Dovato 50 mg/300 mg compressa rivestita con film, uso orale, flacone (hdpe) 30 compresse

Dovato deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Posologia Adulti e adolescenti (di età superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 40 kg) Negli adulti e negli adolescenti, la dose raccomandata di Dovato è di una compressa da 50 mg/300 mg, una volta al giorno.Correzioni della dose È disponibile una preparazione separata di dolutegravir, nei casi in cui sia indicato un aggiustamento della dose a causa di interazioni farmacologiche (ad es., rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbitale, erba di S. Giovanni, etravirina (senza potenziamento degli inibitori della proteasi), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir, vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In questi casi il medico deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di dolutegravir come singola entità. Dosi dimenticate Se il paziente dimentica di assumere una dose di Dovato, deve prendere Dovato il più presto possibile, ma solo se mancano più di 4 ore per l’assunzione della dose successiva. Se la dose successiva è prevista entro 4 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito. Anziani Nei pazienti di 65 anni di età ed oltre, i dati disponibili sull’impiego di Dovato sono limitati. Non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale L’impiego di Dovato è sconsigliato nei pazienti con una clearance della creatinina <50 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione renale lieve non è richiesta alcuna correzione della dose. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (grado A o B della classificazione Child-Pugh), non è richiesta alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa (grado C della classificazione Child-Pugh); pertanto Dovato deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Nei bambini di età inferiore a 12 anni o di peso corporeo inferiore a 40 kg, la sicurezza e l'efficacia di Dovato non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale Dovato può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con medicinali con ridotte finestre terapeutiche, che sono substrati del trasportatore di cationi organici (OCT) 2, incluso ma non limitato a fampridina (nota anche come dalfampridina; vedere paragrafo 4.5).

Trasmissione dell’HIV Sebbene la terapia antiretrovirale abbia dimostrato un’efficace soppressione virale e quindi una notevole riduzione del rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Reazioni di ipersensibilità Con dolutegravir sono state osservate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche. Dovato e altri medicinali sospetti devono essere interrotti immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni da ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitate a grave eruzione cutanea o eruzione cutanea accompagnata da enzimi epatici aumentati, febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese aminotransferasi epatiche e bilirubina. Dopo la comparsa dell’ipersensibilità, il ritardo nell’interruzione del trattamento con Dovato o con altri principi attivi sospetti, può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali variazioni possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto dovuto al trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste una forte evidenza che lo correli a un qualunque particolare trattamento. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Malattia epatica I pazienti con epatite cronica B o C, trattati con una terapia di associazione antiretrovirale, sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici severi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si faccia riferimento alle relative informazioni per tali medicinali. Dovato contiene lamivudina, che è attiva contro l'epatite B. Dolutegravir manca di tale attività. La monoterapia con lamivudina non è generalmente considerata un trattamento adeguato contro l'epatite B, poiché il rischio che il virus dell’epatite B sviluppi resistenza, è elevato. In generale, se Dovato è impiegato nei pazienti co-infettati dal virus dell’epatite B, si rende necessario un ulteriore medicinale antivirale. Si prega di fare riferimento alle linee guida per il trattamento. Se Dovato viene interrotto nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica, sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che l’interruzione di lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite. I pazienti con una pre-esistente disfunzione epatica, tra cui l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica e devono essere monitorati secondo le modalità previste. In tali pazienti, qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione la sospensione o la definitiva interruzione del trattamento. Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti con infezione da HIV, con deficienza immunitaria severa, al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy -CART), può insorgere una reazione infiammatoria verso patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o l’aggravamento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP). Deve essere valutato qualsiasi sintomo infiammatorio e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato. Sono stati anche osservati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza osservato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, all’inizio della terapia con dolutegravir, è stato osservato un aumento dei valori dei parametri biochimici epatici, coerente con la sindrome da immunoricostituzione. Nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici. (Vedere ‘Malattia epatica’ all’inizio di questo paragrafo e vedere anche paragrafo 4.8). Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale in maniera variabile, ma più pronunciata con stavudina, didanosina e zidovudina. È stata segnalata disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; questa segnalazione riguardava prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse osservate riguardano disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi, spesso, sono stati transitori. Raramente, sono stati segnalati disturbi neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Attualmente, non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto, in utero, ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Tali risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali circa l’uso della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza, al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere informati che dolutegravir, lamivudina o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV. Interazioni farmacologiche La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, se somministrato insieme a rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Dovato non deve essere somministrato con antiacidi contenenti cationi polivalenti. Si raccomanda di assumere gli antiacidi contenenti cationi polivalenti 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Dovato (vedere paragrafo 4.5). Se assunto con il cibo, Dovato e integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio, possono essere assunti contemporaneamente. Se Dovato viene somministrato a digiuno, si raccomanda di assumere integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Dovato (vedere paragrafo 4.5). Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di Dovato e metformina, per il mantenimento del controllo della glicemia, si deve considerare una correzione della dose di metformina (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e, pertanto, quando viene co-somministrata con Dovato, è importante monitorare la funzionalità renale. Questa associazione, nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina 45- 59 mL/min), può aumentare il rischio di acidosi lattica, e quindi, si raccomanda un approccio prudente. Deve essere fortemente presa in considerazione una riduzione della dose di metformina. L’associazione di Dovato con cladribina è sconsigliata (vedere paragrafo 4.5). Dovato non deve essere assunto con altri medicinali contenenti dolutegravir, lamivudina o emtricitabina, tranne nei casi in cui, a causa di interazioni farmacologiche, è indicata una correzione della dose di dolutegravir (vedere paragrafo 4.5).

Con Dovato, non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica. Dovato contiene dolutegravir e lamivudina, pertanto, con Dovato, qualunque interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali, può verificarsi. Non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente significative tra dolutegravir e lamivudina. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir e lamivudina Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall’enzima uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteina-P (P-gp) e la proteina di resistenza del cancro della mammella (breast cancer resistance protein-BCRP). La co-somministrazione di Dovato e altri medicinali che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, e/o P-gp può, pertanto, aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir. I medicinali che inducono questi enzimi o trasportatori possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurne l’effetto. L'assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcune sostanze anti-acido contenenti cationi metallici e integratori (vedere Tabella 1). Lamivudina viene eliminata per via renale. La secrezione renale attiva di lamivudina nell’urina avviene attraverso OCT2 e i trasportatori per l'estrusione multifarmaco e di tossine (multidrug and toxin extrusion transporter) (MATE1 e MATE2-K). È stato dimostrato che trimetoprim (un inibitore di questi trasportatori) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina, tuttavia l'aumento risultante non è stato clinicamente significativo (vedere Tabella 1). Dolutegravir è un inibitore di OCT2 e MATE1, tuttavia, le concentrazioni di lamivudina erano simili con o senza co-somministrazione di dolutegravir. Questo sulla base dell’analisi di uno studio trasversale che indicava che dolutegravir non ha alcun effetto rilevante sull'esposizione a lamivudina in vivo. Lamivudina è anche un substrato del trasportatore della captazione epatica OCT1. Poiché l'eliminazione epatica ha un ruolo minore nella clearance di lamivudina, è improbabile che le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 abbiano un significato clinico. Sebbene lamivudina sia, in vitro, un substrato di BCRP e P-gp, data la sua elevata biodisponibilità assoluta (vedere paragrafo 5.2), è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori di efflusso abbiano un impatto clinicamente rilevante sulle concentrazioni di lamivudina. Effetto di dolutegravir e lamivudina sulla farmacocinetica di altri medicinali In vivo, dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base dei dati, in vivo e/o in vitro, non si prevede che dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati di qualunque principale enzima o trasportatore come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori renali OCT2 e MATE1. In vivo, è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1 [ad es., fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.3). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori della captazione renale degli anioni organici (OAT)1 e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica, in vivo, del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione, in vivo, di OAT1. L’inibizione di OAT3, in vivo, non è stata studiata. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3. In vitro, lamivudina è stata un inibitore di OCT1 e OCT2; le conseguenze cliniche non sono note. Nella Tabella 1, sono elencate le interazioni note e teoriche con medicinali selezionati, antiretrovirali e non antiretrovirali.Tabella delle interazioni Le interazioni tra dolutegravir, lamivudina e medicinali co-somministrati, sono elencate nella Tabella 1 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo, come “AUC”, concentrazione massima osservata come “C_max”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”). La tabella non deve essere considerata esaustiva, ma rappresentativa delle classi studiate. Tabella 1: Interazioni farmacologiche

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione-variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Medicinali antiretrovirali
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati / Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati, diminuisce la concentrazione plasmatica di dolutegravir. La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg, due volte al giorno, per i pazienti che assumono etravirina senza inibitori della proteasi potenziati. Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con etravirina senza inibitore della proteasi potenziato, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).
	AUC ↓ 71%
	Cmax ↓ 52%
	Ct ↓ 88%
	Etravirina ↔ (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Lopinavir+ritonavir+etravirina/ Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↑ 11%
	Cmax ↑ 7%
	Ct ↑ 28%
	Lopinavir ↔
	Ritonavir ↔
	Etravirina ↔
Darunavir+ritonavir+etravirina/ Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↓ 25%
	Cmax ↓ 12%
	Ct ↓ 36%
	Darunavir ↔
	Ritonavir ↔
	Etravirina ↔
Efavirenz/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir, quando co-somministrato con efavirenz, è di 50 mg due volte al giorno. Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con efavirenz, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato, (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).
	AUC ↓ 57%
	Cmax ↓ 39%
	Ct ↓ 75%
	Efavirenz ↔ (controlli storici)
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Nevirapina/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir, quando co-somministrato con nevirapina, è di 50 mg due volte al giorno. Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con nevirapina, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato, (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).
	(non studiata, a causa dell’induzione è attesa una riduzione nell’esposizione simile a quella osservata con efavirenz)
Rilpivirina/Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↑ 12%
	Cmax ↑ 13%
	Cτ ↑ 22%
	Rilpivirina ↔
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Tenofovir disoproxil	Dolutegravir ↔	Quando Dovato è somministrato in associazione con tenofovir, didanosina, stavudina o zidovudina, non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↑ 1%
	Cmax ↓ 3%
	Cτ ↓ 8%
	Tenofovir ↔
Emtricitabina, didanosina, stavudina, tenofovir alafenamide, zidovudina	Interazione non studiata	Dovato è sconsigliato per l’uso in associazione con medicinali contenenti emtricitabina, poichè sia lamivudina (contenuta in Dovato), che emtricitabina, sono analoghi della citidina (ossia vi è un rischio di interazione intracellulare, vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della proteasi
Atazanavir/Dolutegravir	Dolutegravir ↑	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↑ 91%
	Cmax ↑ 50%
	Ct ↑ 180%
	Atazanavir ↔ (controlli storici)
	(inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Atazanavir + ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↑	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↑ 62%
	Cmax ↑ 34%
	Ct ↑ 121%
	Atazanavir ↔
	Ritonavir ↔
Tipranavir + ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir, quando co-somministrato con tipranavir/ritonavir, è di 50 mg due volte al giorno. Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con tipranavir/ritonavir, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).
	AUC ↓ 59%
	Cmax ↓ 47%
	Ct ↓ 76%
	Tipranavir ↔
	Ritonavir ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Fosamprenavir + ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir↓	Fosamprenavir/ritonavir diminuiscono le concentrazioni di dolutegravir, ma sulla base di dati limitati, ottenuti da studi di Fase III, ciò non ha provocato una diminuzione dell’efficacia. Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↓ 35%
	Cmax ↓ 24%
	Ct ↓ 49%
	Fosamprenavir↔
	Ritonavir ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Lopinavir + ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↓ 4%
	Cmax ↔ 0%
	C24 ↓ 6%
	Lopinavir ↔
	Ritonavir ↔
Darunavir + ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↓ 22%
	Cmax ↓ 11%
	Ct ↓ 38%
	Darunavir ↔
	Ritonavir ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Altri principi attivi antivirali
Daclatasvir/Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Daclatasvir non ha modificato la concentrazione plasmatica di dolutegravir in misura clinicamente rilevante. Dolutegravir non ha modificato la concentrazione plasmatica di daclatasvir. Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↑ 33%
	Cmax ↑ 29%
	Ct ↑ 45%
	Daclatasvir ↔
Ledipasvir/Sofosbuvir/ Lamivudina (con abacavir)	Lamivudina ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	Ledipasvir ↔
	Sofosbuvir ↔
Sofosbuvir/ Velpatasvir/Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	Sofosbuvir ↔
	Velpatasvir↔
Ribavirina	Interazione non studiata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	È improbabile una interazione clinicamente significativa.
Medicinali anti-infettivi
Trimetoprim/sulfametossazolo (Cotrimossazolo)/Lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg singola dose)	Lamivudina:	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↑43%
	Cmax ↑7%
	Trimetoprim:
	AUC ↔
	Sulfametossazolo:
	AUC ↔
	(inibizione dei trasportatori dei cationi organici)
Antimicobatterici
Rifampicina/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, quando co-somministrato con rifampicina. Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione di rifampicina, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato, (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).
	AUC ↓ 54%
	Cmax ↓ 43%
	Ct ↓ 72%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Rifabutina/Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↓ 5%
	Cmax ↑ 16%
	Cτ ↓ 30%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Anticonvulsivanti
Carbamazepina/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, quando co-somministrato con questi induttori metabolici. Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con questi induttori metabolici, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato, (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).
	AUC ↓ 49%
	Cmax ↓ 33%
	Ct ↓ 73%
Fenobarbital/Dolutegravir Fenitoina/Dolutegravir Oxcarbazepina/Dolutegravir	Dolutegravir↓
	(Non studiata, diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una simile riduzione dell’esposizione così come osservata con carbamazepina).
Antistaminici (antagonisti dei recettori H2 dell’istamina)
Ranitidina	Interazione non studiata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	È improbabile una interazione clinicamente significativa.
Cimetidina	Interazione non studiata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	È improbabile una interazione clinicamente significativa.
Citotossici
Cladribina/Lamivudina	Interazione non studiata.	È sconsigliato l’uso concomitante di Dovato con cladribina (vedere paragrafo 4.4).
	In vitro, lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina, portando, in caso di associazione in ambito clinico, ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina.
Varie
Sorbitolo
Sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / Lamivudina	300 mg soluzione orale, singola dose di lamivudina	Se possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Dovato con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (ad es., xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell'HIV-1 qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata.
	Lamivudina:
	AUC ↓ 14%; 32%; 36%
	Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.
Bloccanti del canale del potassio
Fampridina (nota anche come dalfampridina)/Dolutegravir	Fampridina ↑	La co-somministrazione di dolutegravir può potenzialmente provocare crisi epilettiche a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina mediante l’inibizione del trasportatore OCT2; la co-somministrazione non è stata studiata. La co-somministrazione di fampridina con Dovato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antiacidi ed integratori
Antiacidi contenenti magnesio/alluminio/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere somministrati ben separati nel tempo dalla somministrazione di Dovato (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima).
	AUC ↓ 74%
	Cmax ↓ 72%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Integratori di calcio/Dolutegravir (assunzione a digiuno)	Dolutegravir ↓	- Dovato e integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio, possono essere assunti contemporaneamente, se assunti con il cibo. -Se Dovato viene assunto a digiuno, tali integratori devono essere assunti minimo 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Dovato. Le riduzioni dell'esposizione a dolutegravir riportate sono state osservate con l'assunzione di dolutegravir e questi integratori in condizioni di digiuno. A stomaco pieno, i cambiamenti dell'esposizione, dopo l'assunzione con integratori di calcio o di ferro, erano modificati dalla presenza del cibo, dando così luogo ad un'esposizione simile a quella ottenuta con dolutegravir somministrato a digiuno.
	AUC ↓ 39%
	Cmax ↓ 37%
	C24 ↓ 39%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Integratori a base di ferro/Dolutegravir (assunzione a digiuno)	Dolutegravir ↓
	AUC ↓ 54%
	Cmax ↓ 57%
	C24 ↓ 56%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Multivitaminici (contenenti calcio, ferro e magnesio) /Dolutegravir (assunzione a digiuno)	Dolutegravir ↓
	AUC ↓ 33%
	Cmax ↓ 35%
	C24 ↓ 32%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Inibitori di pompa protonica
Omeprazolo	Dolutegravir ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Corticosteroidi
Prednisone/Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
	AUC ↑ 11%
	Cmax ↑ 6%
	Cτ ↑ 17%
Antidiabetici
Metformina/Dolutegravir	Metformina ↑	Quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di Dovato con metformina, al fine di mantenere il controllo della glicemia, si deve considerare una correzione della dose di metformina. Nei pazienti con moderata compromissione renale, si deve considerare una correzione della dose di metformina, quando co-somministrata con Dovato, a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con moderata compromissione renale originata dall’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).
	Dolutegravir ↔
	Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg una volta al giorno:
	Metformina
	AUC ↑ 79%
	Cmax ↑ 66%
	Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg due volte al giorno:
	Metformina
	AUC ↑ 145%
	Cmax ↑ 111%
Prodotti a base di erbe
Erba di S. Giovanni/Dolutegravir	Dolutegravir↓	La dose raccomandata di dolutegravir è 50 mg due volte al giorno, quando co-somministrato con l’Erba di S. Giovanni. Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione dell’Erba di S. Giovanni, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato, (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).
	(Non studiata, attesa riduzione dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A; è attesa una riduzione simile dell’esposizione come osservata con carbamazepina).
Contraccettivi orali
Etinil estradiolo (EE) e Norelgestromina (NGMN)/Dolutegravir	Effetto di dolutegravir:	Dolutegravir non ha alcun effetto farmacodinamico sull’ormone luteinizzante (LH), sull’ormone follicolo stimolante (FSH) e sul progesterone. Quando co-somministrati con Dovato, non è necessaria alcuna correzione della dose dei contraccettivi orali.
	EE ↔
	AUC ↑ 3%
	Cmax ↓ 1%
	Effetto di dolutegravir:
	NGMN ↔
	AUC ↓ 2%
	Cmax ↓ 11%

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state cefalea (3%), diarrea (2%), nausea (2%) e insonnia (2%). La reazione avversa più grave riportata con dolutegravir è stata una reazione di ipersensibilità che comprendeva eruzione cutanea ed effetti epatici gravi (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse provenienti dallo studio clinico e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, sono elencate in Tabella 2, sulla base della Classificazione per Sistemi e Organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse provocate da Dovato, sulla base dello studio clinico e dell’esperienza successiva all’immissione in commercio con Dovato e i suoi singoli componenti.

Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comune:	neutropenia, anemia, trombocitopenia
Molto raro:	aplasia specifica della serie rossa
Disturbi del sistema immunitario:
Non comune:	ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4), sindrome da immunoricostituzione (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto raro:	acidosi lattica
Disturbi psichiatrici:
Comune:	depressione, ansia, insonnia, sogni anormali
Non comune:	idea suicida*, tentato suicidio* *in particolare nei pazienti con una anamnesi di depressione o malattie psichiatriche.
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune:	cefalea
Comune:	capogiri, sonnolenza
Molto raro:	neuropatia periferica, parestesia
Patologie gastrointestinali:
Molto comune:	nausea, diarrea
Comune:	vomito, flatulenza, dolore/fastidio addominale
Raro:	pancreatite
Patologie epatobiliari:
Non comune:	epatite
Raro:	insufficienza epatica acuta¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune:	eruzione cutanea, prurito, alopecia
Raro:	angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune:	artralgia, patologie muscolari (inclusa mialgia)
Raro:	rabdomiolisi
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comune:	stanchezza
Esami diagnostici:
Comune:	aumenti della creatinfosfochinasi (CPK) aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST)
Raro:	aumenti dell’amilasi
1 Questa reazione avversa è stata identificata per dolutegravir, in associazione con altri antiretrovirali, durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio. La categoria di frequenza ‘raro’ è stata stimata sulla base di segnalazioni successive all’immissione in commercio.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Variazioni dei parametri biochimici di laboratorio Dolutegravir è stato associato ad un aumento di creatinina sierica, che si verifica nella prima settimana di trattamento, quando somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Si sono verificati aumenti di creatinina sierica entro le prime quattro settimane di trattamento con dolutegravir più lamivudina e sono rimasti stabili per tutte le 48 settimane di trattamento. Negli studi aggregati GEMINI, è stato osservato un cambiamento medio dal valore basale di 10,3 mcmol/L (intervallo: da -36,3 mcmol/L a 55,7 mcmol/L), dopo 48 settimane di trattamento. Tali cambiamenti sono correlati all’effetto inibitorio di dolutegravir sui trasportatori tubulari renali della creatinina. I cambiamenti non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico e non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare. Co-infezione con il virus dell’epatite B o C Negli studi di Fase III con dolutegravir quale singolo componente, è stato consentito l’arruolamento di pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, a condizione che i valori dei parametri biochimici epatici non eccedessero, al basale, di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B o C, sebbene, per tutti i gruppi di trattamento, le frequenze delle anomalie delle ALT e AST fossero maggiori nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. All'inizio della terapia con dolutegravir, in alcuni soggetti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C sono stati osservati innalzamenti dei valori dei parametri biochimici epatici coerenti con la sindrome da immunoricostituzione, in particolare in quelli per i quali era stata interrotta la terapia anti-epatite B (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi non è conosciuta (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti con infezioni da HIV e con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati osservati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non ci sono dati provenienti da studi clinici circa gli effetti di Dovato sulla popolazione pediatrica. I singoli componenti sono stati studiati negli adolescenti (da 12 a 17 anni). Sulla base dei dati limitati disponibili con dolutegravir come singolo componente o lamivudina come singolo componente, usati in associazione agli altri medicinali antiretrovirali per trattare gli adolescenti (da 12 a 17 anni), non vi sono stati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle osservate nella popolazione adulta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Dovato. Le donne in età fertile che assumono Dovato devono usare misure contraccettive efficaci per tutta la durata del trattamento con questo medicinale. Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di un regime con due farmaci non è stato studiato in gravidanza. I dati preliminari di uno studio di sorveglianza suggeriscono un aumento, al momento del concepimento, dell'incidenza di difetti del tubo neurale (0,9%) nei neonati di madri esposte a dolutegravir (un componente di Dovato), rispetto alle madri esposte a terapie antiretrovirali non a base di dolutegravir (0,1%). Nella popolazione generale, l'incidenza dei difetti del tubo neurale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1%). Poiché i difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimane di sviluppo fetale (momento in cui i tubi neurali sono chiusi), questo rischio potenziale riguarda le donne esposte a dolutegravir al momento del concepimento e all'inizio della gravidanza. A causa del potenziale rischio di difetti del tubo neurale con dolutegravir, Dovato non deve essere usato durante il primo trimestre, eccetto nei casi in cui non esistano alternative. Oltre 1000 esiti di esposizione a dolutegravir nel secondo e terzo trimestre in donne in gravidanza non hanno mostrato evidenze di aumento del rischio di malformazioni e difetti a livello fetale/neonatale. Tuttavia, poiché il meccanismo attraverso il quale dolutegravir può interferire nella gravidanza umana non è noto, la sicurezza d’uso durante il secondo e il terzo trimestre non può essere confermata. Dovato deve essere usato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza solo quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto. In studi di tossicologia riproduttiva sull’animale con dolutegravir, non sono stati rilevati risultati negativi per lo sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che negli animali dolutegravir attraversa la placenta. Una grande quantità di dati sull’uso di lamivudina nelle donne in gravidanza (più di 3000 esiti dal primo trimestre), indicano che non vi è alcuna tossicità malformativa. Studi sugli animali hanno evidenziato che lamivudina può inibire la replicazione del DNA cellulare (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni è sconosciuta. Disfunzione mitocondriale Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici, sia in vivo che in vitro, hanno dimostrato di causare danno mitocondriale di grado variabile. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Non è noto se dolutegravir sia escreto nel latte materno. I dati tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di dolutegravir nel latte. Nel ratto in allattamento che aveva ricevuto una singola dose orale di 50 mg/kg al 10°giorno dopo il parto, dolutegravir è stato rilevato nel latte in concentrazioni generalmente più alte di quelle nel sangue. Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina sono risultate molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e, progressivamente, diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina quando somministrata a bambini di età inferiore a tre mesi. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir o lamivudina sulla fertilità umana femminile o maschile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di dolutegravir o lamivudina sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 50 mg di dolutegravir e 300 mg di lamivudina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato Magnesio stearato Mannitolo (E421) Povidone (K29/32) Sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464) Macrogol Titanio diossido (E171)

A seguito di sovradosaggio acuto con dolutegravir o lamivudina, non sono stati identificati sintomi o segni specifici, se si escludono quelli indicati come reazioni avverse. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio da Dovato. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto, se necessario, ad un trattamento di supporto con un appropriato monitoraggio. Poiché lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio può essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata. Poiché dolutegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga significativamente rimosso attraverso la dialisi.