Ecuram 25 mg compresse rivestite con film 60 compresse

Posologia Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa, seguita da aumenti graduali fino alla dose efficace. Dose e velocità del suo aumento graduale devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di topiramato per ottimizzare la terapia con ECURAM. In rare occasioni, l’aggiunta di topiramato a fenitoina può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per raggiungere la risposta clinica ottimale. L’aggiunta o l’eliminazione di fenitoina e carbamazepina al topiramato come terapia aggiuntiva può richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. In pazienti con o senza una storia di crisi epilettiche o di epilessia, i farmaci antiepilettici (FAE), incluso topiramato, devono essere sospesi gradualmente per minimizzare il rischio di crisi epilettiche o di un’aumentata frequenza delle crisi. Negli studi clinici, le dosi giornaliere sono state diminuite ad intervalli settimanali di 50-100 mg negli adulti con epilessia e di 25-50 mg negli adulti che ricevevano topiramato a dosi fino a 100 mg/die per la profilassi dell’emicrania. Negli studi clinici pediatrici, il topiramato è stato sospeso gradualmente in un periodo di 2-8 settimane. Epilessia: monoterapia Generale Quando viene sospeso l’uso concomitante di FAE per raggiungere la monoterapia con topiramato, occorre prendere in considerazione i potenziali effetti sul controllo delle crisi. A meno che per motivi di sicurezza non occorra sospendere improvvisamente la somministrazione dell’AED concomitante, si raccomanda di ridurne gradualmente la dose di circa un terzo ogni 2 settimane. Qualora siano sospesi farmaci con un effetto di induzione enzimatica, i livelli di topiramato aumenteranno. Se clinicamente indicato, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di topiramato. Adulti La dose e il suo aumento graduale devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Si deve iniziare con 25 mg, da somministrare alla sera, per 1 settimana. La dose deve essere quindi aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 25 o 50 mg/die, divisa in due somministrazioni. Se il paziente non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con incrementi più piccoli o più distanziati nel tempo. La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato negli adulti è compresa tra 100 e 200 mg/die, suddivisa in 2 somministrazioni. La dose giornaliera massima raccomandata è di 500 mg/die, suddivisa in 2 somministrazioni. Alcuni pazienti con forme refrattarie di epilessia hanno tollerato la monoterapia con topiramato a dosi giornaliere di 1000 mg. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi, purché non presentino malattie renali. Popolazione pediatrica (bambini di età superiore ai 6 anni) La dose e la velocità del suo aumento graduale nei bambini devono essere stabilite in base alla risposta clinica. Il trattamento dei bambini di età superiore ai 6 anni deve iniziare con 0,5-1 mg/kg da somministrare alla sera, per la prima settimana. La dose deve essere quindi aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 0,5-1 mg/kg/die, divisa in due somministrazioni. Se il bambino non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con incrementi più piccoli o più distanziati nel tempo. La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato nei bambini di età superiore ai 6 anni è di 100 mg/die, in base alla risposta clinica (corrispondente a circa 2,0 mg/kg/die nei bambini da 6 a 16 anni). Epilessia: terapia aggiuntiva (crisi epilettiche di origine parziale, con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primarie o crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut) Adulti La terapia deve iniziare con 25 - 50 mg, da somministrare alla sera, per una settimana. È stato riportato l’utilizzo di dosi iniziali più basse, ma non è stato studiato sistematicamente. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 25 - 50 mg/diea intervalli settimanali o bisettimanali e suddivisa in due somministrazioni. Alcuni pazienti possono raggiungere l’efficacia terapeutica con un’unica somministrazione giornaliera. Negli studi clinici condotti in terapia aggiuntiva, 200 mg era la dose efficace più bassa. La dose giornaliera abituale è compresa fra 200 e 400 mg, suddivisa in due somministrazioni. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi; purché non presentino malattie renali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica (bambini dai 2 anni di età)La dose giornaliera totale raccomandata di ECURAM (topiramato) come terapia aggiuntiva varia da 5 a 9 mg/kg/die, divisa in 2 somministrazioni. Si deve iniziare con 25 mg (o meno, sulla base di un intervallo di 1-3 mg/kg/die) da somministrare alla sera, per la prima settimana. La dose deve quindi essere aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 1 - 3 mg/kg/die(divisi in due somministrazioni), per raggiungere la risposta clinica ottimale. Sono state valutate dosi fino a 30 mg/kg/die, che si sono dimostrate generalmente ben tollerate. Emicrania Adulti La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato per la profilassi dell’emicrania è di 100 mg/die, suddivisa in due somministrazioni. Si deve iniziare con 25 mg, da somministrare alla sera, per 1 settimana. La dose deve essere quindi aumentata con incrementi di 25 mg/die, ad intervalli settimanali. Se il paziente non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con intervalli fra gli aggiustamenti della dose più distanziati nel tempo. Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da una dose totale giornaliera di 50 mg/die. I pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera totale fino a 200 mg/die. Questa dose può essere di beneficio in alcuni pazienti, tuttavia si raccomanda cautela per un’aumentata incidenza degli effetti indesiderati. Pazienti pediatrici ECURAM (topiramato) non è raccomandato nel trattamento o nella prevenzione dell’emicrania nei bambini, poiché i dati di sicurezza e di efficacia sono insufficienti. Raccomandazioni generali per la dose di ECURAM in popolazioni speciali di pazienti Danno renale In pazienti con funzione renale compromessa (CLCR ≤ 70 mL/min) il topiramato deve essere somministrato con cautela poiché la clearance plasmatica e quella renale di topiramato sono ridotte. I soggetti con compromissione renale nota possono richiedere un tempo superiore per raggiungere lo steady state a ciascuna dose. È raccomandata metà della dose iniziale e il mantenimento della dose (vedere paragrafo 5.2). In pazienti con insufficienza renale terminale, poiché topiramato è rimosso dal plasma mediante emodialisi, nei giorni in cui si esegue l’emodialisi deve essere somministrata una dose supplementare di ECURAM pari a circa la metà della dose giornaliera. La dose supplementare deve essere somministrata in frazioni separate all’inizio e al termine della procedura di emodialisi. La dose supplementare può variare in base alle caratteristiche dell’apparecchiatura usata per la dialisi (vedere pararafo 5.2). Insufficienza epatica Il topiramato deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, poiché la clearance di topiramato è ridotta. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana con funzione renale integra. Modo di somministrazione ECURAM è disponibile in compresse rivestite con film, per somministrazione orale. Si raccomanda di non rompere le compresse rivestite con film. ECURAM può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Profilassi dell’emicrania in gravidanza e nelle donne in età fertile che non facciano uso di metodi contraccettivi altamente efficaci.

In situazioni nelle quali sia necessario, da un punto di vista medico, sospendere rapidamente il topiramato, si raccomanda un monitoraggio adeguato (vedere paragrafo 4.2). Come con altri farmaci antiepilettici, alcuni pazienti possono manifestare un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi con topiramato. Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovradosaggio, di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli antiepilettici usati in concomitanza, della progressione della malattia, o di un effetto paradosso. Durante il trattamento con topiramato è molto importante mantenere un’idratazione adeguata. L’idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere di seguito). Un’idratazione adeguata prima e durante lo svolgimento di attività, come l’esercizio fisico o l’esposizione a temperature elevate, può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere paragrafo 4.8). Oligoidrosi Oligoidrosi (diminuzione della sudorazione) è stata riportata in associazione con l’uso di topiramato. La diminuzione della sudorazione e l’ipertermia (aumento della temperatura corporea) può verificarsi soprattutto nei bambini esposti ad alta temperatura ambiente. Disturbi dell’umore/Depressione Durante il trattamento con topiramato è stato osservato un incremento dell’incidenza di disturbi dell’umore e di depressione. Suicidio/Ideazione suicidaria Nei pazienti trattati con antiepilettici in numerose indicazioni sono stati segnalati ideazione suicidaria e comportamento suicida. Una metanalisi di studi clinici randomizzati, controllati con placebo su farmaci antiepilettici, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di ideazione suicidaria e di comportamento suicida. Non è noto quale sia il meccanismo di questo rischio e i dati a disposizione non escludono la possibilità di un aumentato rischio per topiramato. In studi clinici in doppio cieco, gli eventi correlati al suicidio (SREs: Suicide Related Events: ideazione suicidaria, tentativi di suicidio e suicidio) si sono verificati con una frequenza dello 0,5% nei pazienti trattati con topiramato (46 su 8.652 pazienti trattati) e con un’incidenza circa 3 volte più elevata rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2%; 8 su 4.045 pazienti trattati). I pazienti devono pertanto essere monitorati per riscontrare i segni di ideazione suicidaria e comportamento suicida, e si deve considerare un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si occupa di loro) devono essere informati di richiedere assistenza medica nel caso in cui si manifestino segni di ideazione suicidaria o di comportamento suicida. Nefrolitiasi Alcuni pazienti, specialmente quelli con predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere esposti a un più alto rischio di formazione di calcoli renali e di manifestazioni e sintomi associati, quali coliche renali, dolore renale o dolore al fianco.I fattori di rischio per la nefrolitiasi comprendono calcoli renali pregressi o un’anamnesi familiare per nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio permette però di predire in modo attendibile la formazione di calcoli durante la terapia con topiramato. Inoltre, i pazienti che assumono altri farmaci associati a nefrolitiasi possono essere esposti a un più alto rischio. Ridotta funzionalità renale Nei pazienti con funzione renale compromessa (CLCR ≤ 70 mL/min), il topiramato deve essere somministrato con cautela poichè la clearance plasmatica e quella renale del topiramato sono ridotte. Per raccomandazioni specifiche sulla posologia in pazienti con ridotta funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2. Ridotta funzionalità epatica Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il topiramato deve essere somministrato con cautela, dato che la clearance di topiramato può essere ridotta. Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso In pazienti trattati con topiramato è stata segnalata una sindrome da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi comprendono un’insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva e/o dolore oculare. Le manifestazioni oftalmiche possono includere miopia, riduzione di profondità della camera anteriore dell’occhio, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Potrebbe o meno essere presente midriasi. Questa sindrome potrebbe essere associata a versamento sopraciliare, che comporta uno spostamento in avanti del cristallino e dell’iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi compaiono generalmente entro il primo mese di terapia con topiramato. Contrariamente al glaucoma primario ad angolo chiuso, che si verifica raramente al di sotto dei 40 anni, il glaucoma secondario ad angolo chiuso, associato all’uso di topiramato, è stato riportato sia negli adulti sia nei bambini. Il trattamento comprende la sospensione di topiramato il più rapidamente possibile, secondo il giudizio del medico curante e l’adozione di misure adeguate per ridurre la pressione intraoculare. In genere, con queste misure la pressione intraoculare si riduce. Un’elevata pressione intraoculare, di qualunque eziologia, se non trattata può comportare gravi conseguenze, compresa la perdita permanente della vista. È necessario stabilire se pazienti con disturbi dell’occhio in anamnesi debbano essere trattati con topiramato. Difetti del campo visivo Difetti del campo visivo, indipendenti dalla pressione intraoculare elevata, sono stati riportati in pazienti trattati con topiramato. Negli studi clinici, la maggior parte di questi eventi sono risultati reversibili dopo la sospensione di topiramato. Se in qualsiasi momento durante il trattamento con topiramato si verificano difetti del campo visivo, occorre prendere in considerazione la sospensione del farmaco. Acidosi metabolica Il trattamento con topiramato è associato ad acidosi metabolica ipercloremica, con gap non-anionico normale (cioè, diminuzione del livello sierico di bicarbonato al di sotto dell’intervallo di riferimento normale, in assenza di alcalosi respiratoria). Questa riduzione di bicarbonato sierico è dovuta all’effetto inibitorio di topiramato sull’anidrasi carbonica renale. In genere, la diminuzione di bicarbonato avviene nelle prime fasi del trattamento, sebbene possa verificarsi in qualunque momento della terapia. Tale diminuzione è generalmente di grado da lieve a moderato (mediamente di 4 mmol/L a dosi di 100 mg/dieo superiori negli adulti e a circa 6 mg/kg/dienei pazienti pediatrici). Raramente, la concentrazione sierica di bicarbonato nei pazienti è scesa a valori inferiori a 10 mmol/L. Alcune condizioni o terapie che predispongono all’acidosi (quali patologie renali, gravi disturbi respiratori, status epilepticus, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogena o alcuni farmaci) possono sommarsi agli effetti del topiramato sulla riduzione del bicarbonato. L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione dei calcoli renali e può potenzialmente portare ad osteopenia. L’acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può rallentare i ritmi di crescita. L’effetto di topiramato sulle conseguenze correlate all’apparato osseo non è stato studiato in modo sistematico nelle popolazioni di pazienti adulti e pediatrici. Con la somministrazione di topiramato si raccomanda un’appropriata valutazione che includa la determinazione dei livelli di bicarbonato sierico, in funzione delle condizioni di base. Se compaiono segni o sintomi (ad es. respiro profondo di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, stanchezza eccessiva, tachicardia o aritmia), indicativi di acidosi metabolica, si raccomanda la misurazione del bicarbonato sierico. In caso di sviluppo e persistenza dell’acidosi metabolica, bisogna considerare l’opportunità di ridurre la dose o di interrompere il trattamento con topiramato (adottando una riduzione graduale).Topiramato deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni o trattamenti che costituiscano un fattore di rischio per la comparsa di acidosi metabolica. Compromissione della funzione cognitive Nell’epilessia la compromissione cognitiva è multifattoriale e può essere dovuta ad una eziologia di base, dovuta a epilessia o dovuta al trattamento antiepilettico. In letteratura sono stati riferiti casi di compromissione della funzione cognitiva in adulti in terapia con topiramato che richiedevano una riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento. Tuttavia, gli studi che riguardano gli effetti cognitivi nei bambini trattati con topiramato sono insufficienti e il suo effetto in questo senso deve ancora essere chiarito. Integrazione nutrizionale Alcuni pazienti potrebbero subire perdita di peso durante il trattamento con topiramato. Si raccomanda di monitorare i pazienti in trattamento con topiramato per la perdita di peso. Se il paziente presenta un calo ponderale durante il trattamento con topiramato, può essere presa in considerazione la somministrazione di un integratore dietetico o un aumento dell’apporto di alimenti. Intolleranza al lattosio ECURAM contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco. Donne in età fertile Topiramato può causare danno fetale e limitazione della crescita fetale (piccolo per l’età gestazionale e basso peso alla nascita) quando somministrato ad una donna incinta. I dati del registro Nord-Americano dei Farmaci Antiepilettici in gravidanza per topiramato in monoterapia hanno mostrato una prevalenza di malformazioni congenite maggiori più alta di circa 3 volte (4,3%), rispetto al gruppo di riferimento che non assumeva farmaci antiepilettici (1,4%). Inoltre, i dati ottenuti da altri studi indicano che, rispetto alla monoterapia, c’è un aumentato rischio di effetti teratogeni associati all’impiego di farmaci antiepilettici in terapia di combinazione. Prima di iniziare il trattamento con topiramato in una donna in età fertile, si deve eseguire un test di gravidanza e si deve consigliare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere paragrafo 4.5). La paziente deve essere pienamente informata dei rischi connessi all’uso di topiramato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Effetti del topiramato sugli altri farmaci antiepilettici. L’aggiunta di topiramato ad altri antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbitale, primidone) non ha alcun effetto sulle relative concentrazioni plasmatiche allo steady-state, con l’eccezione di sporadici pazienti nei quali l’aggiunta di topiramato a fenitoina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo è probabilmente da attribuirsi all’inibizione di un’isoforma polimorfa specifica di un enzima (CYP2C19). Di conseguenza, ogni paziente in trattamento con fenitoina che mostra segni o sintomi clinici di tossicità, deve essere sottoposto al monitoraggio dei livelli di fenitoina. Uno studio di interazione farmacocinetica in pazienti epilettici ha mostrato che l’aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo steady-state di lamotrigina a dosi di topiramato comprese fra 100 e 400 mg/die. Inoltre, non è stata osservata alcuna variazione della concentrazione plasmatica allo steady-state di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (alla dose media di 327 mg/die). Topiramato inibisce l’enzima CYP2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate attraverso questo enzima (ad es. diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo).Effetti di altri farmaci antiepilettici su topiramato. Fenitoina e carbamazepina riducono la concentrazione plasmatica di topiramato. L’aggiunta o l’eliminazione di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di quest’ultimo. Questo deve essere fatto aumentando gradualmente la dose fino all’effetto clinico. L’aggiunta o l’eliminazione di acido valproico non produce variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato, e, pertanto, non richiede un aggiustamento della dose di topiramato. I risultati di queste interazioni sono riassunti qui di seguito:

AED Co-somministrati	Concentrazione di AED	Concentrazione di topiramato
Fenitoina	↔**	↓
Carbamazepina (CBZ)	↔	↓
Acido valproico	↔	↔
Lamotrigina	↔	↔
Fenobarbitale	↔	NS
Primidone	↔	NS
↔ = Nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione ≤ 15%)
** = Aumento delle concentrazioni plasmatiche in alcuni pazienti
↓ = Riduzione delle concentrazioni plasmatiche
NS = Non studiato
AED = (antiepileptic drug) farmaci antiepilettici

Altre interazioni farmacologiche Digossina In uno studio a dose singola, l’area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica di digossina si è ridotta del 12% per la contemporanea somministrazione di topiramato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata stabilita. Quando topiramato è aggiunto o sospeso a pazienti in terapia con digossina, si deve fare particolare attenzione al monitoraggio routinario della digossina sierica. Farmaci depressivi del sistema nervoso centrale La somministrazione concomitante di topiramato e alcol o altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale non è stata valutata in studi clinici. Si raccomanda di non assumere topiramato in concomitanza con alcol o con altri farmaci depressivi del SNC. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) In caso di co-somministrazione di topiramato ed Erba di San Giovanni si potrebbe verificare il rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche con conseguente perdita di efficacia. Non ci sono studi clinici che abbiano valutato questa possibile interazione. Contraccettivi orali In uno studio di interazione farmacocinetica, condotto in volontarie sane che assumevano contemporaneamente un contraccettivo orale contenente noretisterone (NET) 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg (EE), topiramato, somministrato a dosi comprese fra 50 e 200 mg/diein assenza di altri farmaci, non è stato associato a variazioni statisticamente significative dell’esposizione media (AUC) a ciascun componente del contraccettivo orale. In un altro studio, l’esposizione a EE è stata ridotta in modo statisticamente significativo con dosi di 200, 400 e 800 mg/die(rispettivamente 18%, 21% e 30%), quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti epilettiche in trattamento con acido valproico. In entrambi gli studi, topiramato (50-200 mg/diein volontarie sane e 200-800 mg/diein pazienti con epilessia) non ha inciso significativamente sull’esposizione a NET. Benché vi fosse una riduzione dose-dipendente nell’esposizione a EE a dosi comprese fra 200 e 800 mg/die(in pazienti con epilessia), non è stata osservata alcuna variazione significativa dose-dipendente nell’esposizione a EE a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die(in volontarie sane). Non è nota la rilevanza clinica delle variazioni riscontrate. Nelle pazienti che assumono contraccettivi orali in associazione con topiramato, si deve considerare la possibilità di una riduzione dell’efficacia contraccettiva e di un aumento dello spotting. Alle pazienti che assumono contraccettivi a base di estrogeni deve essere chiesto di segnalare ogni variazione dell’andamento del sanguinamento. L’efficacia contraccettiva può essere ridotta anche in assenza di spotting. Litio In volontari sani è stata osservata una riduzione dell’esposizione sistemica al litio (18% dell’AUC) in corso di somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio non è stata influenzata dal trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die; tuttavia, si è osservato un aumento dell’esposizione sistemica (26% dell’AUC) a seguito di dosi di topiramato fino a 600 mg/die. In caso di somministrazione concomitante di topiramato, i livelli di litio devono essere monitorati. Risperidone Studi di interazione tra farmaci, condotti con dose singola in volontari sani e con dosi multiple in pazienti con disturbo bipolare, hanno riportato risultati simili. Quando somministrato con topiramato a dosi crescenti di 100, 250 e 400 mg/die, si è osservata una riduzione dell’esposizione sistemica a risperidone (somministrato a dosi comprese fra 1 e 6 mg/die) (16% e 33% dell’AUC allo steady state, rispettivamente alle dosi di 250 e 400 mg/die). Tuttavia, le differenze nell’AUC per la frazione attiva totale tra il trattamento con risperidone da solo e la combinazione con topiramato non erano statisticamente significative. Sono state osservate alterazioni minime nella farmacocinetica della frazione attiva totale (risperidone + 9-idrossirisperidone) e nessuna alterazione per 9-idrossirisperidone. Non sono state osservate variazioni significative nell’esposizione sistemica alla frazione attiva totale di risperidone o a topiramato. Quando topiramato (250-400 mg/die) è stato aggiunto al trattamento in corso con risperidone (1-6 mg/die), sono stati riportati più frequentemente eventi avversi rispetto a prima dell’introduzione di topiramato (rispettivamente 90% e 54%). Gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza dopo l’aggiunta di topiramato al trattamento con risperidone erano: sonnolenza (27% e 12%), parestesia (22% e 0%) e nausea (18% e 9% rispettivamente). Idroclorotiazide (HCTZ) Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di idroclorotiazide (25 mg ogni 24h) e di topiramato (96 mg ogni 12h), quando somministrati da soli o in concomitanza. I risultati di questo studio indicano che la C_max di topiramato aumentava del 27% e l’AUC del 29% in caso di aggiunta di HCTZ a topiramato. Non è noto il significato clinico di questa variazione. L’aggiunta di HCTZ alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. La farmacocinetica allo steady-state di HCTZ non è stata significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio hanno indicato riduzioni dei livelli sierici di potassio dopo la somministrazione di topiramato o di HCTZ. Tali riduzioni sono state maggiori quando HCTZ e topiramato erano somministrati in associazione. Metformina Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato il profilo farmacocinetico allo steady-state di metformina e di topiramato nel plasma, quando metformina è stata assunta da sola o in contemporanea a topiramato. I risultati di questo studio hanno indicato che i valori medi di C_max e AUC0-12h di metformina sono aumentati rispettivamente del 18% e del 25%, mentre la CL/F media è diminuita del 20% quando metformina è stata co-somministrata con topiramato. Topiramato non ha influenzato il T_max di metformina. La significatività clinica dell’effetto di topiramato sul profilo farmacocinetico di metformina non è chiara. La clearance plasmatica dopo dose orale di topiramato pare ridursi quando somministrato con metformina. Non si conosce l’entità della variazione della clearance. La significatività clinica dell’effetto di metformina sul profilo farmacocinetico di topiramato non è chiara. Quando topiramato viene aggiunto o sospeso a pazienti in trattamento con metformina, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario per il controllo adeguato dello stato della malattia diabetica. Pioglitazone Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di topiramato e pioglitazone, quando somministrati singolarmente e in associazione. In assenza di alterazioni di C_max,ss, è stata osservata una riduzione del 15% nell’AUCτ,ss di pioglitazone. Questo risultato non era statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una riduzione del 13% della C_max,ss e del 16% dell’AUCτ,ss rispettivamente dell’idrossi-metabolita attivo, oltre a un calo del 60% in entrambi i parametri del cheto-metabolita attivo. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. Quando topiramato viene aggiunto al trattamento con pioglitazone, o quando pioglitazone è aggiunto alla terapia con topiramato, è opportuno porre molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica. Gliburide Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in pazienti con diabete di tipo 2, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di gliburide (5 mg/die) da sola e contemporaneamente a topiramato (150 mg/die). Durante la somministrazione di topiramato, è stata osservata una riduzione del 25% dell’AUC24 di gliburide. Inoltre, l’esposizione sistemica dei metaboliti attivi, 4-trans-idrossi-gliburide (M1) e 3-cis-idrossigliburide (M&SUP2;) si è ridotta rispettivamente del 13% e del 15%. Il profilo farmacocinetico allo steady-state di topiramato non è stato influenzato dalla co-somministrazione di gliburide. Quando topiramato è aggiunto alla terapia con gliburide, o quando gliburide è aggiunta alla terapia con topiramato, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica. Altre forme di interazione Sostanze che predispongono alla nefrolitiasi Il topiramato, quando usato insieme ad altre sostanze che predispongono alla nefrolitiasi, può aumentare il rischio di nefrolitiasi. Durante l’impiego di topiramato devono essere evitate sostanze di questo tipo, poiché possono determinare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali. Acido valproico La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico è stata associata a iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci assunti singolarmente. Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi si sono attenuati dopo la sospensione di ciascuno dei due farmaci. Questa reazione avversa non è dovuta ad un’interazione farmacocinetica. Non è stata stabilita un’associazione tra iperammoniemia e topiramato in monoterapia o in co-somministrazione con altri antiepilettici. Ipotermia, definita come una diminuzione della temperatura corporea non intenzionale a valori < 35 °C, è stata segnalata in associazione all’uso concomitante di topiramato ed acido valproico (VPA), sia in concomitanza con iperammonemia sia in assenza di iperammonemia. Questo evento avverso in pazienti che assumono topiramato e acido valproico contemporaneamente può verificarsi dopo l’inizio del trattamento con topiramato o dopo l’aumento della dose giornaliera di topiramato. Studi aggiuntivi di interazione farmacocinetica Sono stati condotti studi clinici per valutare le possibili interazioni del profilo farmacocinetico fra topiramato e altri farmaci. Di seguito sono riassunte le variazioni di C_max o AUC conseguenti a tali interazioni. La seconda colonna (concentrazioni del farmaco concomitante) descrive ciò che accade alla concentrazione del farmaco concomitante elencato nella prima colonna, dopo l’aggiunta di topiramato. La terza colonna (concentrazione di topiramato) descrive il modo in cui la co-somministrazione di un farmaco elencato nella prima colonna modifica la concentrazione di topiramato.

Sintesi dei risultati da studi clinici aggiuntivi di interazione farmacocinetica
Farmaco concomitante	Concentrazione del farmaco concomitantea	Concentrazione di topiramatoa
Amitriptilina	↔ aumento del 20% di Cmax e AUC del metabolita nortriptilina	NS
Diidroergotamina (Orale e Sottocutanea)	↔	↔
Aloperidolo	↔ aumento del 31% di AUC del metabolita ridotto	NS
Propranololo	↔ aumento del 17% di Cmax per 4-OH propranololo (TPM 50 mg ogni 12h)	aumento del 9% e del 16% di Cmax, aumento del 9% e del 17% di AUC (propranololo 40 e 80 mg ogni 12h rispettivamente)
Sumatriptan (Orale e Sottocutaneo)	↔	NS
Pizotifene	↔	↔
Diltiazem	diminuzione del 25% di AUC di diltiazem e riduzione del 18% di DEA, e ↔ per DEM*	aumento del 20% di AUC
Venlafaxina	↔	↔
Flunarizina	aumento del 16% di AUC (TPM 50 mg ogni 12h)b	↔
ai valori% sono le variazioni di Cmax o AUC medi in trattamento, rispetto alla monoterapia
↔ = nessun effetto su Cmax e AUC (variazione ≤ 15%) del composto non modificato
NS = Non studiato
*DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem
bAumento del 14% di AUC di flunarizina in soggetti in terapia con sola flunarizina. L’aumento dell’esposizione può essere attribuito all’accumulo durante il raggiungimento dello steady state.

La sicurezza di topiramato è stata valutata dal database di studi clinici, costituito da 4.111 pazienti (3.182 in terapia con topiramato e 929 con placebo) che hanno preso parte a 20 studi in doppio cieco e 2.847 pazienti arruolati in 34 studi in aperto, rispettivamente con topiramato come trattamento aggiuntivo per crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, crisi epilettiche parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, monoterapia per epilessia di nuova o recente diagnosi o profilassi dell’emicrania. La maggior parte delle reazioni avverse erano di grado da lieve a moderato. Le reazioni avverse identificate negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing (indicate da un "*"), sono elencate nella Tabella 1 in base alla loro incidenza negli studi clinici. La frequenza viene attribuita come segue: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Rara (≥1/10000, <1/1000) Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Le più comuni reazioni avverse (quelle con un’incidenza >5% e superiore a quella osservata per il placebo in almeno un’indicazione negli studi controllati in doppio cieco con topiramato), comprendono: anoressia, riduzione dell’appetito, bradifrenia, depressione, disturbo del linguaggio espressivo, insonnia, coordinazione anomala, disturbo dell’attenzione, capogiro, disartria, disgeusia, ipoestesia, letargia, compromissione della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, visione offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilità e calo ponderale.

Tabella 1: Topiramato: Reazioni Avverse
Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Rara	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Rinofaringite*
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia	Leucopenia, trombocitopenia linfadenopatia, eosinofilia	Neutropenia*
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità			Edema allergico*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia, riduzione dell’appetito	Acidosi metabolica, ipocaliemia, aumento dell’appetito, polidipsia	Acidosi ipercloremica
Disturbi psichiatrici	Depressione	Bradifrenia, insonnia, disturbi del linguaggio espressivo, ansia, stato confusionale, disorientamento, aggressività, alterazioni dell’umore, agitazione, sbalzi di umore umore depresso, ira, comportamento anormale	Ideazione suicidaria, tentativo di suicidio, allucinazioni, disturbi psicotici, allucinazioni uditive, allucinazioni visive, apatia, mancanza di conversazione spontanea, disturbo del sonno, instabilità affettiva, diminuzione della libido, incapacità a stare fermi, pianto, disfemia, umore euforico, paranoia, perseverazione, attacchi di panico, lacrimosità, disturbi nella lettura, insonnia iniziale, insensibilità affettiva, pensiero anormale, perdita della libido, indifferenza, insonnia media, distraibilità, risvegli precoci, reazione di panico, umore elevato	Mania, disturbo di panico, sentimento di disperazione*, ipomania
Patologie del sistema nervoso	Parestesia, Sonnolenza capogiro	Disturbo dell’attenzione compromissio-ne della memoria, amnesia, disturbi cognitivi, compromissio-ne mentale, capacità psicomotorie compromesse, convulsioni, coordinazione anomala, tremore, letargia, ipoestesia, nistagmo, disgeusia, disturbi dell’equilibrio, disartria, tremore intenzionale, sedazione	Riduzione dello stato di coscienza, convulsione da grande male, difetti del campo visivo, crisi parziali complesse, disturbi dell’eloquio, iperattività psicomotoria, sincope, disturbi sensoriali, ipersalivazione, ipersonnia, afasia, eloquio ripetitivo, ipocinesia, discinesia, instabilità posturale, scarsa qualità del sonno, sensazione di bruciore, perdita sensoriale, parosmia, sindrome cerebellare, disestesia, ipogeusia, stupore, goffaggine, aura, ageusia, disgrafia, disfasia, neuropatia periferica, presincope, distonia, formicolio	Aprassia, disordini del ritmo circadiano del sonno, iperestesia, iposmia, anosmia, tremore essenziale, acinesia, mancata risposta agli stimoli
Patologie dell’occhio		Visione offuscata, diplopia, disturbi visivi	Riduzione dell’acuità visiva, scotoma, miopia*, sensazione anomala nell’occhio*, secchezza oculare, fotofobia, blefarospasmo, aumento della lacrimazione, fotopsia, midriasi, presbiopia	Cecità unilaterale, cecità temporanea, glaucoma, disturbo dell’accomodamento, alterazione della percezione di profondità visiva, scotoma scintillante, edema della palpebra*, cecità notturna, ambliopia	Glaucoma ad angolo chiuso*, maculo-patia*, disturbo del movimento oculare* Edema congiuntivale
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini, tinnito, dolore auricolare	Sordità, sordità unilaterale, sordità neurosensoriale, malessere all’orecchio, compromissione dell’udito
Patologie cardiache			Bradicardia, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari			Ipotensione ortostatica, ipotensione, rossore, vampate di calore	Fenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea, epistassi, congestione nasale, rinorrea, tosse*	Dispnea da sforzo, ipersecrezione dei seni paranasali, disfonia
Patologie gastrointestinali	Nausea, diarrea	Vomito, costipazione, dolore addominale superiore, dispepsia, dolore addominale, bocca secca, malessere allo stomaco, parestesia orale, gastrite, malessere addominale	Pancreatite, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore all’addome inferiore, ipoestesia orale, sanguinamento gengivale, distensione addominale, malessere epigastrico, dolore alla palpazione addominale, ipersecrezione salivare, dolore alla bocca, alitosi, glossodinia
Patologie epatobiliari				Epatite, Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia, rash, prurito	Anidrosi, ipoestesia facciale, orticaria, eritema, prurito generalizzato, rash maculare, decolorazione della pelle, dermatite allergica, gonfiore al viso	Sindrome di Stevens-Johnson* eritema multiforme*, odore della pelle anomalo, edema periorbitale*, orticaria localizzata	Necrolisi epidermica tossica*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia, spasmi muscolari, mialgia, mioclonie muscolari, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico toracico	Gonfiore articolare*, rigidità muscoloscheletrica, dolore al fianco, affaticamento muscolare	Disturbi agli arti*
Patologie renali ed urinarie		Nefrolitiasi, pollachiuria, disuria	Calcoli urinari, incontinenza urinaria, ematuria, incontinenza, urgenza di minzione, colica renale, dolore renale	Calcoli ureterici, acidosi tubulare renale*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione erettile, disfunzione sessuale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento	Piressia, astenia, irritabilità, disturbi dell’andatura, sensazione anormale, malessere	Ipertermia, sete, malessere simil-influenzale*, pigrizia, sensazione di freddo alle estremità, sensazione di ubriachezza, sensazione di estremo nervosismo	Edema facciale, calcinosi
Esami diagnostici	Calo ponderale	Aumento ponderale	Presenza di cristalli nelle urine, test dell’andatura calcagno-punta anormale, riduzione della conta leucocitaria, aumento degli enzimi epatici	Riduzione della concentrazione di bicarbonato nel sangue
Circostanze sociali			Incapacità di apprendimento

Malformazioni congenite e restrizioni della crescita fetale (vedere paragrafo 4.4 e sezione 4.6). * identificata come reazione avversa da segnalazioni spontanee post-marketing. La frequenza è stata calcolata in base ai dati degli studi clinici. Pazienti pediatrici Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza (≥2 volte) nei bambini rispetto agli adulti negli studi controllati in doppio cieco, comprendono: • Riduzione dell’appetito • Aumento dell’ appetito • Acidosi ipercloremica • Ipocaliemia • Comportamento anomalo • Aggressività • Apatia • Insonnia iniziale • Ideazione suicidaria • Disturbo dell’attenzione • Letargia • Disturbo del ritmo circadiano del sonno • Scarsa qualità del sonno • Aumento della lacrimazione • Bradicardia sinusale • Sensazioni inconsuete • Disturbo dell’andatura Le reazioni avverse segnalate nei bambini ma non negli adulti, in studi controllati in doppio cieco, comprendono: • Eosinofilia • Iperattività psicomotoria • Vertigini • Vomito • Ipertermia • Piressia • Incapacità di apprendimento Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

Gravidanza Rischio correlato all’epilessia e ai FAE in generale Una consulenza specialistica deve essere somministrata alle donne che sono in età fertile. La necessità di un trattamento con FAE deve essere rivalutata quando una donna sta programmando una gravidanza. Nelle donne in trattamento per l’epilessia, una improvvisa interruzione della terapia con FAE deve essere evitata in quanto ciò potrebbe portare a crisi convulsive da interruzione che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il nascituro. La monoterapia dovrebbe essere preferita, ove possibile, perché la terapia con più FAE potrebbe essere associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici associati. Rischio correlato a Topiramato Topiramato è risultato teratogeno nei topi, nei ratti e nei conigli (vedere paragrafo 5.3). Nei ratti il topiramato attraversa la barriera placentare. Nell’uomo, il topiramato attraversa la placenta e concentrazioni simili sono state riportate nel cordone ombelicale e nel sangue materno. I dati clinici del registro delle gravidanze indicano che i neonati esposti al topiramato in monoterapia hanno: • un aumentato rischio di malformazioni congenite (soprattutto labio/ palatoschisi, ipospadia, e anomalie a carico dei vari apparati dell’organismo) a seguito di esposizione durante il primo trimestre. I dati del registro delle gravidanze NAAED (North American Antiepilectic Drug) per Topiramato in monoterapia hanno mostrato una prevalenza più alta di circa 3volte di malformazioni congenite maggiori (4.3%), rispetto ad un gruppo di riferimento che non prende FAE (1.4%). Inoltre, i dati ottenuti da altri studi indicano che, rispetto alla monoterapia, c’è un aumentato rischio di effetti teratogeni associati all’impiego di farmaci antiepilettici in terapia di combinazione. Il rischio è risultato essere dose dipendente; effetti sono stati osservati a tutte le dosi. Nelle donne trattate con topiramato che hanno avuto un figlio con malformazioni congenite, sembra esserci un aumentato rischio di malformazioni nelle gravidanze successive quando esposte a topiramato. • Una maggiore prevalenza di basso peso alla nascita (<2500 grammi) rispetto ad un gruppo di riferimento. • Una maggiore prevalenza di neonati piccoli per l’età gestazionale (SGA; definito come peso alla nascita al di sotto del 10° percentile corretto per la loro età gestazionale, stratificati per sesso). Non è stato possibile determinare le conseguenze a lungo termine dei risultati SGA.Indicazione epilessia Si consiglia di prendere in considerazione le opzioni terapeutiche alternative in donne in età fertile. Se il topiramato è utilizzato in donne in età fertile, si raccomanda di utilizzare una contraccezione altamente efficace (vedere paragrafo 4.5), e che la donna sia pienamente informata dei rischi noti di epilessia non controllata alla gravidanza e dei potenziali rischi prodotti dal medicinale al feto. Se una donna pianifica una gravidanza, è raccomandata una visita a priori al fine di rivalutare il trattamento, e prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche. In caso di somministrazione durante il primo trimestre, un attento monitoraggio prenatale deve essere eseguito. Indicazione profilassi dell’emicrania Il topiramato è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non facciano uso di un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Allattamento Gli studi clinici condotti sugli animali hanno evidenziato l’escrezione di topiramato nel latte. L’escrezione di topiramato nel latte umano non è stata valutata in studi controllati. Osservazioni limitate nelle pazienti suggeriscono un’escrezione estesa di topiramato nel latte materno. Gli effetti osservati nei neonati allattati al seno/lattanti di madri trattate includono diarrea, sonnolenza, irritabilità e inadeguato aumento di peso.Pertanto, occorre decidere se sospendere l’allattamento al seno o interrompere/rinunciare alla terapia con topiramato tenendo in considerazione l’importanza del medicinale per la madre (vedere paragrafo 4.4). Fertilità Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità con topiramato (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di topiramato sulla fertilità umana non è stato stabilito.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Ogni compressa rivestita con film contiene 25, 50, 100 o 200 mg di topiramato. Eccipienti ad effetto noto: 25 mg: contiene 29,9 mg di lattosio monoidrato 50 mg: contiene 59,8 mg di lattosio monoidrato 100 mg: contiene 119,6 mg di lattosio monoidrato 200 mg: contiene 239,2 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Amido pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 50 e 100 mg: Ossido di ferro giallo (E172) 200 mg: Ossido di ferro rosso (E172)".

Segni e sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio di topiramato. I segni e i sintomi comprendevano convulsioni, sonnolenza, disturbi dell’eloquio, visione offuscata, diplopia, deficit delle capacità mentali, letargia, coordinazione anomala, stupore, ipotensione, dolore addominale, agitazione, capogiro e depressione. Nella maggior parte dei casi le conseguenze cliniche non sono state gravi, ma sono stati riportati casi di decesso a seguito di sovradosaggio con farmaci multipli, incluso topiramato. Il sovradosaggio di topiramato può provocare acidosi metabolica grave (vedere paragrafo 4.4). Trattamento Nella fase acuta del sovradosaggio da topiramato, se l’ingestione è recente, lo stomaco deve essere svuotato immediatamente tramite lavanda gastrica o induzione del vomito. È stato dimostrato che, in vitro, il carbone attivo assorbe topiramato. Si deve istituire un trattamento di supporto appropriato e idratare adeguatamente il paziente. L’emodialisi si è rivelata un metodo efficace per rimuovere topiramato dall’organismo.