Durfenta 50 mcg/ora cerotto transdermico 3 cerotti in bustina

La posologia di DURFENTA deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente e deve essere valutata ad intervalli regolari dopo l'applicazione. Deve essere utilizzata la dose minima efficace. I cerotti sono progettati per rilasciare circa 12, 25, 50, 75 e 100 mcg/h di fentanil nella circolazione sistemica, che rappresentano rispettivamente circa 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 e 2,4 mg al giorno. Scelta del dosaggio iniziale La dose appropriata iniziale di DURFENTA deve basarsi sull'uso corrente di oppioidi da parte del paziente. Si raccomanda di utilizzare DURFENTA in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi. Altri fattori da considerare sono le condizioni generali e mediche del paziente, inclusi il peso, l’età e il grado di debilitazione nonché il grado di tolleranza agli oppioidi. Adulti Pazienti con tolleranza agli oppioidi Per convertire i pazienti con tolleranza agli oppioidi per via orale o parenterale al trattamento con DURFENTA, fare riferimento alla tabella di Conversione di potenza Equianalgesica sottostante. La dose potrà essere successivamente aumentata o diminuita gradualmente, se necessario, con variazioni di 12 o 25 mcg /ora in modo da raggiungere la dose minima appropriata di DURFENTA a seconda della risposta e delle esigenze analgesiche supplementari. Pazienti naive agli oppioidi Generalmente la via di somministrazione transdermica non è raccomandata in pazienti naïve agli oppioidi. Devono essere considerate vie alternative di somministrazione (orale, parenterale). Per prevenire il sovradosaggio si raccomanda che i pazienti naïve ricevano basse dosi di oppioidi a rilascio immediato (ad es. morfina, idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina) che devono essere aumentate gradualmente fino a raggiungere una dose analgesica equivalente a DURFENTA con un rilascio di 12 mcg/h o 25 mcg/h. A questo punto i pazienti possono passare a DURFENTA. In circostanze in cui è impossibile cominciare con oppioidi orali e DURFENTA è l’unica opzione di trattamento appropriata per un paziente naïve agli oppioidi, la dose iniziale deve essere quella più bassa (cioè 12 mcg/h). In tali circostanze il paziente deve essere attentamente monitorato. Nei pazienti naïve agli oppioidi, la possibilità di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita esiste anche se per iniziare la terapia viene utilizzata la dose più bassa di DURFENTA (vedere paragrafi 4.4 e 4.9). Conversione della potenza equianalgesica Nei pazienti che stanno assumendo analgesici oppioidi, la dose iniziale di DURFENTA deve essere basata sulla dose giornaliera dell’oppioide precedente. Per calcolare la dose iniziale appropriata di DURFENTA, seguire i passaggi riportati di seguito. 1. Calcolare la dose analgesica delle 24 ore (mg/die) dell’oppioide precedentemente utilizzato. 2. Convertire questa quantità nella dose equianalgesica di morfina orale delle 24 ore, utilizzando i fattori di moltiplicazione nella Tabella 1 per la via di somministrazione appropriata. 3. Per ricavare la dose di DURFENTA corrispondente alla dose equianalgesica calcolata di morfina per le 24 ore, usare la Tabella 2 o Tabella 3 di conversione della dose come segue: a. La Tabella 2 indica le dosi per pazienti adulti che necessitano di rotazione dell’oppioide o che sono meno stabili clinicamente (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 150:1). b. La Tabella 3 indica le dosi per pazienti adulti che sono in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi (rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari 100:1). Tabella 1: Tabella di conversione - Fattori di moltiplicazione per convertire la dose giornaliera degli oppioidi precedenti alla dose equianalgesica di morfina orale per le 24 ore (mg/die di oppioide precedente x fattore di moltiplicazione= dose equianalgesica di morfina orale per le 24 ore)

Oppioide precedente	Via di somministrazione	Fattore di moltiplicazione
morfina	Orale	1a
	Parenterale	3
buprenorfina	Sublinguale	75
	Parenterale	100
codeina	Orale	0.15
	Parenterale	0.23b
diamorfina	Orale	0.5
	Parenterale	6b
Fentanil	Orale	-
	Parenterale	300
idromorfone	Orale	4
	Parenterale	20b
Ketobemidone	Orale	1
	Parenterale	3
levorfanolo	Orale	7.5
	Parenterale	15b
metadone	Orale	1.5
	Parenterale	3b
ossicodone	Orale	1.5
	Parenterale	3
ossimorfone	Rettale	3
	Parenterale	30b
petidina	Orale	-
	Parenterale	0.4b
Tapentadolo	Orale	0.4
	Parenterale	-
Tramadolo	Orale	0.25
	Parenterale	0.3

^a La potenza orale/IM per la morfina è basata sull'esperienza clinica in pazienti con dolore cronico. ^b Basato su studi con dose singola in cui una dose IM di ciascun principio attivo elencato è stata confrontata con morfina per stabilirne la potenza relativa. Le dosi orali sono quelle raccomandate quando si passa dalla via parenterale alla via orale. Bibliografia: Adattamento da 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95; 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1-15 Tabella 2: Dose iniziale raccomandata di DURFENTA in base alla dose giornaliera orale di morfina (per i pazienti con necessità di rotazione dell’oppioide o per i pazienti clinicamente meno stabili il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 150:1) ⁽¹⁾

Morfina orale nelle 24 ore (mg/die)	Dose di DURFENTA (mcg /ora)
<90	12
90-134	25
135-224	50
225-314	75
315-404	100
405-494	125
495-584	150
585-674	175
675-764	200
765-854	225
855-944	250
945-1034	275
1035-1124	300

⁽¹⁾Negli studi clinici questi intervalli di dose giornaliera orale di morfina sono stati impiegati come base per la conversione al trattamento con DURFENTA. Tabella 3: Dose iniziale raccomandata di DURFENTA in base alla dose giornaliera orale di morfina (per pazienti in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 100:1)

Morfina orale nelle 24 ore (mg/die)	Dose di DURFENTA (mcg /ora)
≤ 44	12
45-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

La valutazione iniziale del massimo effetto analgesico di DURFENTA non può essere effettuata prima di 24 ore dalla applicazione del cerotto, in quanto la concentrazione plasmatica di fentanil aumenta gradualmente nelle 24 ore successive alla prima applicazione del cerotto transdermico. Pertanto, dopo l'applicazione del primo cerotto transdermico, la terapia analgesica precedente deve essere eliminata gradualmente sino a quando viene raggiunta l'efficacia analgesica con DURFENTA. Aumento graduale della dose e Terapia di mantenimento Il cerotto di DURFENTA deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere aumentata gradualmente e personalizzata sulla base dell’impiego giornaliero medio di analgesici supplementari, fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. L’aumento graduale della dose normalmente deve essere eseguito con incrementi di 12 o 25 mcg/ora, sebbene si debba tenere conto delle esigenze analgesiche supplementari (morfina orale 45/90 mg/die ≈ DURFENTA 12 /25 mcg/h) e dell'entità del dolore del paziente. In seguito a un incremento della dose, il paziente può impiegare fino a 6 giorni per raggiungere un equilibrio con il nuovo livello di dose. Pertanto, dopo un incremento della dose, i pazienti devono indossare il cerotto della dose più alta per due applicazioni di 72 ore prima di effettuare qualsiasi altro incremento della dose. Per dosi superiori a 100 mcg/h è possibile usare più di un cerotto di DURFENTA alla volta. I pazienti potrebbero avere periodicamente necessità di dosi integrative di un analgesico a breve azione per il dolore “breakthrough”. Quando la dose di DURFENTA supera i 300 mcg/h per alcuni pazienti potrebbero essere necessari metodi addizionali o alternativi di somministrazione dell’oppioide. Se l’analgesia è insufficiente, soltanto durante la prima applicazione, il cerotto di DURFENTA può essere sostituito dopo 48 ore con un cerotto della stessa dose, oppure la dose può essere aumentata dopo 72 ore. Se il cerotto deve essere sostituito (ad es. se si stacca) prima di 72 ore, si deve applicare un cerotto della stessa dose in una zona cutanea differente. Ciò può provocare un aumento delle concentrazioni sieriche (vedere paragrafo 5.2) e il paziente deve essere attentamente monitorato. Interruzione della terapia con DURFENTA Se fosse necessario interrompere la terapia con DURFENTA, la sua sostituzione con altri farmaci oppioidi dovrà essere graduale iniziando con una dose bassa da aumentare progressivamente poiché i livelli plasmatici di fentanil scendono gradualmente dopo la rimozione di DURFENTA. Possono essere necessarie oltre 20 ore perché la concentrazione plasmatica di fentanil diminuisca del 50%. In generale, l'interruzione di una analgesia di tipo oppiaceo deve essere graduale, al fine di prevenire i sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.8). I sintomi da astinenza da oppiacei possono insorgere in alcuni pazienti dopo la conversione o l’aggiustamento della dose. Le Tabelle 1,2 e 3 devono essere utilizzate solo per la r conversione da oppioidi a DURFENTA e non da DURFENTA ad altre terapie, per evitare di sovrastimare la nuova dose analgesica e di causare un possibile sovradosaggio. Popolazioni speciali Pazienti anziani I pazienti anziani devono essere osservati attentamente e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti anziani naïve agli oppioidi il trattamento deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi. In questi casi per il trattamento iniziale deve essere considerata solo la dose di 12 mcg/h di DURFENTA. Compromissione renale ed epatica I pazienti con compromissione renale o epatica devono essere osservati attentamente e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti naïve agli oppioidi con compromissione renale o epatica, il trattamento deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi. In questi casi per il trattamento iniziale deve essere considerata solo la dose di 12 mcg/h di DURFENTA. Popolazione pediatrica Bambini di età uguale o superiore a 16 anni Seguire la posologia raccomandata per gli adulti. Bambini di età compresa tra 2 e 16 anni: DURFENTA deve essere somministrato solo a pazienti pediatrici con tolleranza agli oppioidi (età 2-16 anni) che stanno già ricevendo almeno 30 mg di morfina orale equivalenti al giorno. Per la conversione di pazienti pediatrici da oppioidi orali o parenterali a DURFENTA, fare riferimento alla Conversione della potenza Equianalgesica (Tabella 1) e alla dose raccomandata di DURFENTA in base alla dose giornaliera di morfina orale (Tabella 4). Tabella 4: Dose raccomandata di DURFENTA per pazienti pediatrici¹ in base alla dose giornaliera di morfina orale²

Morfina orale nelle 24 ore (mg/die)	Dose di DURFENTA (mcg/h)
30-44	12
45-134	25

¹ La conversione a DURFENTA per dosi superiori a 25 mcg/h è uguale a quella dei pazienti adulti (vedere Tabella 2). ² Negli studi clinici questi intervalli di dose giornaliera di morfina orale sono stati impiegati come base per la conversione a DURFENTA. In due studi pediatrici la dose necessaria di fentanil cerotto transdermico è stata calcolata conservativamente: una dose giornaliera da 30mg a 44 mg di morfina orale o di oppioide equivalente è stata sostituita con un cerotto di DURFENTA da 12 mcg/h. Questa tabella di conversione per i bambini si deve applicare solo in caso di passaggio da morfina orale (o suo equivalente) a DURFENTA cerotti. La tabella di conversione non deve essere usata per conversioni da DURFENTA ad altri oppioidi, poiché potrebbe comportare un sovradosaggio. L’effetto analgesico della prima dose dei cerotti di DURFENTA non sarà ottimale nelle prime 24 ore. Pertanto, durante le prime 12 ore dopo il passaggio a DURFENTA, il paziente dovrà ricevere la precedente dose usuale di analgesici. Nelle successive 12 ore questi analgesici devono essere somministrati in base alla necessità clinica. Si raccomanda di monitorare il paziente per la valutazione degli eventi avversi, che possono includere ipoventilazione, per almeno 48 ore dopo l’inizio della terapia con DURFENTA o durante l’aumento graduale della dose (vedere Paragrafo 4.4). DURFENTA non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 2 anni poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. Aumento graduale della dose e Terapia di mantenimento nei bambini Il cerotto di DURFENTA deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere aumentata gradualmente e personalizzata fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. La dose non deve essere aumentata ad intervalli inferiori alle 72 ore. Se l’effetto analgesico di DURFENTA è insufficiente, si deve somministrare una dose integrativa di morfina o di un altro oppioide a breve durata d’azione. A seconda delle esigenze analgesiche supplementari e dell’entità del dolore del bambino, si può decidere di aumentare la dose. Gli aggiustamenti della dose devono essere eseguiti con incrementi/decrementi di 12 mcg/h. Modo di somministrazione DURFENTA è un cerotto per uso transdermico. DURFENTA deve essere applicato su una superficie piatta di epidermide non irritata e non irradiata del tronco o della parte superiore del braccio. Nei bambini piccoli, la parte superiore del dorso è la sede preferibile per minimizzare la possibilità che il bambino rimuova il cerotto. La sede di applicazione deve essere depilata (un’area glabra è preferibile) utilizzando delle forbici (non un rasoio) prima dell’applicazione. Se la sede di applicazione necessita di una pulizia preliminare, questa va fatta con sola acqua (pulita). Non devono essere o usati saponi, oli, lozioni o qualsiasi altro agente che possa irritare la pelle o alterarne le caratteristiche. La pelle deve essere perfettamente asciutta prima che venga applicato il cerotto. I cerotti devono essere ispezionati visivamente prima dell’uso. Cerotti tagliati, divisi, o danneggiati in qualsiasi modo non devono essere utilizzati. DURFENTA deve essere applicato immediatamente dopo averlo estratto dall'involucro sigillato. Per rimuove il cerotto dalla bustina di protezione, individuare la tacca pre-tagliata (indicata sull’etichetta da una freccia) lungo il bordo sigillato. Piegare la bustina a livello della tacca, quindi strappare attentamente. Aprire ulteriormente l’involucro lungo entrambi i lati in modo da avere la bustina aperta come un libro. Il rivestimento protettivo che ricopre il cerotto è diviso in 2. Piegare il cerotto nel mezzo e staccare ciascuna metà del rivestimento separatamente. Evitare di toccare il lato adesivo del cerotto. Applicare il cerotto sulla pelle esercitando una leggera pressione con il palmo della mano per circa 30 secondi accertandosi che i bordi siano ben aderenti, quindi lavarsi le mani in acqua corrente. DURFENTA deve essere portato per 72 ore ininterrottamente. Ogni nuovo cerotto transdermico deve essere applicato in un punto diverso dal precedente, dopo la rimozione di quest'ultimo. Lasciare passare diversi giorni prima di applicare un nuovo cerotto nella stessa area cutanea.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Dolore acuto o postoperatorio, poichè non è possibile aumentare gradualmente la dose durante un impiego a breve termine e potrebbe inoltre comportare un possibile rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita. - Severa depressione respiratoria.

I pazienti che hanno manifestato eventi avversi seri devono essere monitorati per almeno 24 ore dopo la rimozione di DURFENTA o anche più a lungo se i sintomi clinici lo impongono, poiché le concentrazioni sieriche di fentanil diminuiscono gradualmente e si riducono a circa il 50% dopo 20-27 ore. I pazienti e le persone che si prendono cura di loro devono essere informati che DURFENTA contiene un principio attivo in una quantità che può essere fatale, soprattutto per un bambino. Pertanto, essi devono tenere tutti i cerotti fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, sia prima che dopo l'uso. Pazienti naive e pazienti che non hanno tolleranza agli oppioidi L’uso di DURFENTA in pazienti naive agli oppioidi è stato associato con rari casi di depressione respiratoria significativa e/o morte quando viene utilizzato come terapia con oppioidi iniziale, soprattutto in pazienti con dolore non oncologico Esiste il rischio potenziale di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita anche se viene utilizzata la dose più bassa di DURFENTA come terapia iniziale in pazienti naive agli oppioidi, soprattutto in pazienti anziani o con compromissione epatica o renale. La tendenza a sviluppare tolleranza ha un’ampia variabilità interindividuale. Si raccomanda di utilizzare DURFENTA in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Depressione respiratoria Con DURFENTA in alcuni pazienti si può verificare una significativa depressione respiratoria; i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per questi effetti. La depressione respiratoria può persistere anche dopo la rimozione del cerotto di DURFENTA. L’incidenza di depressione respiratoria aumenta con l’aumentare della dose di DURFENTA (vedere paragrafo 4.9). Sostanze ad azione depressiva del SNC possono aggravare la depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5). Rischio da uso concomitante di farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci simili: L’uso concomitante di DURFENTA e farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci simili può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la concomitante prescrizione di questi farmaci sedativi dovrebbe essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Nel caso si decida di prescrivere DURFENTA in concomitanza con farmaci sedativi, deve essere utilizzata la più bassa dose efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere seguiti attentamente per individuare eventuali segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal proposito, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e coloro che li assistono circa questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Malattia polmonare cronica DURFENTA può avere effetti indesiderati più severi in pazienti con malattie polmonari croniche, ostruttive o di altro tipo. In questi pazienti gli oppioidi possono ridurre il drive respiratorio e aumentare la resistenza delle vie aeree. Dipendenza e potenziale di abuso Nel caso di somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza e dipendenza fisica e dipendenza psicologica.Fentanil può essere oggetto di abuso in modo simile ad altri agonisti oppioidi. L’abuso o l’uso improprio intenzionale di DURFENTA possono provocare sovradosaggio e/o morte.I pazienti con una precedente storia di tossicodipendenza/abuso di alcol sono più a rischio di sviluppare dipendenza ed abuso in seguito a trattamento con oppioidi. I pazienti con rischio aumentato di abuso di oppioidi possono essere comunque trattati in modo appropriato anche con formulazioni di oppioidi a rilascio modificato; tali pazienti richiedono comunque un monitoraggio per segni e sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza. Patologie del SNC inclusa ipertensione intracranica DURFENTA deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere particolarmente sensibili agli effetti endocranici della ritenzione di CO₂, come quelli con segni di aumento della pressione intracranica, alterazione della coscienza o coma. DURFENTA deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da tumori cerebrali. Malattie cardiache Fentanil può produrre bradicardia e pertanto deve essere usato con cautela in pazienti con bradiaritmie. Ipotensione Gli oppioidi possono causare ipotensione, in particolare in pazienti con ipovolemia acuta. Ipotensione e/o l’ipovolemia sintomatica sottostanti devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con cerotti transdermici di fentanil. Compromissione epatica Poiché fentanil viene metabolizzato a metaboliti inattivi nel fegato, la compromissione epatica può ritardarne l'eliminazione. Se i pazienti con compromissione epatica ricevono DURFENTA, devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi di tossicità da fentanil e la dose di DURFENTA deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Sebbene non ci si aspetti che la compromissione della funzione renale influenzi l’eliminazione di fentanil in misura clinicamente rilevante, si consiglia cautela poiché la farmacocinetica di fentanil non è stata valutata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se pazienti con compromissione renale ricevono DURFENTA, questi devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta se necessario. Ulteriori limitazioni vanno applicate ai pazienti naïve agli oppioidi con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Febbre/esposizione a sorgenti esterne di calore Le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare se la temperatura cutanea aumenta (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, i pazienti con febbre devono essere monitorati per gli effetti indesiderati degli oppioidi e la dose di DURFENTA deve essere aggiustata se necessario. È possibile che avvenga un aumento temperatura-dipendente del rilascio di fentanil dal sistema che può portare a sovradosaggio e morte. Tutti i pazienti devono evitare l'esposizione del sito di applicazione di DURFENTA a sorgenti di calore esterne dirette quali termofori, termocoperte, letti ad acqua riscaldati, lampade termiche o abbronzanti, esposizioni intensive al sole, borse di acqua calda, lunghi bagni in acqua calda, saune e idromassaggi termali caldi. Sindrome serotoninergica Si raccomanda cautela quando DURFENTA è somministrato in concomitanza a medicinali che interessano i sistemi di trasmissione serotoninergica. Lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente pericolosa per la vita può verificarsi con l’uso concomitante di sostanze che agiscono sulla serotonina come gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) e gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina-Noradrenalina (SNRI) e alcuni medicinali che alterano il metabolismo della serotonina (compresi gli Inibitori delle Monoamino Ossidasi [IMAO]). La sindrome serotoninergica può verificarsi alle dosi raccomandate. La sindrome serotoninergica può includere alterazioni dello stato mentale (es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità del sistema nervoso autonomo (es. tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), alterazioni neuromuscolari (es. iperriflessia, incoordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (es. nausea, vomito, diarrea). Se si sospetta la sindrome serotoninergica, il trattamento con DURFENTA deve essere interrotto. Interazioni con altri medicinali Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante di DURFENTA con gli inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, che possono portare ad un aumento o ad un prolungamento sia degli effetti terapeutici che degli eventi avversi, nonchè causare depressione respiratoria grave. Quindi, l’uso concomitante di DURFENTA e inibitori del CYP3A4 non è raccomandato a meno che i benefici superino l’aumento del rischio di effetti indesiderati. In generale, il paziente deve attendere 2 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un inibitore del CYP3A4 prima di applicare il primo cerotto di DURFENTA. La durata dell’inibizione, comunque, è variabile e per alcuni inibitori del CYP3A4 con lunga emivita di eliminazione, come amiodarone, o per gli inibitori tempo-dipendenti come eritromicina, idelalisib, nicardipina e ritonavir, può essere richiesto un periodo più lungo. Pertanto, prima di applicare il primo cerotto di DURFENTA, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore del CYP3A4 per conoscerne l’emivita del principio attivo e la durata dell’effetto inibitorio. Un paziente in trattamento con DURFENTA deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell’ultimo cerotto prima di iniziare un trattamento con un inibitore del CYP3A4. Se l’uso concomitante di DURFENTA con un inibitore di CYP3A4 non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio dei segni e sintomi di aumento o prolungamento sia degli effetti terapeutici sia degli eventi avversi di fentanil (in particolare la depressione respiratoria), e la dose di DURFENTA deve essere ridotta o sospesa come ritenuto necessario (vedere paragrafo 4.5). Esposizione accidentale per trasferimento del cerotto Il trasferimento accidentale di un cerotto di fentanil alla cute di un soggetto non-utilizzatore (particolarmente nei bambini), mentre si dorme nello stesso letto o in caso di stretto contatto fisico con un utilizzatore, può causare un’overdose da oppioidi per il non-utilizzatore. I pazienti devono essere allertati che in caso di trasferimento accidentale, il cerotto deve essere rimosso immediatamente dalla cute del non-utilizzatore (vedere Paragrafo 4.9). Uso in pazienti anziani I dati di studi con somministrazione endovenosa di fentanil suggeriscono che i pazienti anziani possono presentare una minore capacità di eliminazione, un’emivita prolungata del farmaco, e una maggiore sensibilità al principio attivo rispetto a pazienti più giovani. I pazienti anziani in trattamento con DURFENTA vanno tenuti sotto attento controllo per eventuali segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta, se necessario (vedere paragrafo 5.2). Tratto gastrointestinale Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono le contrazioni propulsive della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Il risultante prolungamento del tempo di transito gastrointestinale può essere responsabile dell’effetto costipante di fentanil. I pazienti devono adottare misure per prevenire la stipsi e deve essere considerato l’uso profilattico di lassativi. Cautela aggiuntiva deve essere usata in pazienti con stipsi cronica. Se è presente o sospettato ileo paralitico, il trattamento con DURFENTA deve essere interrotto. Pazienti con miastenia grave Possono comparire reazioni (mio)cloniche non epilettiche. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti affetti da miastenia grave. Uso concomitante con agonisti/antagonisti misti L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina e pentazocina non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica DURFENTA non deve esser somministrato a pazienti pediatrici naive agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Esiste il potenziale rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita indipendentemente dalla dose somministrata di DURFENTA sistema transdermico.DURFENTA non è stato studiato in bambini di età inferiore a 2 anni. DURFENTA deve essere somministrato solo a bambini tolleranti gli oppiodi di età pari o superiore a 2 anni (vedere paragrafo 4.2). Per premunirsi dall’ingestione accidentale da parte dei bambini, scegliere con cura il sito di applicazione di DURFENTA (vedere paragrafo 4.2 e 6.6) e monitorare l’adesione del cerotto.

Interazioni farmacodinamiche Medicinali ad azione centrale e alcol L'uso concomitante di altri medicinali depressivi del sistema nervoso centrale (compresi oppioidi, sedativi, ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, antistaminici sedativi e le bevande alcooliche) e di miorilassanti, può produrre ulteriori effetti depressivi; si possono verificare: ipoventilazione, ipotensione e sedazione profonda, coma o morte. Pertanto, l'uso concomitante di uno qualsiasi di questi medicinali in concomitanza a DURFENTA richiede una particolare attenzione ed il monitoraggio del paziente. Farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci simili L’uso concomitante di oppioidi con farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci simili aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. In caso di trattamento concomitante, la dose e la durata dovrebbero essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della monoamino ossidasi (I-MAO) L’uso di DURFENTA non è raccomandato in pazienti che richiedono la somministrazione contemporanea di I-MAO. Sono state segnalate interazioni severe e imprevedibili con I-MAO comprendenti un potenziamento degli effetti degli oppioidi o degli effetti serotoninergici. Pertanto DURFENTA non deve essere utilizzato nei 14 giorni successivi all’interruzione della terapia con I-MAO. Medicinali serotoninergici La co-somministrazione di fentanil con medicinali serotoninergici, come un Inibitore Selettivo della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) o un Inibitore della Ricaptazione della Serotonina-Noradrenalina (SNRI) o un Inibitore delle Monoamino Ossidasi (IMAO) può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita. Uso concomitante con agonisti/antagonisti oppioidi misti L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Questi medicinali hanno elevata affinità per i recettori oppioidi con un’attività intrinseca relativamente bassa, quindi antagonizzano in parte l’effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi da astinenza nei pazienti con dipendenza dagli oppioidi (vedere anche paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Inibitori del CYP3A4 Fentanil, principio attivo ad elevata clearance, viene rapidamente metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4. L’uso concomitante di DURFENTA e di inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può comportare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, che potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici, che quelli indesiderati e potrebbe causare depressione respiratoria grave. Ci si aspetta che l’entità dell’interazione con gli inibitori potenti di CYP3A4 sia maggiore di quella con gli inibitori deboli o moderati. Sono stati segnalati casi di depressione respiratoria grave dopo la co-somministrazione di inibitori del CYP3A4 con fentanil transdermico, compreso un caso fatale dopo la co-somministrazione con un inibitore moderato del CYP3A4. L’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e DURFENTA non è raccomandato, a meno che il paziente sia monitorato attentamente (vedere paragrafo 4.4). Esempi di principi attivi che possono aumentare le concentrazioni di fentanil sono: amiodarone, cimetidina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, ritonavir, verapamil e voriconazolo (l’elenco non è completo). Dopo la co- somministrazione di inibitori deboli, moderati o potenti del CYP3A4 con fentanil e.v. a breve durata d’azione, la diminuzione della clearance di fentanil è stata generalmente ≤25%, tuttavia con ritonavir (inibitore potente di CYP3A4), la clearance media di fentanil è diminuita in media del 67%. L’entità dell’interazione degli inibitori di CYP3A4 con fentanil transdermico a lunga durata d’azione è nota, ma può essere maggiore che con la somministrazione e.v. a breve durata d’azione. Induttori del CYP3A4 L’uso concomitante di fentanil transdermico con induttori del citocromo CYP3A4 può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanil e una diminuzione dell’effetto terapeutico. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di induttori di CYP3A4 e DURFENTA. La dose di DURFENTA può richiedere un aumento oppure può essere necessario passare a un altro medicinale analgesico. In previsione dell’interruzione di un trattamento concomitante con un induttore di CYP3A4 è necessario diminuire la dose di fentanil e monitorare attentamente il paziente. Gli effetti dell’induttore diminuiscono gradualmente e ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, le quali possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti indesiderati, e potrebbero causare una grave depressione respiratoria. L’attento monitoraggio deve continuare fino al raggiungimento di effetti stabili del farmaco. Esempi di principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di fentanil sono: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e rifampicina (l’elenco non è completo). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

La sicurezza di DURFENTA è stata valutata in 1565 soggetti adulti e 289 pediatrici che hanno preso parte a 11 studi clinici (1 in doppio cieco, controllato vs placebo; 7 in aperto, vs controllo attivo; 3 in aperto, non controllati) nel trattamento del dolore cronico oncologico o non oncologico. Tutti questi soggetti hanno ricevuto almeno 1 dose di DURFENTA e hanno fornito dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza aggregati di questi studi clinici, le reazioni avverse riportate più comunemente (incidenza ≥10%) sono state: nausea (35,7%), vomito (23,2%), stipsi (23,1%), sonnolenza (15,0%), capogiri (13,1%) e cefalea (11,8%). Le reazioni avverse riportate con l’uso di DURFENTA negli studi clinici, incluse quelle elencate sopra, e quelle nell’esperienza post-marketing sono elencate sotto nella Tabella 5.Le frequenze sono riportate in accordo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dai dati disponibili). Le reazioni avverse sono presentate secondo la Classificazione per Sistemi e Organi e in ordine decrescente di gravità all’interno di ciascuna categoria di frequenza.

Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti adulti e pediatrici
Classificazione per sistemi e organi	Frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non noto
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità			Shock anafilattico reazione anafilattico, Reazione anafilattoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Disturbi psichiatrici		Insonnia, Depressione, Ansia, stato confusionale, allucinazione	Agitazione, disorientamento, umore euforico
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza, Capogiri, Cefalea	Tremore, Parestesia	Ipoestesia, convulsioni (incluse convulsioni cloniche e convulsioni da grande male), amnesia, riduzione del livello di coscienza, perdita di coscienza
Patologie dell'occhio			Visione offuscata	Miosi
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Vertigini
Patologie cardiache		Palpitazioni, Tachicardia	Bradicardia, Cianosi
Patologie vascolari		Ipertensione	Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea	Depressione respiratoria, distress respiratorio	Apnea, Ipoventilazione	Bradipnea
Patologie gastrointestinali	Nausea, Vomito, Stipsi	Diarrea, Bocca secca, Dolore addominale, Dolore addominale superiore, Dispepsia	Ileo	Sub ileo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		iperidrosi, prurito, rash, eritema	Eczema, Dermatite allergica, patologia della pelle, Dermatite, Dermatite da contatto
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Spasmi muscolari	Contrazione muscolare
Patologie renali e urinarie		Ritenzione urinaria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione erettile, disfunzione sessuale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento, Edema periferico, Astenia, Malessere, Sensazione di freddo	Reazione nel sito di applicazione, malattia simili - influenzale, Sensazione di alterazione della temperatura corporea, Ipersensibilità nel sito di applicazione, Sindrome da sospensione, Piressia*	Dermatite nel sito di applicazione, Eczema nel sito di applicazione

* La frequenza assegnata (non comune) si basa sulle analisi di incidenza che comprendono solo adulti e bambini con dolore non oncologico valutati in studi clinici. Popolazione pediatrica La sicurezza di DURFENTA è stata valutata in 289 pazienti pediatrici (< 18 anni) che hanno partecipato a 3 studi clinici per la gestione del dolore cronico o continuo di origine oncologica o non oncologica. Questi pazienti hanno assunto almeno una dose di DURFENTA e hanno fornito dati di sicurezza (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con DURFENTA è stato simile a quello osservato negli adulti. Non sono stati identificati rischi nella popolazione pediatrica oltre a quelli attesi con l’uso di oppioidi per il sollievo dal dolore associato a gravi malattie e non sembra esserci alcun rischio specifico pediatrico associato all’uso di DURFENTA in bambini anche di solo 2 anni di età se utilizzato come indicato. Sulla base dei dati aggregati di sicurezza da questi 3 studi clinici nei pazienti pediatrici, le reazioni avverse riportate più comunemente (incidenza ≥10%) sono state: vomito (33,9%), nausea (23,5%) cefalea (16,3%), stipsi (13,5%), diarrea (12,8%) e prurito (12,8%). Con l’uso prolungato di DURFENTA possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e psicologica (vedere paragrafo 4.4). Sintomi da astinenza da oppioidi (come nausea, vomito, diarrea, ansia e brividi) sono possibili in alcuni pazienti in seguito alla conversione del precedente trattamento analgesico con oppioidi a DURFENTA o se la terapia viene interrotta all’improvviso (vedere paragrafo 4.2). Sono stati riportati casi molto rari di neonati con sindrome da sospensione neonatale nel caso di madri che hanno fatto uso cronico di DURFENTA durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Casi di sindrome serotoninergica sono stati riportati quando fentanil è stato somministrato in concomitanza a farmaci altamente serotoninergici (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso di DURFENTA nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale nell’uomo sebbene fentanil, quando utilizzato per via endovenosa come anestetico, abbia dimostrato di attraversare la barriera placentare in gravidanza. È stata riportata sindrome da sospensione in neonati nati da madri in terapia cronica con DURFENTA durante la gravidanza. DURFENTA non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. L’uso di DURFENTA durante il parto non è raccomandato poiché non può essere utilizzato nel trattamento del dolore acuto o post-operatorio (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, poiché fentanil passa attraverso la placenta, l’uso di DURFENTA durante il parto può provocare depressione respiratoria nel neonato. Allattamento Fentanil viene escreto nel latte materno e può provocare sedazione/depressione respiratoria nel neonato allattato. L’allattamento con latte materno dovrà pertanto essere interrotto durante il trattamento con DURFENTA e per almeno 72 ore dopo la rimozione del cerotto. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti di fentanil sulla fertilità. Alcuni studi nei ratti hanno evidenziato una riduzione della fertilità e un aumento della mortalità embrionale a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3).

Non Conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Ogni cerotto transdermico DURFENTA 12 mcg /ora contiene 1,375 mg di fentanil in un cerotto di 5 cm² che rilascia 12 mcg di fentanil/ora Ogni cerotto transdermico DURFENTA 25 mcg /ora contiene 2,75 mg di fentanil in un cerotto di 10 cm² che rilascia 25 mcg di fentanil/ora Ogni cerotto transdermico DURFENTA 50 mcg /ora contiene 5,5 mg di fentanil in un cerotto di 20 cm² che rilascia 50 mcg di fentanil/ora Ogni cerotto transdermico di DURFENTA 75 mcg /ora contiene 8,25 mg di fentanil in un cerotto di 30 cm² che rilascia 75 mcg di fentanil/ora Ogni cerotto transdermico di DURFENTA 100 mcg /ora contiene 11,0 mg di fentanil in un cerotto di 40 cm² che rilascia 100 mcg di fentanil/ora. Per un elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

Strato esterno di rivestimento Film di polietilene tereftalato con rivestimento di rilascio in fluorocarbonio. Strato di supporto Film colorato di polietilene tereftalato/etilen-vinil-acetato copolimero. Strato adesivo del farmaco Silicone adesivo (polidimetilsiloxano, resina di silicati) Polidimetilsiloxano. Membrana che controlla il rilascio Film di etilene vinilacetato copolimero. Strato adesivo della pelle Silicone adesivo (polidimetilsiloxano, resina di silicati) Polidimetilsiloxano. Strato di protezione Film di polietilene tereftalato con rivestimento di rilascio in fluorocarbonio. Inchiostro da stampa Inchiostro marrone chiaro, rosso, verde, blu o grigio.

Sintomi e segni Le manifestazioni del sovradosaggio di fentanil sono un potenziamento delle sue azioni farmacologiche, il cui effetto più grave è la depressione respiratoria. Trattamento Per la gestione della depressione respiratoria le contromisure immediate comprendono la rimozione del cerotto di DURFENTA e la stimolazione fisica o verbale del paziente. Queste azioni possono essere seguite dalla somministrazione di un antagonista oppioide specifico come il naloxone. La depressione respiratoria dopo un sovradosaggio può durare oltre la durata d’azione dell’antagonista oppioide. L’intervallo tra le somministrazioni endovenose di antagonista deve essere scelto con cura, data la possibilità di “rinarcotizzazione” dopo la rimozione del cerotto; può essere necessaria la somministrazione ripetuta o l’infusione continua di naloxone. L’inversione dell’effetto narcotico può avere come risultato l’insorgenza acuta del dolore e del rilascio di catecolamine. Se la situazione clinica lo giustifica, si deve instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree, possibilmente per via orofaringea o con una cannula endotracheale, se appropriato si deve procedere alla somministrazione di ossigeno e all’assistenza o al controllo della respirazione. Vanno mantenuti temperatura corporea e bilancio idrico adeguati. Se insorge ipotensione grave o persistente, deve essere considerata la presenza di un’ipovolemia e la condizione deve essere trattata con un’adeguata fluido terapia per via parenterale.