Edurant 25 mg - compressa rivestita con film - uso orale - flacone (hdpe) 30 compresse

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Posologia La dose raccomandata di EDURANT è di una compressa da 25 mg assunta una volta al giorno. EDURANT deve essere assunto con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Aggiustamento della dose Per i pazienti che ricevono in concomitanza rifabutina, la dose di EDURANT deve essere aumentata a 50 mg (due compresse di 25 mg l’una) una volta al giorno. Quando viene interrotta la cosomministrazione con rifabutina, la dose di EDURANT deve essere diminuita a 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5). Dose dimenticata Se il paziente dimentica una dose di EDURANT entro le 12 ore successive all’orario in cui viene solitamente assunta, il paziente deve assumere il medicinale con un pasto il prima possibile e prendere la dose successiva all’orario normalmente programmato. Se un paziente dimentica una dose di EDURANT e sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma ricominciare con la dose prevista al solito orario. Se un paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, un’altra compressa di EDURANT deve essere assunta con un pasto. Se un paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, il paziente non ha bisogno di prendere un’altra dose di EDURANT fino alla prossima dose normalmente programmata. Popolazioni speciali Anziani Esistono informazioni limitate sull’uso di EDURANT in pazienti con età > 65 anni.Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di EDURANT nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). EDURANT deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti. Compromissione renale EDURANT è stato principalmente studiato nei pazienti con funzionalità renale normale. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di rilpivirina nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Rilpivirina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione renale severa o con una patologia renale allo stadio terminale. Nei pazienti con compromissione renale severa o con una patologia renale allo stadio terminale, l’associazione di rilpivirina e di un forte inibitore del CYP3A (ad esempio inibitore della proteasi dell’HIV potenziato con ritonavir) deve essere presa in considerazione solo se il beneficio supera il rischio (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con rilpivirina ha determinato un iniziale lieve aumento dei livelli medi di creatinina sierica che è rimasta stabile nel tempo e non è stata considerata clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica Ci sono informazioni limitate riguardo l’uso di EDURANT nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Clase A o B di Child-Pugh). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di EDURANT in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. EDURANT deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica moderata. EDURANT non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh). Pertanto, EDURANT non è raccomandato nei pazienti con severa compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di EDURANT nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Gravidanza In gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina, pertanto la carica virale deve essere attentamente monitorata. In alternativa, può essere preso in considerazione il passaggio ad un altro regime con terapia antiretrovirale (Anti Retroviral Therapy, ART) (vedere paragrafi 4.4, 4.6, 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione EDURANT deve essere assunto per via orale, una volta al giorno con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda che la compressa rivestita con film sia assunta intera con acqua e non sia masticata o rotta.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. EDURANT non deve essere impiegato in associazione ai seguenti medicinali, poiché possono manifestarsi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (a causa dell’induzione dell’enzima CYP3A o dell’aumento del pH gastrico), che può comportare una perdita dell’effetto terapeutico di EDURANT (vedere paragrafo 4.5): - Gli anticonvulsivanti carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitale, fenitoina - Gli antimicobatterici rifampicina, rifapentina - Gli inibitori della pompa protonica, come omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo - Il glucocorticoide desametasone sistemico, eccetto come una dose singola - Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Fallimento virologico e sviluppo di resistenza EDURANT non è stato valutato in pazienti con precedente fallimento virologico a qualsiasi altra terapia antiretrovirale. L’elenco delle mutazioni associate alla resistenza alla rilpivirina presentata nel paragrafo 5.1 deve solamente guidare all’uso di EDURANT nella popolazione naÃ^-ve al trattamento. Nell’analisi aggregata di efficacia degli studi di Fase III negli adulti della durata di 96 settimane, i pazienti trattati con rilpivirina con una carica virale basale > 100.000 HIV-1 RNA copie/ml avevano un rischio maggiore di fallimento virologico (18,2% con rilpivirina rispetto al 7,9% con efavirenz) rispetto ai pazienti con carica virale basale ≤ 100.000 HIV-1 RNA copie/ml (5,7% con rilpivirina rispetto al 3,6% con efavirenz). È stato osservato il rischio maggiore di fallimento virologico nei pazienti nel braccio con rilpivirina nelle prime 48 settimane di questi studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Pazienti con una carica virale basale > 100.000 HIV-1 RNA copie/ml che hanno avuto esperienza di fallimento virologico hanno esibito un più alto tasso di resistenza al trattamento alla classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI). Un maggior numero di pazienti falliti virologicamente con rilpivirina rispetto ai falliti virologicamente con efavirenz ha sviluppato resistenza associata a lamivudina/emtricitabina (vedere paragrafo 5.1). I risultati negli adolescenti (da 12 a 18 anni di età) nello studio C213 sono stati generalmente in linea con questi dati (per i dettagli vedere paragrafo 5.1). Solo gli adolescenti che si prevede possano avere una buona aderenza alla terapia antiretrovirale devono essere trattati con rilpivirina in quanto l’aderenza non ottimale può portare allo sviluppo di resistenza e alla perdita di future opzioni di terapia. Come con altri medicinali antiretrovirali, il test di resistenza deve guidare l’uso di rilpivirina (vedere paragrafo 5.1).Effetti cardiovascolari A dosi sovra-terapeutiche (75 e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata al prolungamento dell’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 5.2). EDURANT alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QTc. EDURANT deve essere usato con cautela quando co-somministrato insieme a medicinali con un rischio noto di torsione di punta (Torsade de Pointes). Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti infetti da HIV che, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), manifestano una severa immunodeficienza, è possibile che insorga una reazione infiammatoria verso agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di norma, tali reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite causata da Pneumocystis jiroveci. Devono essere valutati eventuali sintomi infiammatori e, se necessario, deve essere istituito un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Gravidanza Edurant deve essere impiegato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio. Quando 25 mg di rilpivirina una volta al giorno sono stati assunti in gravidanza, sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina. Negli studi di Fase III, un’esposizione inferiore a rilpivirina, simile a quella osservata in gravidanza, è stata associata a un maggiore rischio di fallimento virologico, pertanto la carica virale deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.6, 5.1 e 5.2). In alternativa, può essere preso in considerazione il passaggio ad un altro regime di (ART). Informazioni importanti su alcuni eccipienti di EDURANT EDURANT contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo prodotto medicinale.

Medicinali che incidono sull’esposizione a rilpivirina Rilpivirina è principalmente metabolizzata dal citocromo P450 (CYP)3A. I medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A possono quindi influire sulla clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2). È stato osservato che la co-somministrazione di rilpivirina e medicinali che inducono il CYP3A riduce le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una diminuzione dell’effetto terapeutico di rilpivirina. È stato osservato che la co-somministrazione di rilpivirina e di medicinali che inibiscono il CYP3A aumenta le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. La co-somministrazione di rilpivirina e medicinali che aumentano il pH gastrico può generare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una potenziale diminuzione dell’effetto terapeutico di EDURANT. Medicinali influenzati dall’utilizzo di rilpivirinaRilpivirina somministrata alla dose di 25 mg una volta al giorno è improbabile che abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP. Rilpivirina inibisce la glicoproteina-P (gp-P) in vitro (IC₅₀ is 9,2 mcM). In uno studio clinico rilpivirina non ha influenzato significativamente la farmacocinetica della digossina. Tuttavia, non si può escludere completamente che rilpivirina possa aumentare l’esposizione ad altri medicinali trasportati dalla glicoproteina-P che sono più sensibili all’inibizione della gp-P intestinale ad esempio dabigatran etexilato. Rilpivirina è un inibitorein vitro del trasportatore Multi Antimicrobial Extrusion Protein (MATE)-2K con un IC₅₀ < 2,7 nM. Attualmente non sono note le implicazioni cliniche di questi risultati. Nella tabella 1 sono riportate le interazioni comprovate e teoriche che possono manifestarsi con i medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali principali. Tabella delle interazioni Studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti Le interazioni fra rilpivirina e i medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella 1 (l’aumento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓", l’assenza di variazione con "↔", l’inapplicabilità con "NA" (not applicable), l’intervallo di confidenza con "IC").

Tabella 1: INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazioni Variazione media geometrica (%)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
ANTINFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)/Inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (N[t]RTI) dell’HIV
Didanosina*# 400 mg una volta al giorno	AUC didanosina ↑ 12% Cmin didanosina, NA Cmax didanosina ↔ AUC rilpivirina ↔ Cmin rilpivirina ↔ Cmax rilpivirina ↔	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Didanosina deve essere somministrata almeno due ore prima o quattro ore dopo la somministrazione di rilpivirina.
Tenofovir disoproxil fumarato*# 300 mg una volta al giorno	AUC tenofovir ↑ 23% Cmin tenofovir ↑ 24% Cmax tenofovir ↑ 19% AUC rilpivirina ↔ Cmin rilpivirina ↔ Cmax rilpivirina ↔	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Altri NRTI (abacavir, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina)	Non studiato. Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) dell’HIV
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina)	Non studiato.	La co-somministrazione di rilpivirina con altri NNRTI non è raccomandata.
Inibitori della proteasi (IP) dell’HIV âE.“ con co-somministrazione di ritonavir a basse dosi
Darunavir/ritonavir*# 800/100 mg una volta al giorno	AUC darunavir ↔ Cmin darunavir ↓ 11% Cmax darunavir ↔ AUC rilpivirina ↑ 130% Cmin rilpivirina ↑ 178% Cmax rilpivirina ↑ 79% (inibizione degli enzimi CYP3A)	L’uso concomitante di rilpivirina con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir genera un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, ma non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Lopinavir/ritonavir (capsule morbide in gel)*# 400/100 mg due volte al giorno	AUC lopinavir ↔ Cmin lopinavir ↓ 11% Cmax lopinavir ↔ AUC rilpivirina ↑ 52% Cmin rilpivirina ↑ 74% Cmax rilpivirina ↑ 29% (inibizione degli enzimi CYP3A)
Altri IP potenziati (boosted) (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir)	Non studiato.
Inibitori della proteasi (IP) dell’HIV âE.“ senza co-somministrazione di ritonavir a basse dosi
IP non potenziati (unboosted) (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir)	Non studiato. Si prevede un aumento dell’esposizione a rilpivirina. (inibizione degli enzimi CYP3A)	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Antagonisti del recettore delle chemochine CCR5
Maraviroc	Non studiato. Non si prevede alcun’interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Inibitori dell’attività "strand transfer" dell’integrasi dell’HIV
Raltegravir*	raltegravir AUC ↑ 9% raltegravir Cmin ↑ 27% raltegravir Cmax ↑ 10% rilpivirina AUC ↔ rilpivirina Cmin ↔ rilpivirina Cmax ↔	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Altri antivirali
Ribavirina	Non studiato. Non si prevede alcun’interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Simeprevir*	simeprevir AUC ↔ simeprevir Cmin ↔ simeprevir Cmax ↑ 10% rilpivirina AUC ↔ rilpivirina Cmin ↑ 25% rilpivirina Cmax ↔	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
ALTRI FARMACI
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenorbitale Fenitoina	Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A)	Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a questi anticonvulsivanti come co-somministrazione. Può manifestarsi una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3).
ANTIMICOTICI AZOLICI
Chetoconazolo*# 400 mg una volta al giorno	AUC chetoconazolo ↓ 24% Cmin chetoconazolo ↓ 66% Cmax chetoconazolo ↔ (induzione di CYP3A a causa di alte dosi di rilpivirina nello studio) AUC rilpivirina ↑ 49% Cmin rilpivirina ↑ 76% Cmax rilpivirina ↑ 30% (inibizione degli enzimi CYP3A)	Alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando rilpivirina è co-somministrato con chetoconazolo.
Fluconazolo Itraconazolo Posaconazolo Voriconazolo	Non studiato. L’uso concomitante di EDURANT con antimicotici azolici può generare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (inibizione degli enzimi CYP3A)	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
ANTIMICOBATTERICI
Rifabutina* 300 mg una volta al giorno†	AUC rifabutina ↔ Cmin rifabutina ↔ Cmax rifabutina ↔ AUC 25-O-desacetil-rifabutina ↔ Cmin 25-O-desacetil-rifabutina ↔ Cmax 25-O-desacetil-rifabutina ↔	Durante la co-somministrazione di rilpivirina con rifabutina, la dose di rilpivirina deve essere aumentata da 25 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno. Quando termina la cosomministrazione con rifabutina,
300 mg una volta al giorno (+ 25 mg di rilpivirina una volta al giorno)	rilpivirina AUC ↓ 42% rilpivirina Cmin ↓ 48% rilpivirina Cmax ↓ 31%	la dose di rilpivirina deve essere diminuita a 25 mg una volta al giorno.
300 mg una volta al giorno (+ 50 mg di rilpivirina una volta al giorno)	rilpivirina AUC ↑ 16%* rilpivirina Cmin ↔* rilpivirina Cmax ↑ 43%* * rispetto a 25 mg di rilpivirina da sola una volta al giorno (induzione degli enzimi CYP3A)
Rifampicina*# 600 mg una volta al giorno	AUC rifampicina ↔ Cmin rifampicina, NA Cmax rifampicina ↔ AUC 25-desacetil-rifampicina ↓ 9% Cmin 25-desacetil-rifampicina, NA Cmax 25-desacetil-rifampicina ↔ AUC rilpivirina ↓ 80% Cmin rilpivirina ↓ 89% Cmax rilpivirina ↓ 69% (induzione degli enzimi CYP3A)	Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a rifampicina, come cosomministrazione è probabile che comporti una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3).
Rifapentina	Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A)	Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a rifapentina, come cosomministrazione è probabile che comporti una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3).
ANTIBIOTICI MACROLIDI
Claritromicina Eritromicina	Non studiato. Si prevede un aumento dell’esposizione a rilpivirina. (inibizione degli enzimi CYP3A)	Se possibile, devono essere considerate alternative terapeutiche come azitromicina.
GLUCOCORTICOIDI
Desametasone (sistemico, eccetto come dose singola)	Non studiato. Si prevedono riduzioni dose dipendente delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A)	Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a desametasone sistemico (eccetto come dose singola), come cosomministrazione, può manifestarsi una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3). Devono essere considerate alternative terapeutiche, in particolare per un uso a lungo termine.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo*# 20 mg una volta al giorno	AUC omeprazolo ↓ 14% Cmin omeprazolo, NA Cmax omeprazolo ↓ 14% AUC rilpivirina ↓ 40% Cmin rilpivirina ↓ 33% Cmax rilpivirina ↓ 40% (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico)	Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a inibitori della pompa protonica, come co-somministrazione è probabile che comporti una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3).
Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo	Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico)
ANTAGONISTI DEI RECETTORI HISTAMINERGICI H2
Famotidina*# dose singola da 40 mg assunta 12 ore prima di rilpivirina	AUC rilpivirina ↓ 9% Cmin rilpivirina, NA Cmax rilpivirina ↔	L’associazione di rilpivirina e antagonisti dei recettori H2 deve essere impiegata con particolare cautela. Devono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere dosati una volta al giorno. Deve essere usato un rigoroso programma di dose, con l’assunzione degli antagonisti dei recettori H2 almeno 12 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di rilpivirina.
Famotidina*# dose singola da 40 mg assunta 2 ore prima di rilpivirina	AUC rilpivirina ↓ 76% Cmin rilpivirina, NA Cmax rilpivirina ↓ 85% (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico)
Famotidina*# dose singola da 40 mg assunta 4 ore dopo di rilpivirina	AUC rilpivirina ↑ 13% Cmin rilpivirina, NA Cmax rilpivirina ↑ 21%
Cimetidina Nizatidina Ranitidina	Non studiato. (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico)
ANTIACIDI
Antiacidi (ad esempio, idrossido di alluminio o magnesio, calcio carbonato)	Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico)	L’associazione di rilpivirina e antiacidi deve essere impiegata con particolare cautela. Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di rilpivirina.
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone* 60-100 mg una volta al giorno, dose personalizzata	AUC R(-) metadone ↓ 16% Cmin R(-) metadone ↓ 22% Cmax R(-) metadone ↓ 14% AUC rilpivirina ↔* Cmin rilpivirina ↔* Cmax rilpivirina ↔* * in base a controlli storici.	Non occorre alcun aggiustamento della dose, quando si inizia la co-somministrazione di metadone con rilpivirina. Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone.
ANTIARITMICI
Digossina*	digossina AUC ↔ digossina Cmin NA digossina Cmax ↔	Non è richiesto l’aggiustamento della dose.
ANTICOAGULANTI
Dabigatran etexilato	Non studiato. Non si può escludere un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. (inibizione di P-gp intestinale)	L’associazione di rilpivirina e dabigatran etexilato deve essere utilizzata con cautela.
ANTIDIABETICI
Metformina* 850 mg dose singola	metformina AUC ↔ metformina Cmin NA metformina Cmax ↔	Non è richiesto l’aggiustamento della dose.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A)	Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a prodotti contenenti l’Erba di San Giovanni poichè può manifestarsi una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3).
ANALGESICI
Paracetamolo*# 500 mg dose singola	AUC paracetamolo ↔ Cmin paracetamolo, NA Cmax paracetamolo ↔ AUC rilpivirina ↔ Cmin rilpivirina ↑ 26% Cmax rilpivirina ↔	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
CONTRACCETTIVI ORALI
Etinilestradiolo* 0,035 mg una volta al giorno Noretindrone* 1 mg una volta al giorno	AUC etinilestradiolo ↔ Cmin etinilestradiolo ↔ Cmax etinilestradiolo ↑ 17% AUC noretindrone ↔ Cmin noretindrone ↔ Cmax noretindrone ↔ AUC rilpivirina ↔* Cmin rilpivirina ↔* Cmax rilpivirina ↔* * in base a controlli storici.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
INIBITORI DELLA HMG CO-	A REDUTTASI
Atorvastatina*# 40 mg una volta al giorno	AUC atorvastatina ↔ Cmin atorvastatina ↓ 15% Cmax atorvastatina ↑ 35% AUC rilpivirina ↔ Cmin rilpivirina ↔ Cmax rilpivirina ↓ 9%	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
INIBITORI DELLA FOSFODI	ESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafil*# 50 mg dose singola	AUC sildenafil ↔ Cmin sildenafil, NA Cmax sildenafil ↔ AUC rilpivirina ↔ Cmin rilpivirina ↔ Cmax rilpivirina ↔	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Vardenafil Tadalafil	Non studiato.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

^*L’interazione fra rilpivirina e il medicinale è stata valutata in uno studio clinico. Sono state previste tutte le altre interazioni farmaco-farmaco evidenziate. ^#Lo studio d’interazione è stato condotto con una dose maggiore di quella raccomandata per rilpivirina, valutando l’effetto massimo sul medicinale co-somministrato. La raccomandazione della dose è applicabile alla dose raccomandata di rilpivirina da 25 mg una volta al giorno. ^†Questo studio di interazione è stato condotto con una dose più alta di rilpivirina rispetto a quella raccomandata. Medicinali che prolungano il QT Esistono informazioni limitate sul potenziale di un’interazione farmacodinamica fra rilpivirina e medicinali che prolungano l’intervallo QTc nell’ECG. In uno studio condotto in soggetti sani, è stato dimostrato che dosi superiori a quelle terapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno prolungato l’intervallo QTc nell’ECG (vedere paragrafo 5.1). EDURANT deve essere utilizzato con cautela, se co-somministrato con un medicinale noto per provocare un rischio di torsione di punta.

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (1.368 pazienti degli studi clinici di Fase III, controllati, TMC278-C209 (ECHO) e TMC278-C215 (THRIVE)), il 55,7% dei soggetti ha manifestato almeno una reazione avversa al farmaco (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate (≥ 2%) che erano almeno di moderata intensità sono state depressione (4.1%), cefalea (3.5%), insonnia (3.5%), eruzione cutanea (2.3%) e dolore addominale (2.0%). Le più frequenti ADRs gravi correlate al trattamento sono state segnalate in 7 (1.0%) pazienti trattati con rilpivirina. La durata mediana di esposizione per i pazienti arruolati nel braccio dello studio con rilpivirina e con efavirenz è stata rispettivamente di 104,3 settimane e di 104,1 settimane. Le ADR si sono verificate maggiormente nelle prime 48 settimane di trattamento. Le alterazioni degli esami di laboratorio, riscontrate in seguito al trattamento in questione, (grado 3 o grado 4), ritenute ADR, riportate in pazienti trattati con EDURANT, sono state aumento dell’amilasi pancreatica (3.8%), aumento AST (2.3%), aumento ALT (1.6%), aumento del colesterolo LDL (a digiuno, 1.5%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (1.2%), aumento della lipasi (0.9%), aumento della bilirubina (0.7%), aumento dei trigliceridi (a digiuno, 0.6%), diminuzione dell’emoglobina (0.1%), diminuzione della conta piastrinica (0.1%), e aumento del colesterolo totale (a digiuno, 0.1%). Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 2 sono riportati in forma sintetica le reazioni avverse segnalate in pazienti adulti trattati con rilpivirina. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (system organ class,SOC) e secondo la categoria di frequenza. La categoria di frequenza è definita come, molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100). All’interno di ogni categoria di frequenza, le ADR sono riportate in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 2: Reazioni avverse riportate in pazienti adulti trattati con rilpivirina infetti da HIV, mai sottoposti a trattamento con antiretrovirali (dati aggregati provenienti dall’analisi alla settimana 96 degli studi di Fase III ECHO e THRIVE) N=686
Classificazione per sistemi e organi (SOC)	Categoria di frequenza	ADR (rilpivirina + BR)
Patologie del sistema emolinfopoietico	comune	diminuzione della conta leucocitaria diminuzione dell’emoglobina diminuzione della conta piastrinica
Disturbi del sistema immunitario	non comune	sindrome da riattivazione immunitaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	molto comune	aumento del colesterolo totale (a digiuno) aumento del colesterolo LDL (a digiuno)
	comune	diminuzione dell’appetito aumento dei trigliceridi (a digiuno)
Disturbi psichiatrici	molto comune	insonnia
	comune	sogni anormali depressione disturbi del sonno umore depresso
Patologie del sistema nervoso	molto comune	cefalea capogiri
	comune	sonnolenza
Patologie gastrointestinali	molto comune	nausea aumento amilasi pancreatica
	comune	dolore addominale vomito aumento delle lipasi disturbo addominale secchezza della bocca
Patologie epatobiliari	molto comune	aumento delle transaminasi
	comune	aumento della bilirubina
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	comune	eruzione cutanea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	comune	affaticamento

BR= regime di background N= numero di soggetti Alterazioni negli esami di laboratorio Nell’analisi alla settimana 96 degli studi clinici di Fase III ECHO e THRIVE, nel braccio rilpivirina la variazione media dal basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di 5 mg/dl, del colesterolo HDL (a digiuno) di 4 mg/dl, del colesterolo LDL (a digiuno) di 1 mg/dl e dei trigliceridi (a digiuno) di -7 mg/dl. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti con infezione da HIV con severa immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che s’instauri una reazione infiammatoria verso infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo all’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica (da 12 a 18 anni di età) La valutazione della sicurezza si è basata sull’analisi alla settimana 48 di uno studio di fase 2, TMC278-C213, a singolo braccio, in aperto, in cui 36 pazienti adolescenti con infezione HIV-1 mai sottoposti al trattamento antiretrovirale del peso di almeno 32 kg hanno assunto rilpivirina (25 mg una volta al giorno) in associazione con altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). La durata mediana dell’esposizione per i pazienti era 63,5 settimane. Non ci sono stati pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di ADR. Non sono state identificate nuove ADR rispetto a quelle osservate negli adulti. La maggior parte delle ADR è stata di grado 1 o 2. Le ADR più comuni (di tutti i gradi, maggiori o uguali al 10%) sono state cefalea (19,4%), depressione (19,4%), sonnolenza (13,9%) e nausea (11,1%). Non sono state riportate anomalie di laboratorio di grado 3-4 per AST/ALT o ADR di grado 3 4 di incremento delle transaminasi. La sicurezza e l’efficacia di rilpivirina nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Altre popolazioni speciali Pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Nei pazienti coinfetti dai virus dell’epatite B o C in trattamento con rilpivirina, l’incidenza dell’aumento degli enzimi epatici è stata maggiore rispetto a quella riscontrata in pazienti non coinfetti trattati con rilpivirina. Questa osservazione è stata la stessa del braccio di trattamento con efavirenz. La farmacocinetica di rilpivirina in pazienti coinfetti è stata paragonabile a quella dei pazienti senza coinfezione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Vi sono dati in quantità limitata (meno di 300 esiti di gravidanza) riguardanti l’uso di rilpivirina nelle donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). In gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina, pertanto la carica virale deve essere attentamente monitorata. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di EDURANT durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se rilpivirina venga escreta nel latte materno. Rilpivirina viene escreto nel latte dei ratti. Le madri devono essere informate di non allattare con latte materno se sono in terapia con rilpivirina, sia per la potenziale trasmissione dell’HIV, sia per le potenziali reazioni avverse da rilpivirina nei neonati allattati con latte materno. Fertilità Non ci sono dati relativi all’effetto di rilpivirina sulla fertilità umana. Negli studi condotti sugli animali non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nel flacone originale, per proteggere il medicinale dalla luce.

Ogni compressa rivestita con film contiene rilpivirina cloridrato pari a 25 mg di rilpivirina. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 56 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Povidone K30 Polisorbato 20 Cellulosa microcristallina silicizzata Magnesio stearato Rivestimento della compressa Lattosio monoidrato Ipromellosa 2910 6 mPa.s Titanio diossido E171 Macrogol 3000 Triacetina

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da EDURANT. L’esperienza di sovradosaggio con rilpivirina nell’uomo è limitata. Sintomi di sovradosaggio possono includere cefalea, nausea, capogiro e/o sogni anomali. Il trattamento del sovradosaggio di rilpivirina consiste in misure di supporto generali, tra cui il monitoraggio dei segni vitali, l’ECG (intervallo QT) e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. È possibile somministrare carbone attivo per promuovere l’eliminazione della sostanza attiva non assorbita. Poiché rilpivirina mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di principio attivo dal sangue.