonare, e in individui con una sostanziale riduzione della riserva respiratoria, insufficienza respiratoria pre-esistente, ipossia o ipercapnia. In questi pazienti, anche le dosi terapeutiche usuali di narcotici possono ridurre la frequenza respiratoria, mentre in parallelo la resistenza respiratoria può aumentare il punto di apnea. In pazienti particolarmente inclini a tali fenomeni atopici, si possono verificare esacerbazione di asma pre-esistente, rash cutaneo ed emocromo alterato (eosinofilia). L’effetto dei narcotici che porta alla depressione respiratoria e la loro capacità di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale, possono essere incrementati significativamente in caso di preesistente aumento della pressione intracranica. Considerando il profilo terapeutico del levometadone come agonista µ, il principio attivo deve essere utilizzato con estrema cautela e solo se strettamente necessario per il trattamento di tali pazienti. Rischio derivante dall’uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati: L’uso concomitante di Ellepalmiron e medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Ellepalmiron in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che li assistono di prestare attenzione a questi sintomi (vedere sezione 4.5). L’uso di levometadone può causare dipendenza. L’interruzione del trattamento dopo somministrazione ripetuta e/o in caso di dipendenza da oppioidi o l’uso di un antagonista oppioide causano la comparsa della sindrome di astinenza. Ellepalmiron è solamente per uso orale. L’abuso per somministrazione endovenosa di Ellepalmiron può avere effetti indesiderati gravi come sepsi, flebiti o embolie polmonari. L’abuso di narcotici e droghe durante la terapia di sostituzione può condurre a situazioni di pericolo di vita e deve essere assolutamente evitato. Riduzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina L’uso prolungato di oppioidi può essere associato a una riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e a un aumento della prolattina. I sintomi includono diminuzione della libido, impotenza o amenorrea. Ipoglicemia È stata osservata ipoglicemia nel contesto del sovradosaggio o dell’aumento della dose di metadone (una miscela racemica di levometadone e destrometadone). Durante l’aumento della dose si raccomanda il regolare monitoraggio della glicemia (vedere paragrafo 4.8 e paragrafo 4.9) Estrema cautela deve essere presa nei seguenti casi: - Pazienti a rischio elevato Tentativi di suicidio con oppiacei, specialmente combinati con antidepressivi triciclici, alcool e altre sostanze che influenzano il sistema nervoso centrale, sono parte del quadro clinico della dipendenza. Pertanto, una valutazione individuale e un programma di trattamento che include eventualmente un periodo di ospedalizzazione devono essere considerati per pazienti i quali, nonostante un intervento farmacoterapeutico appropriato, continuano con l’assunzione incontrollata di droghe e mostrano un persistente comportamento altamente dannoso. - Condizioni addominali acute L’uso di levometadone può mascherare la diagnosi o il decorso clinico di pazienti con disturbi addominali acuti. Per questa ragione, pazienti con sintomi di addome acuto, che ricevono terapia sostitutiva devono essere attentamente monitorati fino a che non si è stabilita una esatta diagnosi. - Aritmie cardiache Casi di prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta sono stati riportati durante il trattamento con metadone, in particolare ad alte dosi (>100 mg/giorno), e levometadone. In pazienti, per i quali i benefici potenziali di un trattamento con levometadone superano il rischio di tachicardia, deve essere effettuato un ECG prima e dopo due settimane dall’inizio del trattamento, in modo da valutare e quantificare l’effetto del levometadone sull’intervallo QT. Nello stesso modo, è consigliabile effettuare un ECG prima di aumentare la dose. - Insufficienza surrenalica Gli oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi dell’insufficienza surrenalica possono includere nausea, vomito, inappetenza, affaticamento, debolezza, capogiri o ipotensione. In aggiunta, campioni di urine devono essere regolarmente analizzati al fine di individuare un potenziale consumo concomitante di narcotici. Quando si usa levometadone, è importante considerare che il levometadone è circa due volte più attivo del metadone racemo (vedere anche paragrafo 4.2). L’uso di Ellepalmiron può portare a risultati positivi nei test anti-doping. Inoltre l’uso di Ellepalmiron come sostanza dopante può compromettere gravemente la salute del soggetto. Ellepalmiron contiene metile paraidrossibenzoato come eccipiente, che può causare reazioni allergiche (anche ritardate).

In caso di uso concomitante di levometadone con altri prodotti o sostanze medicinali, le seguenti interazioni devono essere considerate: Un aumento dell’effetto depressivo sul sistema nervoso centrale e della depressione respiratoria può essere osservato nel caso di uso combinato di medicinali o altre sostanze quali: - Analgesici ad azione centrale (anche altri oppiodi) - Alcol - Derivati fenotiazinici - Barbiturici e altri farmaci ipnotici e narcotici rispettivamente - Antidepressivi triciclici - Medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali ad esse correlati: l’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi quali le benzodiazepine o correlati ad esse aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento combinato devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). In caso di terapia con inibitori delle MAO entro 14 giorni prima dell’uso di oppioidi (petidina), sono stati riportati effetti sul sistema nervoso centrale, sulla respirazione e sulla circolazione associati con sintomi depressivi o eccitatori, tali da compromettere la vita. Tali reazioni non possono essere escluse con l’uso del levometadone. Gli effetti del levometadone possono essere potenziati da principi attivi antiipertensivi quali: - Reserpina - Clonidina - Urapidil - Prazosina Possono verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di levometadone e un prolungamento degli effetti con medicinali e sostanze che inibiscono il metabolismo enzimatico del levometadone nel fegato (sistema del citocromo P450) quali: - Cimetidina - Antimicotici - Antiaritmici - Contraccettivi Possono insorgere una diminuzione della concentrazione plasmatica di levometadone e una più breve durata di azione con medicinali e sostanze che aumentano il metabolismo enzimatico del levometadone nel fegato quali: - Carbamazepina - Fenobarbital - Fenitoina - Rifampicina - Flunitrazepam Conseguentemente, questo può causare sintomi di astinenza. Farmaci serotoninergici: Può verificarsi sindrome serotoninergica in caso di somministrazione concomitante di metadone (una miscela racemica di levometadone e destrometadone) e petidina, inibitori della monoammino ossidasi (MAO) e agenti serotoninergici come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (IRSN) e gli antidepressivi triciclici (ADT). I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. In pazienti dipendenti da eroina o in pazienti in terapia di sostituzione con metadone, Pentazocina e Buprenorfina possono causare fenomeni di astinenza (vedere anche paragrafo 4.3). La Buprenorfina non deve essere somministrata prima di 20 ore dall’interruzione di Ellepalmiron.

All’inizio del trattamento si manifestano, spesso, sintomi di astinenza da oppioidi come ansietà, anoressia, movimenti rapidi e non coordinati, crampi intestinali, depressione, diarrea, vomito, febbre, alternanza di brividi e vampate di calore, sbadigli, pelle d’oca, perdita di peso, tachicardia, rinorrea, starnuti, miosi, irritabilità, sonnolenza, dolore diffuso, debolezza, sudorazione eccessiva, aumento della lacrimazione, nausea, irrequietezza, crampi addominali e tremore. La frequenza degli effetti avversi è classificata come segue: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1000, < 1/100) Rara (≥ 1/10.000, < 1/1000) Molto rara (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA)	Frequenza	Evento avverso
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Da non comune a comune	Perdita di appetito.
	Non nota	Ipoglicemia.
Patologie del sistema nervoso	Da non comune a comune	Capogiro, sedazione, confusione, disorientamento, cefalee, insonnia, irrequietezza, riduzione della libido e/o potenza, euforia, disforia.
Patologie dell'occhio	Da non comune a comune	Disturbi della vista.
Patologie cardiache	Da non comune a comune	Palpitazioni, bradicardia.
	Da rara a molto rara	Aritmie cardiache (sincopi), arresto cardiaco.
Patologie vascolari	Da rara a molto rara	Ipotensione ortostatica, funzionalità circolatoria compromessa, shock,stillicidio ematico.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Da non comune a comune	Depressione respiratoria.
	Da rara a molto rara	Arresto respiratorio.
Patologie gastrointestinali	Da non comune a comune	Vomito, nausea, secchezza delle fauci, costipazione.
Patologie epatobiliari	Da non comune a comune	Spasmo delle vie biliari.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Da non comune a comune	Orticaria e altri tipi di rash cutanei, prurito.
Patologie renali e urinarie	Da non comune a comune	Volume dell’urina ridotta, difficoltà alla minzione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Da non comune a comune	Sudorazione eccessiva, malore, debolezza, edema.
	Da rara a molto rara	Arrossamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta alla Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza L'uso del levometadone durante la gravidanza deve essere strettamente indicato e accompagnato da un adeguato monitoraggio preferibilmente in un centro medico specializzato. Il levometadone attraversa la barriera placentare. L'uso cronico durante la gravidanza può portare a tolleranza e dipendenza del feto come pure sintomi di astinenza, depressione respiratoria e ridotto peso corporeo del neonato. Gli studi sugli animali hanno fornito evidenza di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, il levometadone non è stato associato a malformazioni congenite. Adeguata terapia sostitutiva e prevenzione dei sintomi di astinenza durante la gravidanza devono essere garantite al fine di ridurre al minimo i danni al feto. L'aumento della dose può essere necessario a causa dell'induzione enzimatica che si verifica durante la gravidanza. Considerando il benessere del feto, può essere consigliabile suddividere la dose giornaliera per prevenire alti picchi di concentrazioni plasmatiche e per compensare la degradazione accelerata del levometadone, prevenendo così i sintomi di astinenza. La riduzione della dose o l'interruzione del farmaco durante la gravidanza deve sempre essere effettuata sotto attento monitoraggio della madre e solo dopo una rigorosa valutazione del rischio/beneficio. La sospensione del trattamento nel neonato deve essere effettuata presso un'adeguata unità di terapia intensiva pediatrica, in quanto il trattamento con levometadone può portare a tolleranza e dipendenza del feto, nonché a sintomi di astinenza nel neonato che necessitano di essere trattati. Circa il 60-80% dei neonati richiede un trattamento ospedaliero a causa della sindrome da astinenza neonatale. L'aggiustamento della dose (specialmente la riduzione della dose) può essere necessario entro 1-2 settimane dopo la nascita. Allattamento Il levometadone viene escreto nel latte materno a bassi livelli. Le concentrazioni di levometadone sono generalmente basse nel latte materno e aumentano nel corso dei primi 30 giorni. Il medico decide se permettere l'allattamento al seno durante il trattamento sostitutivo. Nel caso del levometadone, la decisione di raccomandare l’allattamento deve tenere conto delle raccomandazioni di un medico specialista e si deve considerare se la donna sta assumendo una dose di mantenimento stabile di levometadone, oltre all’eventuale uso continuato di sostanze illegali. Se si considera l’allattamento, la dose di levometadone deve essere la più bassa possibile. I medici prescrittori devono consigliare alle donne che allattano di controllare che il neonato non manifesti sedazione e difficoltà respiratorie, e di rivolgersi immediatamente a un medico qualora si verifichino tali situazioni. Sebbene la quantità di levometadone escreta nel latte materno non sia sufficiente a sopprimere completamente i sintomi di astinenza nei neonati allattati al seno, può attenuare la severità della sindrome da astinenza neonatale. Se è necessario interrompere l’allattamento, tale interruzione deve avvenire gradualmente, in quanto un brusco svezzamento potrebbe aumentare i sintomi da astinenza del neonato. Fertilità Il levometadone non sembra compromettere la fertilità femminile umana. Studi condotti su uomini durante il trattamento di mantenimento con metadone hanno dimostrato che il metadone riduce i livelli di testosterone nel siero e diminuisce marcatamente il volume dell'eiaculato e la motilità degli spermatozoi. La conta degli spermatozoi di uomini trattati con metadone erano il doppio di quelli dei controlli. Tuttavia, questo riflette la mancanza di diluizione da parte del liquido seminale.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Un millilitro di soluzione orale contiene 2,5 mg di levometadone cloridrato. Eccipiente(i): un millilitro di soluzione orale contiene 1.5 mg di metile paraidrossibenzoato (E218). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Metil paraidrossibenzoato (E218) Betaina cloridrato Glicerolo Caramello (E150C) Acqua purificata

Specialmente in soggetti che non sono tolleranti agli oppioidi (bambini in particolare), possono verificarsi pericolose intossicazioni anche in caso di dosaggi più bassi di quelli dati nella terapia di sostituzione: in bambini fino a 5 anni questo può accadere a partire da circa 0,5 mg di levometadone cloridrato, in bambini più grandi a partire da circa 1,5 mg e negli adulti non tolleranti agli oppioidi a partire da circa 10 mg. Una riduzione della dose è raccomandata se i pazienti mostrano segni e sintomi degli effetti di un eccesso di levometadone, caratterizzati da disturbi come: “sentirsi strano”, capacità di concentrazione compromessa, sonnolenza ed eventualmente capogiri in posizione eretta. Inoltre, il sovradosaggio è caratterizzato da depressione respiratoria (respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), sonnolenza eccessiva con tendenza a riduzione della coscienza fino al coma, miosi, rilassamento dei muscoli scheletrici, cute fredda e umida e talvolta bradicardia e ipotensione. Forti intossicazioni possono causare arresto respiratorio, insufficienza circolatoria, arresto cardiaco e morte. È stata segnalata ipoglicemia. È obbligatorio il pronto intervento di medicina d'urgenza o di terapia intensiva (ad esempio, intubazione e ventilazione). Specifici antagonisti degli oppioidi (per es. naloxone) possono essere utilizzati per il trattamento dei sintomi dell’intossicazione. La dose del singolo antagonista oppioide varia. In particolare è importante tenere in considerazione che il levometadone può avere un’azione depressiva prolungata sulla respirazione (fino a 75 ore), mentre gli antagonisti degli oppioidi hanno una ben più corta durata d’azione (da 1 a 3 ore). Pertanto, una volta che gli effetti antagonistici si attenuano, possono essere necessarie ulteriori iniezioni. Possono essere anche necessarie misure per prevenire la diminuzione della temperatura corporea e per sostenere il volume vascolare. In caso di intossicazione orale da levometadone, una lavanda gastrica può essere effettuata solo dopo somministrazione di un antagonista. La protezione delle vie respiratorie tramite intubazione è particolarmente importante in entrambi i casi, di lavanda gastrica e prima della somministrazione degli antagonisti (è possibile comparsa di vomito). Alcool, barbiturici, bemegride, fenotiazina e scopolamina non devono essere utilizzati nel trattamento delle intossicazioni. Il levometadone non è dializzabile.