Dexmedetomidina Ever 100 microgrammi/ml concentrato per soluzione per infusione 25 fiale in vetro da 2 ml

Indicazione 1. Per la sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU) che necessitano di un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta alla stimolazione verbale (corrispondente al valore da 0 a - 3 della Scala Richmond Sedazione-Agitazione (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS)). Posologia per la sedazione in Unità di Terapia Intensiva. Solo per uso ospedaliero. Dexmedetomidina Ever Pharma deve essere somministrato da operatori sanitari specializzati nella gestione di pazienti che necessitano di terapia intensiva. Pazienti già intubati e sedati possono passare a dexmedetomidina con una velocità di infusione iniziale di 0,7 microgrammi/kg/h, che può successivamente essere modificata gradualmente all'interno dell’intervallo di dosaggio compreso tra 0,2 e 1,4 microgrammi/kg/h fino al raggiungimento del livello desiderato di sedazione che dipende dalla risposta del paziente. Per i pazienti fragili deve essere presa in considerazione una velocità di infusione iniziale più bassa. Dexmedetomidina è molto potente e la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo l’aggiustamento della dose, un nuovo livello di sedazione allo stato stazionario può non essere raggiunto prima di un’ora. Dose massima : La dose massima di 1,4 microgrammi/kg/h non deve essere superata. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione con la dose massima di Dexmedetomidina Ever Pharma devono essere trattati con un medicinale sedativo alternativo. L'uso di una dose di carico di Dexmedetomidina Ever Pharma nella sedazione in Unità di Terapia Intensiva non è raccomandato ed è associato ad aumento delle reazioni avverse. Se necessario, si può somministrare propofol o midazolam fino al raggiungimento degli effetti clinici di Dexmedetomidina Ever Pharma. Durata : Non c'è esperienza nell'uso di Dexmedetomidina Ever Pharma per più di 14 giorni. L'uso di Dexmedetomidina Ever Pharma per un tempo più lungo di questo deve essere regolarmente rivalutato. Indicazione 2. Per la sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, ossia sedazione procedurale/sedazione cosciente. Dexmedetomidina Ever Pharma deve essere somministrato da operatori sanitari specializzati nella gestione dell’anestesia di pazienti in sala operatoria o durante procedure diagnostiche. Quando Dexmedetomidina Ever Pharma viene somministrato per la sedazione cosciente i pazienti devono essere continuamente monitorati da personale non coinvolto nella procedura diagnostica o chirurgica. I pazienti devono essere continuamente monitorati per segni precoci di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, apnea, dispnea e/o desaturazione di ossigeno (vedere paragrafo 4.8). Quando indicato, deve essere disponibile e immediatamente fornito ossigeno supplementare. Deve essere monitorata la saturazione di ossigeno. Dexmedetomidina Ever Pharma viene somministrato in infusione di carico seguito da infusione di mantenimento. In base alle procedure concomitanti può essere necessaria analgesia locale al fine di raggiungere l’effetto clinico desiderato. In caso di procedure dolorose o se è necessaria sedazione profonda sono raccomandate analgesia aggiuntiva o sedativi (ad es. midazolam, propofol e oppioidi). Inizio della procedura di sedazione: - In pazienti adulti: un’infusione di carico di 1.0 microgrammi/kg in 10 minuti. Per procedure meno invasive come ad esempio chirurgia oftalmica, può essere adatta un’infusione di carico di 0,5 microgrammi/kg somministrata in 10 minuti, - In pazienti adulti coscienti intubati con fibroscopio: un’infusione di carico di 1.0 microgrammi/kg in 10 minuti.- In pazienti oltre i 65 anni di età: deve essere considerata una riduzione della dose. - In pazienti adulti con funzionalità epatica compromessa: Deve essere considerata una riduzione della dose. Mantenimento della procedura di sedazione: - In pazienti adulti: l’infusione di mantenimento generalmente inizia a 0,6 microgrammi/kg/h e viene titolata per raggiungere l’effetto clinico desiderato con dosi che variano da 0,2 a 1 microgrammi/kg/h. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere aggiustata per raggiungere il livello di sedazione necessario. - In pazienti adulti coscienti intubati con fibroscopio: si raccomanda un’infusione di mantenimento di 0,7 microgrammi/kg/h fino a che il tubo endotracheale è in sicurezza.- In pazienti oltre i 65 anni di età: deve essere considerata una riduzione della dose. - In pazienti adulti con funzionalità epatica compromessa: deve essere considerata una riduzione della dose. Popolazioni speciali. Anziani: deve essere considerata una riduzione della dose. Vedere paragrafo 4.4. Danno renale: non è richiesto alcun aggiustamento posologico per i pazienti con danno renale. Compromissione epatica: Dexmedetomidina Ever Pharma viene metabolizzata nel fegato e deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica. Si può prendere in considerazione una dose di mantenimento ridotta (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l'efficacia di Dexmedetomidina Ever Pharma nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. Modo di somministrazione: Dexmedetomidina Ever Pharma deve essere somministrato soltanto per infusione endovenosa diluita, utilizzando un dispositivo d’infusione controllato. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Dexmedetomidina Ever Pharma non deve essere somministrata in bolo. Vedere anche Precauzioni generali, paragrafo 4.4

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Blocco cardiaco avanzato (grado 2 o 3) se non stimolato da pacemaker. Ipotensione non controllata. Condizioni cerebrovascolari acute.

Monitoraggio: In accordo alle indicazioni, Dexmedetomidina Ever Pharma deve essere utilizzato in reparti di terapia intensiva, sale operatorie e nel corso di procedure diagnostiche. L'uso in altri ambienti non è raccomandato. Durante l'infusione con Dexmedetomidina Ever Pharma, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad un costante monitoraggio cardiaco. Il tempo di recupero dopo l’uso di dexmedetomidina è circa 1 ora. Quando utilizzato fuori dall’ospedale, è necessario un attento monitoraggio almeno per questo periodo di tempo, in base alla condizione individuale del paziente e il controllo medico deve proseguire per almeno un’altra ora in modo da accertarsi della sicurezza del paziente. Precauzioni generali: Dexmedetomidina Ever Pharma non deve essere somministrato mediante bolo. Nelle unità di terapia intensiva non è raccomandata neppure una dose di carico. Coloro che utilizzano questo medicinale devono essere pronti ad usare un sedativo alternativo per il controllo acuto dell’agitazione in pazienti in unità di terapia intensiva, specialmente durante le prime ore di trattamento. È stato osservato che alcuni pazienti che hanno ricevuto Dexmedetomidina Ever Pharma, sono risvegliabili e vigili quando stimolati. Questa non deve essere considerata come una prova di mancanza di efficacia in assenza di altri segni e sintomi clinici. Dexmedetomidina Ever Pharma non deve essere usato come un agente d’induzione per l'intubazione o per fornire sedazione durante l'uso di medicinali miorilassanti. Dexmedetomidina non ha azione anticonvulsivante come alcuni altri sedativi, pertanto non sopprime l'attività delle crisi epilettiche sottostanti. Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di dexmedetomidina con altre sostanze ad azione sedativa o con attività cardiovascolare, in quanto si possono verificare effetti additivi. Dexmedetomidina Ever Pharma non è raccomandata per la sedazione controllata dei pazienti. Non sono disponibili dati adeguati. Quando Dexmedetomidina Ever Pharma viene utilizzata fuori dall’ospedale devono essere presi in considerazione gli effetti di dexmedetomidina, la procedura, medicinali concomitanti, l’età e la condizione del paziente, quando il paziente viene informato su: • L’opportunità di essere accompagnato nella fase di dimissione dal luogo della somministrazione; • I tempi per la ripresa di attività pericolose o che richiedono attenzione, come la guida; • L’uso di altri agenti sedativi (es. benzodiazepine, oppioidi, alcool). Anziani: È necessaria cautela quando dexmedetomidina viene usata nei pazienti anziani. I pazienti anziani di età superiore ai 65 anni sono più soggetti a ipotensione con la somministrazione di dexmedetomidina. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose. Vedere paragrafo 4.2. Effetti cardio-vascolari e precauzioni: Dexmedetomidina Ever Pharma riduce la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna attraverso un’azione simpaticolitica centrale, ma a concentrazioni più elevate provoca vasocostrizione periferica che porta ad ipertensione (vedere paragrafo 5.1). Dexmedetomidina Ever Pharma normalmente non causa sedazione profonda ed i pazienti possono essere facilmente risvegliati. Dexmedetomidina Ever Pharma non è quindi adatto per i pazienti che non tollerano questo profilo di effetti, per esempio quelli che richiedono sedazione profonda continua o con grave instabilità cardiovascolare. Deve essere prestata cautela quando si somministra dexmedetomidina a pazienti con bradicardia preesistente. I dati sugli effetti di Dexmedetomidina Ever Pharma in pazienti con frequenza cardiaca <60 sono molto limitati e deve essere prestata particolare attenzione con tali pazienti. La bradicardia normalmente non richiede un trattamento, ma generalmente risponde a medicinali anti-colinergici o alla riduzione della dose, se necessario. I pazienti con elevata preparazione atletica e bassa frequenza cardiaca a riposo possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici degli agonisti dei recettori alfa-2 e sono stati riportati casi di arresto sinusale transitorio. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare (vedere paragrafo 4.8). Gli effetti ipotensivi di Dexmedetomidina Ever Pharma possono essere di maggiore importanza in quei pazienti con preesistente ipotensione (soprattutto se non rispondono ai medicinali vasopressori), ipovolemia, ipotensione cronica o ridotta riserva funzionale, come per i pazienti con disfunzione ventricolare grave e i pazienti anziani; questi casi meritano un’assistenza speciale (vedere paragrafo 4.3). L’ipotensione normalmente non richiede un trattamento specifico, ma, ove necessario, coloro che usano questo medicinale devono essere pronti ad intervenire con una riduzione del dosaggio, liquidi e/o vasocostrittori. I pazienti con ridotta attività periferica del sistema nervoso autonomo (ad esempio a causa di lesioni del midollo spinale), possono avere variazioni emodinamiche più pronunciate dopo aver iniziato l’infusione con Dexmedetomidina Ever Pharma e pertanto devono essere trattati con attenzione. È stata osservata nelle unità di terapia intensiva ipertensione arteriosa transitoria concomitante agli effetti di vasocostrizione periferica di dexmedetomidina, principalmente durante la dose di carico che, pertanto, non è raccomandata. Il trattamento dell'ipertensione non è generalmente necessario, ma può essere consigliabile diminuire la velocità di infusione continua. A concentrazioni più alte la vasocostrizione locale può essere di maggiore importanza nei pazienti con cardiopatia ischemica o grave malattia cerebrovascolare che pertanto devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti che sviluppano segni di ischemia miocardica o cerebrale deve essere considerata la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Pazienti con compromissione epatica: Deve essere prestata attenzione in caso di compromissione epatica grave in quanto il dosaggio eccessivo può aumentare il rischio di reazioni avverse, sedazione eccessiva od un effetto prolungato come conseguenza della ridotta clearance di dexmedetomidina. Pazienti con disturbi neurologici: L'esperienza sull’uso di Dexmedetomidina Ever Pharma nei disturbi neurologici gravi, come trauma cranico e dopo neurochirurgia, è limitata ed in questi casi deve essere usata con cautela, specialmente se è richiesta una sedazione profonda. Dexmedetomidina Ever Pharma può ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica e questo deve essere preso in considerazione nella scelta della terapia. Altro: Raramente gli alfa-2 agonisti sono stati associati a reazioni da sospensione quando sono stati interrotti improvvisamente dopo un uso prolungato. Questa possibilità deve essere considerata se il paziente sviluppa agitazione e ipertensione poco dopo la sospensione di dexmedetomidina. La dexmedetomidina può indurre ipertermia che può essere resistente ai metodi di raffreddamento tradizionali. Il trattamento con dexmedetomidina deve essere sospeso in caso di febbre persistente di origine sconosciuta e non è raccomandato per l'uso in pazienti sensibili all'ipertermia maligna. Eccipienti con effetto noto: Ogni ml di concentrato contiene meno di 1 mmol (circa 3,5 mg) di sodio.

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. La somministrazione concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppiacei può provocare un aumento degli effetti, inclusi gli effetti sedativi, anestetici e cardiorespiratori. Studi specifici hanno confermato effetti aumentati con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa della possibile interazione farmacodinamica, quando cosomministrati con dexmedetomidina, può essere necessaria una riduzione del dosaggio di dexmedetomidina o dell’anestetico, del sedativo, dell’ipnotico o dell’oppioide somministrato contemporaneamente. L’inibizione degli enzimi CYP, incluso il CYP2B6 da parte di dexmedetomidina è stata studiata mediante incubazioni con microsomi epatici umani. Uno studio condotto in vitro suggerisce l’esistenza di una potenziale interazione in vivo tra dexmedetomidina e substrati con metabolismo dominante da parte del CYP2B6. È stata osservata in vitro un’induzione da parte di dexmedetomidina su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4, e non può essere esclusa un’induzione in vivo. Il significato clinico di questa induzione non è noto. Deve essere presa in considerazione la possibilità di effetti ipotensivi e bradicardizzanti maggiori nei pazienti trattati con altri medicinali che causano tali effetti, ad esempio beta bloccanti, anche se in uno studio di interazione con esmololo gli effetti aggiuntivi sono stati modesti.

Sintesi del profilo di sicurezza. Indicazione 1: sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva: Le reazioni avverse con dexmedetomidina riportate più di frequente nella sedazione in Unità di Terapia Intensiva sono ipotensione, ipertensione e bradicardia, che si verificano, rispettivamente, in circa il 25%, 15% e 13% dei pazienti nelle Unità di Terapia Intensiva. Ipotensione e bradicardia sono state anche le più frequenti reazioni avverse gravi legate a dexmedetomidina che si sono verificate rispettivamente nell’1,7% e 0,9% dei pazienti randomizzati nelle Unità di Terapia Intensiva (ICU) Indicazione 2: sedazione procedurale/sedazione cosciente Le reazioni avverse più frequenti che si sono verificate con dexmedetomidina in sedazione procedurale sono: - Ipotensione (54% nel gruppo dexmedetomidina vs 30% nel gruppo placebo); - Depressione respiratoria (37% nel gruppo dexmedetomidina vs 32% nel gruppo placebo); - Bradicardia (14% nel gruppo dexmedetomidina vs 4% nel gruppo placebo). Tabella delle reazioni avverse: Le reazioni avverse elencate nella Tabella 1 sono state raccolte dai dati combinati degli studi clinici condotti in terapia intensiva, che consistevano in 3137 pazienti randomizzati (1879 pazienti trattati con dexmedetomidina, 864 trattati con comparatori attivi e 394 trattati con placebo) e da dati combinati di studi clinici condotti in procedure di sedazione in 431 pazienti randomizzati (381 trattati con dexmedetomidina, 113 trattati con placebo). La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse sono classificate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse (indicazione 1 e 2).

Classificazione per sistemi e organi MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Non noto
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Iperglicemia, ipoglicemia*	Acidosi metabolica*, ipoalbuminemia*
Disturbi psichiatrici		Agitazione *	Allucinazioni *
Patologie cardiache	Bradicardia	Ischemia miocardica o infarto*, tachicardia	Blocco atrioventricolare, diminuita gittata cardiaca *, arresto cardiaco
Patologie vascolari	Ipotensione, ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Depressione respiratoria		Dispnea*, apnea*
Patologie gastrointestinali		Nausea, vomito, bocca secca	Distensione addominale *
Patologie renali e urinarie				Poliuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Sindrome da astinenza, ipertermia *	Inefficacia del medicinale, sete *

* reazioni avverse segnalate solo per l’indicazione 1 Descrizione delle reazioni avverse selezionate: L’ipotensione o la bradicardia clinicamente significative devono essere trattate come descritto nel paragrafo 4.4. In soggetti relativamente sani, non ricoverati in terapia intensiva e trattati con dexmedetomidina, la bradicardia ha portato occasionalmente ad arresto o pausa sinusale. I sintomi hanno risposto al sollevamento delle gambe e all’uso di anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In casi isolati la bradicardia è progredita a periodi di asistolia nei pazienti con preesistente bradicardia. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare. L'ipertensione è stata associata all'uso di una dose di carico nelle unità di terapia intensiva e questa reazione può essere ridotta evitando tale dose di carico o riducendo la velocità di infusione o la quantità della dose di carico. Popolazione pediatrica: Sono stati valutati per il trattamento fino a 24 ore in ICU bambini di età superiore ad 1 mese, prevalentemente nella fase post-operatoria, ed è stato dimostrato un profilo di sicurezza simile a quello degli adulti. I dati nei neonati (28-44 settimane di gestazione) sono molto limitati e ristretti alle dosi di mantenimento ≤ 0,2 microgrammi/kg/h. In letteratura è stato riportato un singolo caso di bradicardia ipotermica in un neonato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sosp etta-reazione-avversa.

Gravidanza: Non ci sono dati adeguati sull’uso di dexmedetomidina in donne incinte. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dexmedetomidina Ever Pharma non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento: I dati disponibili nel ratto hanno mostrato escrezione di dexmedetomidina o metaboliti nel latte. I rischi per i neonati non possono essere esclusi. La decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con dexmedetomidina, deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità: Negli studi sulla fertilità nel ratto, dexmedetomidina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere le fiale o i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml di concentrato contiene dexmedetomidina cloridrato equivalente a 100 microgrammi di dexmedetomidina. Ogni fiala da 2 ml contiene 200 microgrammi di dexmedetomidina. Ogni fiala da 4 ml contiene 400 microgrammi di dexmedetomidina. Ogni fiala da 10 ml contiene 1000 microgrammi di dexmedetomidina. Ogni flaconcino da 2 ml contiene 200 microgrammi di dexmedetomidina. Ogni flaconcino da 4 ml contiene 400 microgrammi di dexmedetomidina. Ogni flaconcino da 10 ml contiene 1000 microgrammi di dexmedetomidina. La concentrazione della soluzione finale dopo la diluizione deve essere di 4 microgrammi/ml o di 8 microgrammi/ml. Eccipiente con effetti noti: Ogni ml di concentrato contiene meno di 1 mmol (circa 3,5 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro, Acqua per preparazioni iniettabili.

Sintomi Diversi casi di sovradosaggio da dexmedetomidina sono stati riportati sia nella sperimentazione clinica che nell'esperienza post-marketing. In questi casi sono state riportate velocità di infusione di dexmedetomidina più alte, che hanno raggiunto 60 microgrammi/kg/h per 36 minuti e 30 microgrammi/kg/h per 15 minuti rispettivamente in un bimbo di 20 mesi e in un adulto. Le reazioni avverse più comuni riportate e relative al sovradosaggio in questi casi hanno incluso bradicardia, ipotensione, ipertensione, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco. Gestione In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l'infusione di dexmedetomidina deve essere ridotta o bloccata. Gli effetti attesi sono principalmente cardiovascolari e devono essere trattati secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.4). Ad alte concentrazioni l’ipertensione può essere più importante dell’ipotensione. Negli studi clinici, i casi di arresto sinusale si sono risolti spontaneamente o hanno risposto al trattamento con atropina e glicopirrolato. La rianimazione è stata necessaria in casi isolati di sovradosaggio grave con conseguente arresto cardiaco.