Eliquis 5 mg compressa rivestita con film uso orale blister (pvc/pvdc/alu) 28 compresse

Posologia Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) La dose raccomandata di apixaban è 5 mg due volte al giorno per via orale. Riduzione della dose La dose raccomandata di apixaban è 2,5 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con NVAF ed almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L). La terapia deve essere continuata a lungo termine. Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della TVP acuta e per il trattamento della EP è 10 mg, per via orale, due volte al giorno, per i primi 7 giorni seguiti da 5 mg, per via orale, due volte al giorno. In accordo alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (come ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione). La dose raccomandata di apixaban per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è 2,5 mg, per via orale, due volte al giorno. Quando la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è indicata, la dose giornaliera di 2,5 mg, 2 volte al giorno, deve essere iniziata dopo il completamento di sei mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito nella Tabella 1 (vedere anche paragrafo 5.1) Tabella 1:

	Schema posologico	Dose massima giornaliera
Trattamento della TVP o della EP	10 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni	20 mg
	seguiti da 5 mg due volte al giorno	10 mg
Prevenzione delle recidive di TVP e/o EP a seguito del completamento di 6 mesi di trattamento per TVP o EP	2,5 mg due volte al giorno	5 mg

La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Dimenticanza di una dose In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Eliquis immediatamente e quindi continuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza. Switching Il passaggio da una terapia con anticoagulanti parenterali ad Eliquis (e viceversa) può essere effettuato nel momento in cui è prevista la dose successiva (vedere paragrafo 4.5). Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente. Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) ad Eliquis Quando i pazienti passano da una terapia con gli antagonisti della vitamina K (AVK) ad Eliquis, la terapia con warfarin o con altri AVK deve essere interrotta ed Eliquis deve essere iniziato quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è < 2. Passaggio da Eliquis ad una terapia con AVK Quando i pazienti passano da Eliquis ad una terapia con gli antagonisti della vitamina K, la somministrazione di Eliquis deve essere continuata per almeno due giorni dopo aver iniziato la terapia con AVK. Dopo 2 giorni di cosomministrazione di Eliquis e terapia con AVK deve essere effettuato un test INR prima della successiva dose programmata di Eliquis. La cosomministrazione di Eliquis e terapia AVK deve essere continuata fino a quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≥ 2. Compromissione renale In pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni: - per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). - per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg, è necessaria una riduzione della dose come descritto sopra. In assenza di un altro criterio per la riduzione della dose (età, peso corporeo) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2): - per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela; - per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF,i pazienti devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno. In pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c'è esperienza clinica e pertanto l'uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Eliquis è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3). Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con enzimi epatici elevati alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Eliquis deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Eliquis deve essere effettuato il test di funzionalità epatica. Peso corporeo tTEV - Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). NVAF - Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2). Sesso Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Anziani tTEV - Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). NVAF - Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2). Pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere (NVAF) I pazienti possono continuare l'uso di apixaban mentre sono sottoposti ad ablazione transcatetere (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Pazienti sottoposti a cardioversione Apixaban può essere iniziato o continuato nei pazienti con NVAF che possono richiedere cardioversione. Per i pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, prima della cardioversione dovrebbe essere considerata l'esclusione della presenza di un trombo in atrio sinistro utilizzando un approccio guidato da esami di immagine (ad esempio, un'ecocardiografia transesofagea (TEE) o una scansione tomografica computerizzata (CT)), in conformità con le linee guida mediche correnti. Per i pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, devono essere somministrati 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) prima della cardioversione, per garantire un'adeguata terapia anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). Il regime posologico deve essere ridotto a 2,5 mg di apixaban somministrati due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere sopra i paragrafi Riduzione della dose e Compromissione renale). Se la cardioversione è richiesta prima che possano essere somministrate 5 dosi di apixaban, deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg seguita da 2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere paragrafo Riduzione della dose e Insufficienza renale). La somministrazione della dose di carico deve essere data almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere paragrafo 5.1). Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, prima della cardioversione dovrebbe essere richiesta al paziente la conferma che abbia assunto apixaban come prescritto. Nel decidere circa l'inizio e la durata del trattamento si dovrebbero prendere in considerazione le raccomandazioni delle linee guida stabilite per il trattamento anticoagulante in pazienti sottoposti a cardioversione. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Eliquis nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale Eliquis deve essere deglutito con acqua, con o senza cibo. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Eliquis possono essere frantumate e sospese in acqua, o destrosio al 5% in acqua (D5W), o succo di mela o miscelate con purea di mela e somministrate immediatamente per via orale (vedi sezione 5.2). In alternativa, le compresse di Eliquis possono essere frantumate e sospese in 60 mL di acqua o D5W e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedi sezione 5.2). Le compresse di Eliquis frantumate sono stabili in acqua, D5W, succo di mela e purea di mela fino a 4 ore.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Sanguinamento clinicamente significativo in atto. • Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2). • Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali. • Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l'ENF è somministrata durante un'ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Eliquis devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. Se si verifica un’emorragia grave, la somministrazione di Eliquis deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Benchè il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato del fattore anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali quando la conoscenza del livello di esposizione ad apixaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d'urgenza (vedere paragrafo 5.1). Interazione con altri medicinali che influiscono sull'emostasi A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L'uso concomitante di Eliquis con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Se i pazienti sono trattati in concomitanza con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso l’acido acetilsalicilico, bisogna fare attenzione. L'uso concomitante di Eliquis, a seguito di intervento chirurgico, con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono mono o doppia terapia antiaggregante, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici potenziali rispetto ai potenziali rischi prima di associare tale terapia ad Eliquis. In uno studio clinico condotto su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore con apixaban dall'1,8% per anno al 3,4% per anno ed ha aumentato il rischio di sanguinamento con warfarin dal 2,7% per anno al 4,6% per anno. L'uso concomitante con doppia terapia antiaggregante in questo studio clinico era limitato (2,1%). In uno studio clinico su pazienti ad alto-rischio post sindrome coronarica acuta, caratterizzata da comorbidità multiple cardiache e non cardiache, che ricevevano ASA o la combinazione di ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH (Società Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi) per apixaban (5,13% per anno) rispetto al placebo (2,04% per anno). Utilizzo di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto L'esperienza sull'uso di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto in pazienti ai quali è somministrato apixaban, è molto limitata. Pazienti con valvola cardiaca protesica La sicurezza e l'efficacia di Eliquis in pazienti con valvola cardiaca protesica, con o senza fibrillazione atriale, non sono state studiate. Pertanto, l'uso di Eliquis in tale contesto non è raccomandato. Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K. Chirurgia e procedure invasive Eliquis deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a rischio di sanguinamento moderato o alto. Questo include gli interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile. Eliquis deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a basso rischio di sanguinamento. Questo include gli interventi per i quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile. Se l'intervento o le procedure invasive non possono essere rimandate, deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere soppesato con l'urgenza dell'intervento. Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, Eliquis deve essere riniziato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale, il trattamento con Eliquis non necessita di essere interrotto (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Interruzione temporanea L'interruzione degli anticoagulanti, incluso Eliquis, per sanguinamento in atto, intervento chirurgico elettivo, o procedure invasive espone i pazienti ad un aumentato rischio di trombosi. Pause nella terapia devono essere evitate e se l'anticoagulazione con Eliquis deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi ragione, la terapia deve essere riniziata il prima possibile. Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare Eliquis non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di Eliquis in queste condizioni cliniche non sono state stabilite. Pazienti con cancro attivo L’efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP, nel trattamento dell'EP e nella prevenzione delle recidive di TVP e di EP (tTEV), nei pazienti con cancro attivo non sono state stabilite. Pazienti con compromissione renale Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) sono aumentate, il che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Apixaban deve essere usato con cautela, in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF, i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) e i pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c'è esperienza clinica e pertanto l'uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti anziani All'aumentare dell'età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2). Anche la co-somministrazione di Eliquis con ASA nei pazienti anziani deve essere usata con cautela a causa di un rischio potenzialmente più elevato di sanguinamento. Peso corporeo Un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione epatica Eliquis è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3). Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2). Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con enzimi epatici elevati ALT/AST > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Eliquis deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Eliquis deve essere effettuato il test di funzionalità epatica. Interazione con gli inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) sia della glicoproteina P (P-gp) L'utilizzo di Eliquis non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban di 2 volte (vedere paragrafo 4.5), o più in presenza di fattori addizionali che aumentano l'esposizione ad apixaban (per es. compromissione renale grave). Interazione con gli induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp L'uso concomitante di Eliquis con dei potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp (p. es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione di circa il 50% dell'esposizione all'apixaban. In uno studio clinico in pazienti con fibrillazione atriale, con la somministrazione concomitante di apixaban e forti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp sono stati osservati una diminuzione dell'efficacia ed un rischio di sanguinamento più elevato, rispetto a quando apixaban è stato somministrato da solo. Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5): - per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, apixaban deve essere usato con cautela; - per il trattamento della TVP ed il trattamento della EP, apixaban non deve essere usato in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa. Parametri di laboratorio Come previsto i test di coagulazione [es., tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)], sono influenzati dal meccanismo d’azione di apixaban. Le modifiche osservate in questi test di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minime e soggette ad un alto grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1). Informazioni sugli eccipienti Eliquis contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La somministrazione concomitante di apixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell'AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della C_max media di apixaban. L'utilizzo di Eliquis non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir) (vedere paragrafo 4.4). Ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio diltiazem, naprossene, claritromicina, amiodarone, verapamil, chinidina), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per apixaban in caso di terapia concomitante con agenti che non siano forti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp. Ad esempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di apixaban ed un aumento di 1,3 volte della C_max. Naprossene (500 mg in dose singola), un inibitore della P-gp ma non del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC media e della C_max media di apixaban, rispettivamente. Claritromicina (500 mg due volte al giorno), un inibitore della P-gp e un forte inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,6 e di 1,3 volte dell'AUC media e della C_max media di apixaban, rispettivamente. Induttori del CYP3A4 e della P-gp La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp ha indotto una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell'AUC e della C_max medie di apixaban, rispettivamente. Anche l'uso concomitante di apixaban e altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (p.es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Non è necessario un aggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con questi medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. Apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e della EP, nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, SSRI/SNRI e FANS A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato tranne che in circostanze specifiche di switching della terapia con anticoagulante, quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l'ENF viene somministrata durante l'ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3). A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche nei casi in cui apixaban è stato somministrato in concomitanza con ASA ad una dose di 325 mg una volta al giorno. In studi clinici di Fase I, apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con l'associazione di clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, o un'ulteriore inibizione dell'aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Gli aumenti nei test di coagulazione (PT, INR, e aPTT) sono stati in linea con gli effetti di apixaban da solo. Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC e della C_max medie di apixaban, rispettivamente. Un corrispondente aumento dei risultati dei test di coagulazione è stato osservato per apixaban. Non sono state osservate modifiche dell'effetto di naprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico, e non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento a seguito della somministrazione concomitante di apixaban e naprossene. Nonostante questi risultati, possono esserci individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban. Eliquis deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con SSRI/SNRI o FANS (compreso l’acido acetilsalicilico), perché questi medicinali aumentano specificatamente il rischio di sanguinamento. In uno studio clinico, in pazienti con sindrome coronarica acuta, con la tripla combinazione di apixaban, ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). In una terapia concomitante con Eliquis, non sono raccomandati i medicinali associati a rischio di sanguinamento grave, quali: gli agenti trombolitici, gli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, le tienopiridine (es. clopidogrel), dipiridamolo, dextrano e sulfinpirazone. Altre terapie concomitanti Quando apixaban è stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. La somministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l'AUC e la C_max medie di apixaban erano più basse del 15% e del 18% rispetto a quando somministrato da solo. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull'AUC o la C_max di apixaban. Effetto di apixaban su altri medicinali Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato effetti inibitori sull'attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 mcM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull'attività di CYP2C19 (IC50 > 20 mcM) a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti. Apixaban non ha provocato induzione di CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentrazione fino a 20 M. Pertanto, non si ritiene che apixaban possa alterare la clearance metabolica dei farmaci somministrati in concomitanza che siano metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp. In studi condotti su soggetti sani, come descritto qui di seguito, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo. Digossina La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha avuto effetti sull'AUC o la C_max della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato dalla P-gp. Naprossene La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS usato comunemente, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o la C_max del naprossene. Atenololo La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell'atenololo. Carbone attivo La somministrazione di carbone attivo riduce l'esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9).

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di apixaban è stata valutata in 4 studi clinici di Fase III che includevano più di 15.000 pazienti: più di 11.000 pazienti negli studi nella NVAF e più di 4000 pazienti negli studi nel trattamento della TEV (tTEV) per un'esposizione media totale di 1,7 anni e 221 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse comuni sono state: emorragie, contusioni, epistassi ed ematoma (vedere Tabella 2 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione). Negli studi nella NVAF, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 24,3% nello studio apixaban vs warfarin e del 9,6% nello studio apixaban vs acido acetilsalicilico. Nello studio apixaban vs warfarin l'incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH (incluso sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, tratto gastrointestinale inferiore e sanguinamento rettale) con apixaban è stato dello 0,76%/anno. L'incidenza di sanguinamento maggiore intraoculare ISTH con apixaban è stato dello 0,18%/anno. Negli studi nel tTEV, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 15,6% nello studio apixaban vs enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio apixaban vs placebo (vedere paragrafo 5.1). Elenco tabellare delle reazioni avverse La tabella 2 mostra le reazioni avverse classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) per la NVAF ed il tTEV rispettivamente. Tabella 2

Classificazione per Sistemi e Organi	Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da NVAF, con uno o più fattori di rischio (NVAF)	Trattamento della TVP e della EP, e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia	Comune	Comune
Trombocitopenia	Non comune	Comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità, edema allergico e anafilassi	Non comune	Non comune
Prurito	Non comune	Non comune*
Patologie del sistema nervoso
Emorragia cerebrale†	Non comune	Raro
Patologie dell’occhio
Emorragia degli occhi (compresa emorragia congiuntivale)	Comune	Non comune
Patologie vascolari
Emorragia, ematoma	Comune	Comune
Ipotensione (compresa ipotensione procedurale)	Comune	Non comune
Emorragia intraddominale	Non comune	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Comune	Comune
Emottisi	Non comune	Non comune
Emorragia del tratto respiratorio	Raro	Raro
Patologie gastrointestinali
Nausea	Comune	Comune
Emorragia gastrointestinale	Comune	Comune
Emorragia emorroidale	Non comune	Non comune
Emorragia della bocca	Non comune	Comune
Ematochezia	Non comune	Non comune
Emorragia rettale, sanguinamento gengivale	Comune	Comune
Emorragia retroperitoneale	Raro	Non nota
Patologie epatobiliari
Alterazioni dei test della funzionalità epatica, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della bilirubina ematica	Non comune	Non comune
Aumento della gammaglutamiltransferasi	Comune	Comune
Aumento dell’alanina aminotransferasi	Non comune	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Esantema della cute	Non comune	Comune
Alopecia	Non comune	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emorragia muscolare	Raro	Non comune
Patologie renali e urinarie
Ematuria	Comune	Comune
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Emorragia vaginale anormale, emorragia urogenitale	Non comune	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Sanguinamento del sito di somministrazione	Non comune	Non comune
Esami diagnostici
Sangue occulto positivo	Non comune	Non comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Contusione	Comune	Comune
Emorragia post procedurale (inclusi ematoma post procedurale, emorragia della ferita, ematoma nel sito di puntura del vaso ed emorragia nel sito del catetere), secrezione della ferita, emorragia del sito di incisione (incluso ematoma nel sito di incisione), emorragia operatoria	Non comune	Non comune
Emorragia traumatica	Non comune	Non comune

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TEV) non si sono verificati casi di prurito generalizzato ^† Il termine “Emorragia cerebrale” comprende tutte le emorragie intracraniche o intraspinali (es., ictus emorragico o putamen, emorragie cerebellari, intraventricolari o subdurali). L'uso di Eliquis può essere associato a un maggior rischio di sanguinamento occulto o manifesto in tessuti o organi, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità potranno variare in base al sito e al grado o all'entità del sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

Gravidanza Non ci sono dati sull'uso di apixaban nelle donne in gravidanza. Dagli studi condotti su animali non si evincono effetti nocivi diretti o indiretti in riferimento alla tossicità riproduttiva. Apixaban non è raccomandato durante la gravidanza.Allattamento Non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati ricavati dagli studi su animali hanno mostrato l'escrezione di apixaban nel latte materno. Nel latte di ratto è stato riscontrato un rapporto elevato tra latte e plasma materno (C_max circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte. Il rischio per i neonati ed i lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban. Fertilità Gli studi condotti sugli animali che hanno ricevuto dosi di apixaban non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di apixaban. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 102,86 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio anidro Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica Sodio laurilsolfato Magnesio stearato (E470b) Rivestimento: Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Titanio biossido (E171) Triacetina (E1518) Ossido di ferro rosso (E172)

Non esiste un antidoto a Eliquis. Un sovradosaggio di apixaban può condurre ad un maggior rischio di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve ricercare l'origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l'istituzione di un trattamento appropriato, es. emostasi chirurgica o trasfusione di plasma fresco congelato. Negli studi clinici controllati, la somministrazione di apixaban per via orale in soggetti sani a dosi fino a 50 mg al giorno per un periodo da 3 a 7 giorni (25 mg due volte al giorno (bid) per 7 giorni, o 50 mg una volta al giorno (od) per 3 giorni) non ha avuto effetti indesiderati clinicamente rilevanti. Nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l'ingestione di una dose da 20 mg di apixaban ha ridotto l'AUC media del 50% e del 27%, rispettivamente, e non ha avuto impatto sulla C_max. Il tempo di emivita medio di apixaban è diminuito da 13,4 ore quando è somministrato da solo, a 5,3 ore e 4,9 ore, quando il carbone attivo è stato somministrato 2 e 6 ore dopo apixaban, rispettivamente. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione del sovradosaggio o dell'ingestione accidentale di apixaban. Se un sanguinamento tale da mettere a rischio la vita non può essere controllato con le misure descritte, si può prendere in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o del fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di Eliquis, come dimostrato dai cambiamenti nel test di generazione della trombina, è stata evidente alla fine dell'infusione ed ha raggiunto i valori basali entro 4 ore successive all'inizio di una infusione di 30 minuti di un CCP a 4 fattori in soggetti sani. Tuttavia, non c'è nessuna esperienza clinica con l'uso di CCP a 4 fattori per fermare il sanguinamento nei soggetti che hanno ricevuto Eliquis. Ad oggi non c'è nessuna esperienza con l'uso del fattore VIIa ricombinante nei soggetti trattati con apixaban. Si potrebbe considerare e titolare un nuovo dosaggio del fattore VIIa ricombinante, in base al miglioramento del sanguinamento. Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione. Quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata per via orale, nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), l'emodialisi ha diminuito l'AUC di apixaban del 14%. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban.