Docetaxel Sand 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 160 mg/16 ml

L’impiego del docetaxel deve essere ristretto alle unità specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso della chemioterapia antineoplastica (vedere paragrafo 6.6). Dose raccomandata Per il cancro della mammella, cancro del polmone non a piccole cellule, cancro dello stomaco e del collo e della testa può essere impiegata, a meno di controindicazioni, la premedicazione a base di un corticosteroide orale quale il desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4). La profilassi con G-CSF può essere impiegata per ridurre il rischio di tossicità ematologiche. Per il cancro della prostata, in considerazione dell’uso concomitante di prednisone o prednisolone, il regime di premedicazione raccomandato consiste nella somministrazione di desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4). Docetaxel è somministrato tramite infusione della durata di un’ora ogni 3 settimane. Cancro della mammella Nella terapia adiuvante del cancro della mammella operabile con linfonodo-positivo e negativo, la dose raccomandata di docetaxel è pari a 75 mg/m² somministrati 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m²e ciclofosfamide 500 mg/m², ogni 3 settimane per 6 cicli (regime TAC) (vedere anche Correzione della dose in corso di trattamento). Per il trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico o localmente avanzato, la dose raccomandata di docetaxel è di 100 mg/m² in monoterapia. Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m² è somministrato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²). Nell’associazione con capecitabina, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m²ogni 3 settimane, in combinazione con capecitabina 1250 mg/m²2 volte/die (entro 30 minuti dal pasto) per 2 settimane, seguita da un periodo di pausa di 1 settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina in rapporto alla superficie corporea, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina. Cancro del polmone non a piccole cellule Nei pazienti naïve alla chemioterapia trattati per il cancro del polmone non a piccole cellule, il regime posologico raccomandato per il docetaxel prevede la somministrazione di 75 mg/m² immediatamente seguiti da cisplatino 75 mg/m² somministrato nell’arco di 30-60 minuti. Per il trattamento dopo il fallimento di una precedente chemioterapia a base di composti contenenti platino, la dose raccomandata è di 75 mg/m² come agente singolo. Cancro della prostata La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Il prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte/die è somministrato in maniera continua (vedere paragrafo 5.1). Adenocarcinoma gastrico La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² somministrata tramite infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m²in infusione di 1-3 ore (entrambe solamente il giorno 1), seguito da 5-fluorouracile 750 mg/m²/die somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni, con inizio al termine dell’infusione di cisplatino. Il trattamento è ripetuto ogni 3 settimane. Per la somministrazione del cisplatino, i pazienti devono essere sottoposti ad una premedicazione con antiemetici e ad adeguata idratazione. La profilassi con G-CSF deve essere impiegata per ridurre il rischio di tossicità ematologiche (vedere anche Correzione della dose in corso di trattamento). Cancro della testa e del collo I pazienti devono essere sottoposti ad una premedicazione con antiemetici e ad adeguata idratazione (prima e dopo la somministrazione del cisplatino). La profilassi con G-CSF può essere impiegato per ridurre il rischio di tossicità ematologiche. Tutti i pazienti inclusi nel braccio di trattamento con docetaxel degli studi TAX 323 e TAX 324 sono stati sottoposti a profilassi antibiotica. • Chemioterapia d’induzione seguita da radioterapia (TAX 323). Per la terapia d’induzione del carcinoma della testa e del collo a cellule squamose, localmente avanzato, non operabile (SCCHN), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m²tramite infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m² somministrato in 1 ora, il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile in infusione continua al dosaggio di 750 mg/m²/die per 5 giorni. Il regime è somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono essere sottoposti a radioterapia. • Chemioterapia d’induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324). Per la terapia d’induzione nei pazienti con carcinoma della testa e del collo a cellule squamose, localmente avanzato (SCCHN) (tecnicamente non operabile, con una bassa probabilità di trattamento chirurgico e allo scopo di una conservazione dell’organo) la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² tramite infusione endovenosa della durata di 1 ora il giorno 1, seguita da cisplatino 100 mg/m² in infusione della durata compresa tra 30 minuti e 3 ore, seguita da 5-fluorouracile 1000 mg/m²/die in infusione continua dal giorno 1 al giorno 4. Questo regime è somministrato ogni 3 settimane per 3 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono essere sottoposti a chemioradioterapia. Per la correzione dei dosaggi di cisplatino e 5-fluorouracile, vedere i relativi Riassunti delle caratteristiche del prodotto. Correzione della dose in corso di trattamento Generale Docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥1.500 cellule/mm³. Nei pazienti che hanno manifestato neutropenia febbrile, con una conta dei neutrofili <500 cellule/mm³ per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative o neuropatia periferica grave durante la terapia con docetaxel, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m²a 75 mg/m²e/o da 75 a 60 mg/m² . Se il paziente continua ad accusare le reazioni descritte al dosaggio di 60 mg/m² il trattamento deve essere interrotto. Terapia adiuvante del cancro della mammella Una profilassi primaria con G-CSF deve essere considerata per i pazienti che ricevono una terapia adiuvante con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) per il tumore della mammella. Nei pazienti che presentano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m² in tutti i cicli successivi (vedere sezioni 4.4 e 4.8). Nei pazienti che manifestano una stomatite di Grado 3 o 4 la dose deve essere ridotta a 60 mg/m². Associazione con cisplatino Nei soggetti che hanno ricevuto una dose iniziale di docetaxel pari a 75 mg/m² in associazione con cisplatino e il cui nadir della conta delle piastrine durante il precedente ciclo di terapia era < 25.000 cellule/mm³, o nei soggetti che hanno manifestato neutropenia febbrile o gravi tossicità non-ematologiche, la dose di docetaxel dei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m². Per la correzione dei dosaggi di cisplatino, vedere il relativo Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Associazione con capecitabina • Per la correzione dei dosaggi della capecitabina, vedere il relativo Riassunto delle caratteristiche del prodotto. • Nei pazienti che sviluppano per la prima volta una tossicità di Grado 2 che permane al momento del successivo trattamento con docetaxel/capecitabina, è necessario ritardare la terapia fino a risoluzione al Grado 0-1 per poi riprendere la somministrazione del 100% della dose originaria. • Nei pazienti che sviluppano per la seconda volta una tossicità di Grado 2 o che sviluppano una tossicità di Grado 3 per la prima volta, in qualsiasi momento del ciclo di trattamento, è necessario ritardare la terapia fino a risoluzione al Grado 0-1 per poi riprendere la somministrazione di docetaxel 55 mg/m² . • In caso di qualsiasi manifestazione successiva di tossicità, o di qualsiasi tossicità di Grado 4, interrompere la somministrazione di docetaxel. Associazione con cisplatino e 5-fluorouracile Qualora si manifesti un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica nonostante la somministrazione del G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se successivamente compaiono altri episodi di neutropenia complicata, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m². In caso di trombocitopenia di Grado 4, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². I pazienti non devono essere sottoposti a nuovi cicli di trattamento con docetaxel fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto un livello >1.500 cellule/mm³e le piastrine non abbiano raggiunto un livello >100.000 cellule/mm³. Se queste tossicità persistono, interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Correzioni della dose raccomandate per le tossicità manifestatesi nei pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Tossicità	Aggiustamento della dose
Diarrea di grado 3	Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%. Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.
Diarrea di grado 4	Primo episodio: ridurre le dosi del docetaxel e del 5-FU del 20%. Secondo episodio: interrompere il trattamento.
Stomatiti/mucositi di grado 3	Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%. Secondo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi. Terzo episodio: ridurre la dose del docetaxel del 20%.
Stomatiti/mucositi di grado 4	Primo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi. Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.

Per le modifiche della dose del cisplatino e del 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche dei Prodotti. Nello studio registrativo SCCHN in pazienti che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile, o infezione), è stato suggerito l’uso di G-CSF per fornire una copertura profilattica (es. giorni 6-15) in tutti i cicli successivi. Popolazioni speciali: Pazienti con compromissione epatica Sulla base dei dati farmacocinetici sulla monoterapia con docetaxel 100 mg/m² , i pazienti con innalzamento dei valori delle transaminasi (ALT e/o AST) superiore a 1,5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) e della fosfatasi alcalina oltre 2,5 volte l’ULN, la dose raccomandata di docetaxel è pari a 75 mg/m² (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per quei pazienti con livelli di bilirubina sierica >ULN e/o ALT e AST >3,5 volte l’ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina >6 volte l’ULN, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e il docetaxel non deve essere utilizzato se non in casi d’assoluta necessità. In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico cardine ha escluso i soggetti con ALT e/o AST superiori a 1,5 l’ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina superiori a 2,5 l’ ULN e di bilirubina superiori a 1 volta l’ULN. Per questi pazienti non può essere raccomandata alcuna correzione della dose e il docetaxel non deve essere utilizzato se non in caso d’assoluta necessità. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica trattati con terapie d’associazione con docetaxel per le altre indicazioni. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel carcinoma nasofaringeo nei bambini di età da 1 mese a meno di 18 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati sull’uso di docetaxel nella popolazione pediatrica nelle indicazioni del tumore della mammella, tumore del polmone non a piccole cellule, carcinoma prostatico, carcinoma gastrico e tumore della testa e del collo, escludendo il carcinoma nasofaringeo tipo II e III meno differenziato. Persone anziane Sulla base di un’analisi farmacocinetica della popolazione, non vi sono particolari indicazioni per l’uso negli anziani. In associazione con capecitabina nei pazienti di 60 anni di età ed oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale della capecitabina al 75% (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Docetaxel non deve essere utilizzato nei pazienti con una conta dei neutrofili al basale <1.500 cellule/mm³. Docetaxel non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica in quanto non vi sono dati al riguardo (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Nelle terapie d’associazione con docetaxel si applicano altresì le controindicazioni dei medicinali associati.

Per il cancro della mammella e il cancro del polmone non a piccole cellule, la premedicazione a base di un corticosteroide orale quale il desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni con inizio 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel, se non controindicata, può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni d’ipersensibilità. Per il cancro della prostata, il regime di premedicazione consiste nella somministrazione di desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2). Ematologia La neutropenia è la reazione avversa più frequente del docetaxel. I nadir dei neutrofili si sono manifestati ad una mediana di 7 giorni, ma questo intervallo può essere più breve nei pazienti pesantemente pre-trattati. Deve essere effettuato un frequente monitoraggio delle conte ematiche totali su tutti i pazienti in trattamento con docetaxel. I pazienti devono essere ri-trattati con docetaxel quando le conte dei neutrofili raggiungono un valore ≥1.500 cellule/mm³(vedere paragrafo 4.2). In caso di grave neutropenia (<500 cellule/mm³per 7 giorni o più) durante un ciclo di terapia con docetaxel, si raccomanda una riduzione della dose dei cicli successivi o l’utilizzo di adeguate misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono manifestate a tassi inferiori quando i soggetti sono stati sottoposti a terapia profilattica con G-CSF. I pazienti trattati con TCF devono assumere il G-CSF a scopo profilattico per ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti sottoposti a terapia TCF devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (regime TAC), neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza piu bassa quando i pazienti hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF. La profilassi primaria con G-CSF deve essere considerata nei pazienti che ricevono terapia adiuvante con TAC per il tumore della mammella per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TAC devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Reazioni di ipersensibilità I pazienti devono essere osservati attentamente per la comparsa di reazioni di ipersensibilità soprattutto durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono comparire entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione del docetaxel, pertanto è necessario predisporre la disponibilità di strutture per il trattamento dell’ipotensione e del broncospasmo. In caso di reazioni di ipersensibilità, sintomi minori quali vampate o reazioni cutanee localizzate non si richiede l’interruzione della terapia. Tuttavia le reazioni gravi quali grave ipotensione, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati necessitano dell’interruzione immediata del trattamento con docetaxel e un intervento terapeutico adeguato. I pazienti che hanno sviluppato gravi reazioni d’ipersensibilità non devono essere sottoposti nuovamente a terapia con docetaxel. Reazioni cutanee È stata osservata la comparsa di eritema cutaneo localizzato delle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati inoltre segnalati sintomi gravi come eruzioni con susseguente desquamazione che hanno causato l’interruzione o sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2). Ritenzione di liquidi I pazienti con forme gravi di ritenzione di liquidi quali versamento pleurico, pericardico e ascite devono essere attentamente monitorati. Patologie respiratorie Sono stati riportati casi di Sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale/polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria e possono essere associati ad esito fatale. Sono stati riportati casi di polmonite attinica in pazienti sottoposti anche a radioterapia. Se appaiono nuovi sintomi polmonari o se i sintomi già esistenti dovessero peggiorare, i pazienti devono essere tempestivamente esaminati, strettamente monitorati, e trattati adeguatamente. È raccomandata la sospensione della terapia con docetaxel fino a quando non è disponibile una diagnosi. L’impiego tempestivo di misure di supporto adeguate può contribuire a migliorare il quadro clinico. Il beneficio relativo alla ripresa della terapia con docetaxel deve essere attentamente valutato. Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti trattati con monoterapia a base di docetaxel 100 mg/m²che evidenziano livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o ST) superiori a 1,5 volte l’ULN in concomitanza con livelli sierici della fosfatasi alcalina superiori a 2,5 volte l’ULN, vi è un incremento del rischio di reazioni avverse gravi come morte tossica che comprende sepsi ed emorragia gastrointestinale con possibile esito fatale, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite e astenia. Pertanto in questi pazienti in cui si osservano elevati valori dei test di funzionalità epatica (LFT) si raccomanda la somministrazione di una dose di docetaxel pari a 75 mg/m², nonché il controllo della funzionalità epatica al basale e prima di ciascun ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con livelli di bilirubina sierica superiori all’ULN e/o di ALT e AST superiori a 3,5 volte l’ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina superiori a 6 volte l’ULN, non può essere raccomandata alcuna correzione della dose e il docetaxel non deve essere utilizzato se non in casi d’assoluta necessità. In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico cardine ha escluso i soggetti con ALT e/o AST superiori a 1,5 l’ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina superiori a 2,5 l’ULN e di bilirubina superiori a 1 volta l’ULN. Per questi pazienti non può essere raccomandata alcuna correzione della dose e il docetaxel non deve essere utilizzato se non in caso di assoluta necessità. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica trattati con terapie d’associazione con docetaxel per le altre indicazioni. Pazienti con danno renale Non sono disponibili dati su pazienti con funzione renale gravemente compromessa trattati con docetaxel. Sistema nervoso Lo sviluppo di grave neurotossicità periferica richiede una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Altro Durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo l’interruzione del trattamento è necessario che sia i pazienti di sesso maschile sia le pazienti di sesso femminile adottino adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). L’uso concomitante di docetaxel con forti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Deve essere evitato il consumo di pompelmo (frutto o succo) (vedere paragrafo 4.5). Precauzioni aggiuntive per l’utilizzo nel trattamento adiuvante del cancro della mammella Neutropenia complicata Nei soggetti che manifestano neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) deve essere considerata la possibilità della somministrazione di G-CSF o di una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Reazioni gastrointestinali Sintomi quali gonfiore e dolore addominale precoce, febbre, diarrea, con o senza neutropenia, possono rappresentare le manifestazioni iniziali di una grave tossicità gastrointestinale e devono essere valutati e trattati prontamente. Insufficienza cardiaca congestizia I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi d’insufficienza cardiaca congestizia durante la terapia e durante il periodo di follow-up. Nelle pazienti trattate con il regime TAC per tumore della mammella linfonodo positivo, è stato dimostrato che il rischio di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è più elevato nel primo anno dopo la terapia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Leucemia Il rischio di una mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide nelle pazienti trattate con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) richiede un follow-up ematologico. Pazienti con 4+ linfonodi Dato che il beneficio osservato nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato statisticamente significativo per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e sopravvivenza globale (OS), il positivo rapporto beneficio/rischio della terapia con TAC in pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato pienamente dimostrato nell’analisi finale (vedere paragrafo 5.1). Persone anziane Vi sono dati disponibili limitati sui pazienti d’età >70 anni sull’uso di docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide. Dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane nell’ambito di uno studio sul cancro della prostata, 209 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 68 avevano un’età superiore a 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l’incidenza di alterazioni ungueali correlate si è manifestata con un tasso ≥10% maggiore nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni rispetto ai soggetti più giovani. L’incidenza di edema periferico, anoressia, diarrea e febbre correlate al trattamento risultava ≥10% maggiore nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni rispetto ai soggetti d’età inferiore a 65 anni. Dei 300 pazienti (221 della fase III e 79 della fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile in uno studio sul carcinoma gastrico, 74 avevano 65 anni o oltre e 4 avevano 75 anni o oltre. L’incidenza di eventi avversi gravi si è rivelata più alta nelle persone anziane rispetto a quelle più giovani. Incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite, infezione neutropenica si sono manifestate con un tasso ≥10% maggiore nei pazienti di 65 anni e oltre rispetto ai pazienti più giovani. Le persone anziane trattate con TCF devono essere attentamente monitorati. Eccipienti Il medicinale contiene 27 vol% di etanolo (alcool), vale a dire 4100 mg per 160 mg (dose media) equivalenti a meno di 100 ml di birra o 40 ml di vino. La somministrazione comporta pertanto un pericolo per i soggetti affetti da alcolismo. Da prendere in considerazione per donne in gravidanza o che allattano, bambini e gruppi di pazienti ad alto rischio come pazienti con compromissione epatica, o epilessia. Devono essere fatte considerazioni sui possibili effetti sul sistema nervoso centrale. Il quantitativo di alcool presente nel medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali. La quantità di alcool presente in questo medicinale può compromettere la capacità del paziente di guidare o di usare macchinari.

Studi in vitro hanno mostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione concomitante dei composti che inducono, inibiscono o sono metabolizzati dal (e pertanto possono inibire l’enzima in maniera competitiva) citocromo P450-3A come ad es. ciclosporina, ketoconazolo ed eritromicina. Pertanto si deve esercitare cautela nel trattamento concomitante dei pazienti con questi medicinali, in quanto esiste un potenziale di significative interazioni. In caso di associazione con inibitori del CYP3A4, l’insorgenza di reazioni avverse a docetaxel può aumentare, come conseguenza di un ridotto metabolismo. Se l’uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4 (per esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) non può essere evitato, è necessario uno stretto controllo clinico ed un aggiustamento della dose di docetaxel può essere appropriato durante il trattamento con un forte inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica con 7 pazienti, la co-somministrazione di docetaxel con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha portato alla diminuzione del 49% della clearance del docetaxel. La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato da CYP3A4 ed il prednisone causa induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel. Il docetaxel ha un alto legame proteico (>95%). Sebbene la possibile interazione in vivo di docetaxel con medicinali somministrati contemporaneamente non è stata formalmente indagata, le interazioni in vitro con agenti caratterizzati da uno stretto legame proteico quali eritromicina, difenidramina, propanololo, propafenone, fenitoina, salicilato, sulfametoxazolo e sodio valproato, non hanno evidenziato effetti sul legame del docetaxel. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non ha influenzato il legame della digitossina. La farmacocinetica del docetaxel, della doxorubicina e della ciclofosfamide non sono risultate condizionate dalla loro co-somministrazione. Dati limitati da un singolo studio non controllato hanno suggerito un’interazione tra docetaxel e carboplatino. In associazione con il docetaxel la clearance del carboplatino è data di circa il 50% superiore ai valori riportati in precedenza per la monoterapia con carboplatino.

Sintesi del profilo di sicurezza per tutte le indicazioniLe reazioni avverse che si ritiene possano avere una relazione possibile o probabile con la somministrazione di docetaxel si sono manifestate in: • 1.312 e 121 pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 100 mg/m² e 75 mg/m² di docetaxel in monoterapia. • 258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con doxorubicina. • 406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con cisplatino. • 255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con capecitabina. • 332 pazienti trattati con il docetaxel in associazione con il prednisone o prednisolone (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento). • 1276 pazienti (744 e 532 rispettivamente in TAX 316 e GEICAM 9805) trattati con il docetaxel in associazione con la doxorubicina e ciclofosfamide (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento). • 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti nella parte della fase III e 79 pazienti nella parte della fase II dello studio) trattati con il docetaxel in associazione con il cisplatino e 5-fluorouracile (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento). • 174 e 251 pazienti con cancro della testa e del collo trattati con il docetaxel in associazione con il cisplatino e 5-fluorouracile (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento). Queste reazioni sono state descritte utilizzando i criteri NCI del Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3, grado 3-4 = G3/4, grado 4 = G4) e con i termini COSTART e MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine descrescente di gravità. Le reazioni avverse più comunemente riportate per la terapia con il solo docetaxel sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa, il giorno medio al nadir era il giorno 7, durata mediana della neutropenia grave (<500 cellule/mm³) era di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea e astenia. La gravità degli eventi avversi indotti dal docetaxel può aumentare quando il docetaxel è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici. Per l’associazione con la capecitabina, sono descritti gli effetti indesiderati legati al trattamento più frequenti (≥5%), rilevati nell’ambito di uno studio di fase III su pazienti con cancro della mammella che non hanno risposto alla terapia con un’antraciclina (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina). Nella terapia con il docetaxel si osservano frequentemente le seguenti reazioni avverse: Disturbi del sistema immunitario Reazioni da ipersensibilizzazione si sono manifestate di solito entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel e sono state generalmente di grado da lieve a moderato. I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate di calore, rash con o senza prurito, oppressione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o rash/eritema generalizzato (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Lo sviluppo di grave neurotossicità periferica richiede una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). I segni neurosensoriali da lievi a moderati sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore incluso bruciore. Gli eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sono state osservate reazioni cutanee reversibili, generalmente considerate da lievi a moderate. Le reazioni erano caratterizzate da manifestazioni cutanee tra cui eruzioni localizzate principalmente a livello dei piedi e delle mani (inclusa una grave sindrome mani e piedi), ma anche delle braccia, viso o torace frequentemente associate a prurito. Le eruzioni sono comparse generalmente entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Con minor frequenza, sono stati inoltre descritti sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto l’interruzione o la sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Le gravi alterazioni ungueali sono caratterizzare da ipo- e iperpigmentazione e talvolta dolore e onicolisi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Le reazioni nel sito d’infusione sono state generalmente lievi ed erano caratterizzate in iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della cute, flebite o stravaso e rigonfiamento della vena. La ritenzione di liquidi comprende eventi quali edema periferico e, meno frequentemente, versamento pleurico, versamento pericardico, ascite e aumento di peso. L’edema periferico solitamente inizia alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 kg o più. La ritenzione di liquidi è cumulativa in incidenza e gravità (vedere paragrafo 4.4). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse nel tumore della mammella per Docetaxel 100 mg/m² in monoterapia

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni	Reazioni avverse comuni	Reazioni avverse non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 5,7% comprese sepsi e polmonite, letali nell’1,7%)	Infezioni associate a G4 neutropenia (G3/4: 4,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 76,4%); Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febbrile	Trombocitopenia (G4: 0,2%)
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 5,3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%)
Patologie Cardiache		Aritmia (G3/4: 0,7%)	Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari		Ipotensione; Ipertensione; Emorragie
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea (grave: 2,7%)
Patologie gastrointestinali	Stomatite (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%); Nausea (G3/4: 4%); Vomito (G3/4: 3%)	Costipazione (grave: 0,2%); Dolore addominale (grave: 1%); Emorragia gastrointestinale (grave: 0,3%)	Esofagite (grave: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); Alterazioni ungueali (gravi: 2,6%)
Patologie del sistema muscoloschelettrico e del tessuto connettivo	Mialgia (grave: 1,4%)	Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Ritenzione di liquidi (grave: 6,5%); Astenia (grave: 11,2%); Dolore	Reazioni al sito di infusione; Dolore al petto di tipo non cardiaco (grave: 0,4%)
Esami diagnostici		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<5%); Aumento della fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<4%); Aumento di AST G3/4 (<3%); Aumento di ALT G3/4 (<2%)

Descrizione di reazioni avverse selezionate nel tumore della mammella per Docetaxel 100 mg/m² in monoterapia. Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4. Patologie del sistema nervoso Sono disponibili dati di reversibilità nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità in seguito alla monoterapia con 100 mg/m² di docetaxel. Gli eventi sono stati spontaneamente reversibili entro 3 mesi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro: un caso d’alopecia non reversibile al termine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee è stato reversibile entro 21 giorni. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione La dose cumulativa mediana all’interruzione del trattamento è stata superiore a 1.000 mg/m² e il tempo mediano alla reversibilità della ritenzione di liquidi è stato di 16,4 settimane (range: 0-42 settimane). La comparsa di una ritenzione moderata e grave è ritardata (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m²) nei pazienti sottoposti a premedicazione rispetto a quelli non sottoposti a premedicazione (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m²), sebbene in alcuni soggetti si sia manifestata durante i primi cicli di terapia. Tabella delle reazioni avverse nel tumore del polmone non a piccole cellule per Docetaxel 75 mg/m² in monoterapia

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni	Reazioni avverse comuni
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 5%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 54,2%); Anemia (G3/4: 10,8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%)	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (non grave)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%)
Patologie cardiache		Aritmia (non grave)
Patologie vascolari		Ipotensione
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 3,3%); Stomatite (G3/4: 1,7%); Vomito (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Reazioni cutanee (G3/4: 0,8%)	Alterazioni ungueali (grave: 0,8%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (grave: 12,4%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,8%); Dolore
Esami diagnostici		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<2%);

Tabella delle reazioni avverse nel tumore della mammella per Docetaxel 75 mg/m² in associazione con doxorubicina

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni	Reazioni avverse comuni	Reazioni avverse non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 7,8%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 91,7%); Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febbrile Trombocitopenia (G4: 0,8%)
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (G3/4:1,2%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie cardiache		Insufficienza cardiaca; Aritmia (non grave)
Patologie vascolari			Ipotensione
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 5%); Stomatite (G3/4: 7,8%); Diarrea (G3/4: 6,2%); Vomito (G3/4: 5%); Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Alterazioni ungueali (grave 0,4%); Reazioni cutanee (non grave)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (grave: 8,1%); Ritenzione di liquidi (grave: 1,2%); Dolore.	Reazione al sito d’infusione
Esami diagnostici		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<2,5%); Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<2,5%)	Aumento di AST G3/4 (<1%); Aumento di ALT G3/4 (<1%)

Tabella delle reazioni avverse nel tumore del polmone non a piccole cellule per Docetaxel 75 mg/m² in associazione con cisplatino

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni	Reazioni avverse comuni	Reazioni avverse non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 5,7%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 51,5%); Anemia (G3/4: 6,9%); Trombocitopenia (G4: 0,5%)	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 2,5%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 0,7%)	Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari		Ipotensione (G3/4: 0,7%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 9,6%); Vomito (G3/4: 7,6%); Diarrea (G3/4: 6,4%); Stomatite (G3/4: 2%)	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Alterazioni ungueali (grave: 0,7%); Reazioni cutanee (G3/4: 0,2%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (grave:0,5%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (grave: 9,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,7%); Febbre (G3/4: 1,2%)	Reazioni al sito di infusione; Dolore
Esami diagnostici		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (2,1%); Aumento di ALT G3/4 (1,3%)	Aumento di AST G3/4 (0,5%); Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (0,3%)

Tabella delle reazioni avverse nel tumore della mammella per Docetaxel 75 mg/m² in associazione con capecitabina

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni	Reazioni avverse comuni
Infezioni ed infestazioni		Candidiasi orale (G3/4: <1%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)	Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 1%); Diminuzione dell’appetito	Disidratazione (G3/4: 2%)
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia (G3/4: <1%); Parestesia (G3/4: <1%)	Capogiri; Cefalea (G3/4: <1%); Neuropatia periferica
Patologie dell’occhio	Aumento della lacrimazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dolore faringolaringeo (G3/4: 2%)	Dispnea (G3/4: 1%); Tosse (G3/4: <1%); Epistassi (G3/4: <1%)
Patologie gastrointestinali	Stomatite (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Nausea (G3/4: 6%); Vomito (G3/4: 4%); Stipsi (G3/4: 1%); Dolore addominale (G3/4: 2%); Dispepsia	Dolore all’addome superiore; Secchezza della bocca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Sindrome mano-piede (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alterazioni ungueali (G3/4: 2%)	Dermatite; Rash eritematoso (G3/4: <1%); Scolorimento delle unghie; Onicolisi (G3/4: 1%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1%)	Dolore alle estremità corporee (G3/4: <1%); Dolore alla schiena (G3/4: 1%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede somministrazione	Astenia (G3/4: 3%); Piressia (G3/4: 1%); Fatica/debolezza (G3/4: 5%); Edema periferico (G3/4: 1%)	Letargia; Dolore
Esami diagnostici		Diminuzione di peso; G3/4 Aumento di bilirubina ematica (9%)

Tabella delle reazioni avverse nel tumore della prostata per Docetaxel 75 mg/m² in associazione con prednisone o prednisolone

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni	Reazioni avverse comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezione (G3/4: 3,3%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 32%); Anemia (G3/4: 4,9%)	Trombocitopenia (G3/4: 0,6%); Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (G3/4: 0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione (G3/4: 0,6%)
Patologie cardiache		Diminuzione della funzionalità cardiaca ventricolare sinistra (G3/4: 0,3%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Epistassi (G3/4: 0%); Dispnea (G3/4: 0,6%); Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Stomatite/Faringite (G3/4: 0,9%); Vomito (G3/4: 1,2%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Alterazioni ungueali (non grave)	Rash esfoliativo (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Fatica (G3/4: 3,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,6%)

Tabella delle reazioni avverse per la terapia adiuvante con Docetaxel 75 mg/m²in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide nei pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo (TAX 316) e linfonodo negativo (GEICAM 9805) - dati cumulativi

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni	Reazioni avverse comuni	Reazioni avverse non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezione (G3/4: 2,4%); Infezione neutropenica (G3/4: 2,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4: 59,2%); Trombocitopenia (G3/4: 1,6%); Neutropenia febbrile (G3/4: NA)
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (G3/4: 0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 1,5%)
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia (G3/4: 0,6%); Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: <0,1%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%)	Sincope (G3/4: 0%); Neurotossicità (G3/4: 0%); Sonnolenza (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhio	Congiuntivite (G3/4: <0,1%)	Aumento della lacrimazione (G3/4: <0,1%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 0,2%)
Patologie vascolari	Vampate (G3/4: 0,5%)	Ipotensione (G3/4: 0%); Flebite (G3/4: 0%)	Linfoedema (G3/4: 0%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 5,0%); Stomatite (G3/4: 6,0%); Vomito (G3/4: 4,2%); Diarrea (G3/4: 3,4%); Stipsi (G3/4: 0,5%)	Dolore addominale (G3/4: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (persistente <3%); Alterazioni cutanee (G3/4: 0,6%); Alterazioni ungueali (G3/4: 0,4%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Amenorrea (G3/4: NA)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (G3/4: 11%) Febbre (G3/4: 1,2%), edema periferico (G3/4: 0,4%)
Esami diagnostici		Aumento ponderale (G3/4: 0%); Calo ponderale (G3/4: 0,2%)

Descrizione di reazioni avverse selezionate per la terapia adiuvante con Docetaxel 75 mg/m²in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide in pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo (TAX 316) e linfonodo-negativo (GEICAM 9805) Patologie del sistema nervoso Nello studio TAX316, nelle pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo, 10 delle 84 pazienti che avevano manifestato neuropatia sensoriale periferica alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di neuropatia sensoriale periferica durante il follow-up. Patologie cardiache Nello studio TAX316, 26 pazienti (3,5%) nel gruppo TAC e 17 pazienti (2,3%) nel gruppo FAC hanno manifestato insufficienza cardiaca congestizia. Tutte le pazienti, tranne una, in ciascun gruppo di trattamento hanno avuto diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) più di 30 giorni dopo il periodo di trattamento. Due pazienti nel gruppo TAC e 4 pazienti nel gruppo FAC sono decedute per insufficienza cardiaca. Nello studio GEICAM 9805, 3 pazienti (0,6%) nel braccio TAC e 3 pazienti (0,6%) nel braccio FAC, hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia durante il periodo di follow-up. Un paziente nel braccio TAC è deceduto a causa di cardiomiopatia dilatativa. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Nello studio TAX316, in 687 di 744 pazienti nel gruppo TAC e 645 di 736 pazienti nel gruppo FAC alla fine della chemioterapia è stata riportata alopecia che perdurava nel periodo di follow-up. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 96 mesi), 29 pazienti nel gruppo TAC (3,9%) e 16 pazienti nel gruppo FAC (2,2%) presentavano ancora alopecia. Nello studio GEICAM 9805, è stata osservata (periodo di follow-up mediano di 10 anni e 5 mesi) alopecia persistente nel periodo di follow-up in corso in 49 pazienti (9,2%) nel braccio TAC e 35 pazienti (6,7%) nel braccio FAC. In uno studio avviato è stata osservata la comparsa o il peggioramento di alopecia correlata al medicinale, durante il periodo di follow-up in 42 pazienti (7,9%) nel braccio TAC e 30 pazienti (5,8%) nel braccio FAC. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Nello studio TAX316, 121 delle 202 pazienti che avevano manifestato amenorrea alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di amenorrea durante il follow-up. Nello studio GEICAM 9805, è stata osservata amenorrea persistente nel periodo di follow-up (periodo di follow-up mediano di 10 anni e 5 mesi) in corso in 18 pazienti (3,4%) nel braccio TAC e 5 pazienti (1,0%) nel braccio FAC. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Nello studio TAX316, l’edema periferico era ancora presente in 19 dei 119 pazienti del braccio TAC che avevano manifestato edema periferico alla fine della chemioterapia e in 4 pazienti su 23 del braccio FAC. Nello studio GEICAM 9805, il linfoedema era ancora presente in 4 dei 5 pazienti del braccio TAC ed in 1 dei 2 pazienti nel braccio FAC alla fine della chemioterapia, e non è stato risolto durante il periodo di follow-up (periodo di follow-up mediano di 10 anni e 5 mesi). Nel periodo di follow-up (periodo di follow-up mediano di 10 anni e 5 mesi), è stata riscontrata astenia persistente in corso in 12 pazienti (2,3%) nel braccio TAC e 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC. Leucemia acuta / Sindrome mielodisplastica . Dopo 10 anni di follow-up nello studio TAX316, è stata riportata leucemia acuta in 4 delle 744 pazienti nel gruppo TAC e in 1 delle 736 pazienti nel gruppo FAC. La sindrome mielodisplastica è stata riportata in 2 delle 744 pazienti del gruppo TAC e in 1 delle 736 pazienti nel gruppo FAC. Nello studio GEICAM 9805, dopo 10 anni di follow-up, si è verificata leucemia acuta in 1 dei 532 (0,2%) pazienti del braccio TAC. Nessun caso è stato riportato nei pazienti del braccio FAC. In nessuno dei gruppi di trattamento sono stati diagnosticati casi di sindrome mielodisplastica. Complicanze neutropeniche La tabella sottostante mostra che l’incidenza di neutropenia, neutropenia febbrile e infezione neutropenica di Grado 4 sono risultate ridotte nei pazienti che hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF dopo che questa è diventata obbligatoria nel braccio di trattamento TAC - studio GEICAM. Complicanze neutropeniche nei pazienti che hanno ricevuto TAC con o senza profilassi primaria con G - CSF (GEICAM 9805)

	Senza profilassi primaria con G-CSF (n = 111) n (%)	Con profilassi primaria con G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropenia (Grado 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Neutropenia febbrile	28 (25,2)	23 (5,5)
Infezione neutropenica	14 (12,6)	21 (5,0)
Infezione neutropenica (Grado 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabella delle reazioni avverse nell’adenocarcinoma gastrico per Docetaxel 75 mg/m² in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni	Reazioni avverse comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni neutropeniche; Infezioni (G3/4: 11,7%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 1,7%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 11,7%)
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7%)	Capogiri (G3/4: 2,3%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3%)
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione (G3/4: 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Compromissione dell’udito (G3/4: 0%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 1,0%)
Patologie gastrointestinali	Diarrea (G3/4: 19,7%); Nausea (G3/4: 16%); Stomatite (G3/4: 23,7%); Vomito (G3/4: 14,3%)	Stipsi (G3/4: 1,0%); Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,0%); Esofagiti/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4: 4,0%)	Rash con prurito (G3/4: 0,7%); Alterazioni ungueali (G3/4: 0,7%); Esfoliazione cutanea (G3/4: 0%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Letargia (G3/4: 19,0%); Febbre (G3/4: 2,3%); Ritenzione di liquidi (grave/pericolo di vita: 1%)

Descrizione di reazioni avverse selezionate nell’adenocarcinoma gastrico per Docetaxel 75 mg/m²in associazione con cisplatino e 5 - fluorouracile Patologie del sistema emolinfopoietico La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 17,2 e nel 13,5% dei pazienti a prescindere dalla somministrazione del G-CSF. Il G-CSF è stato utilizzato come profilassi secondaria nel 19,3% dei soggetti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei soggetti che hanno assunto il G-CSF a scopo profilattico e nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti non sottoposti a terapia profilattica con G-CSF (vedere paragrafo 4.2). Tabella delle reazioni avverse nei tumori della testa e del collo per Docetaxel 75 mg/m² in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile • Chemioterapia d’induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni	Reazioni avverse comuni	Reazioni avverse non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 6,3%); infezione neutropenica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Dolore dovuto al tumore (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anemia (G3/4: 9,2%); Trombocitopenia (G3/4: 5,2%)	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (non grave)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia/Parosmia Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6%);	Capogiri
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione Congiutiviti
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Compromissione dell’udito
Patologie cardiache		Ischemia del miocardio (G3/4: 1,7%)	Aritmia (G3/4: 0,6%)
Patologie vascolari		Alterazioni alle vene (G3/4: 0,6%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 0,6%); Stomatiti (G3/4: 4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vomito (G3/4: 0,6%)	Stipsi Esofagiti/disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,6%); Dolore addominale; Dispepsia; Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,6%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4: 10,9%)	Rash pruriginoso; Pelle secca; Esfoliazione della pelle (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia (G3/4: 0,6%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Letargia (G3/4: 3,4%); Piressia (G3/4: 0,6%); Ritenzione di liquidi; Edema
Esami diagnostici		Aumento di peso

• Chemioterapia d’induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni	Reazioni avverse comuni	Reazioni avverse non comuni
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 3,6%)	Infezione neutropenica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Dolore dovuto al tumore (G3/4: 1,2%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anemia (G3/4: 12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia Febbrile
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 12,0%)
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia/Parosmia (G3/4: 0,4%); Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%)	Capogiri (G3/4: 2,0%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione	Congiutiviti
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Compromissione dell’udito (G3/4: 1,2%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 2,0%)	Ischemia del miocardio
Patologie vascolari			Alterazioni alle vene
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 13,9%); Stomatiti (G3/4: 20,7%); Vomito (G3/4: 8,4%); Diarrea (G3/4: 6,8%); Esofagiti/disfagia/odino fagia (G3/4: 12,0%); Stipsi (G3/4: 0,4%)	Dispepsia (G3/4: 0,8%); Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,2%); Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4: 4.0%); Rash pruriginoso	Pelle secca; Esfoliazione della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia (G3/4: 0,4%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Letargia (G3/4: 4,0%); Piressia (G3/4: 3,6%); Ritenzione di liquidi (G3/4: 1,2%); Edema (G3/4: 1,2%)
Esami diagnostici	Diminuzione di peso		Aumento di peso

Esperienza post-marketing Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Sono stati riportati casi di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica quando il docetaxel è utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapici. Patologie del sistema emolinfopoietico Sono stati riportati casi di soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematologico. Coagulazione intravascolare disseminata (CID) spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano. Disturbi del sistema immunitario Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, alcuni fatali. Patologie del sistema nervoso Con la somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita di coscienza transitoria. Tali reazioni compaiono talvolta durante l’infusione del medicinale. Patologie dell’occhio Si sono manifestati casi molto rari di disturbi transitori della vista (visione di lampi, luci lampeggianti, scotoma) tipicamente durante l’infusione del farmaco e in associazione con reazioni d’ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili con l’interruzione della infusione. Sono stati segnalati raramente casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di lacrimazione eccessiva. In pazienti trattati con docetaxel sono stati segnalati casi di edema cistoide maculare (CMO). Patologie dell’orecchio e del labirinto Sono stati segnalati rari casi di ototossicità, compromissione dell’udito e/o perdita dell’udito. Patologie cardiache Sono stati riportati rari casi di infarto miocardico. Patologie vascolari Sono stati segnalati raramente eventi tromboembolici venosi. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto e casi di polmonite interstiziale/polmoniti, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria talvolta fatali. Sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni in pazienti sottoposti anche a radioterapia. Patologie gastrointestinali Sono stati riportati rari casi di disidratazione in conseguenza di eventi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite ed enterocolite neutropenica. Sono stati riportati rari casi di occlusione ileale e intestinale. Patologie epatobiliari Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche pre-esistenti. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sono stati riportati con docetaxel casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo ed eruzioni bollose quali eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate alterazioni di tipo simil-sclerodermia solitamente precedute da linfedema periferico. Sono stati riportati casi di alopecia persistente. Patologie renali e urinarie Sono stati riportati casi di insufficienza renale. In circa il 20% di tali casi non erano presenti fattori di rischio per insufficienza renale acuta, quali prodotti medicinali nefrotossici e disturbi gastrointestinali. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raramente sono stati riportati fenomeni di "recall" da radiazione. La ritenzione di liquidi non era accompagnata da episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati casi di disidratazione e edema polmonare. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Sono stati riportati casi di iponatriemia, per lo più associata a disidratazione, vomito e polmonite. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

Gravidanza Non ci sono informazioni sull’uso di docetaxel nella donna in gravidanza. In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri medicinali citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente indicato. Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare una gravidanza e di avvisare immediatamente il loro medico nel caso in cui ciò avvenga. Allattamento Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel. Contraccezione in maschi e femmine Durante il trattamento deve essere adottato un efficace metodo contraccettivo. Fertilità In studi non clinici, docetaxel ha effetti genotossici e può alterare la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, agli uomini in trattamento con docetaxel si raccomanda di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

Medicinale confezionato per la vendita: Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Non congelare Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere il paragrafo 6.3.

Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di docetaxel. Ogni flaconcino da 2 ml contiene 20 mg di docetaxel in forma anidra (10 mg/ml). Ogni flaconcino da 8 ml contiene 80 mg di docetaxel in forma anidra (10 mg/ml). Ogni flaconcino da 16 ml contiene 160 mg di docetaxel in forma anidra (10 mg/ml). Eccipienti con effetto noto: Ogni flaconcino da una dose singola di concentrato per soluzione contiene il 27% (w/w) di etanolo al 96%. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Acido citrico anidro Macrogol 300 Polisorbato 80 Etanolo 96%

I casi segnalati di sovradosaggio da docetaxel sono molto pochi. Non è disponibile alcun antidoto noto per il sovradosaggio di docetaxel. Nell’eventualità di un sovradosaggio, pertanto, il paziente deve essere trattato presso un’unità specializzata e tenuto sotto stretto monitoraggio delle funzioni vitali. Il sovradosaggio può prevedibilmente indurre un’esacerbazione degli eventi avversi. Le principali complicanze attese consistono in soppressione midollare, neurotossicità periferica e mucosite. Dopo l’assunzione di una dose eccessiva del farmaco, i pazienti devono intraprendere quanto prima una terapia con G-SCF. Dove necessario, devono essere attuati altri interventi di carattere sintomatico.