Dexmedetomidina Al 4 microgrammi/ml soluzione per infusione 4 sacche in pp da 100 ml

Indicazione 1. Per la sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU) che necessitano di un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta alla stimolazione verbale (corrispondente al valore da 0 a - 3 della Scala Richmond Sedazione-Agitazione (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS) Posologia Solo per uso ospedaliero. Dexmedetomidina Altan Pharma deve essere somministrato da operatori sanitari specializzati nella gestione di pazienti che necessitano di terapia intensiva. Posologia Pazienti già intubati e sedati possono passare a dexmedetomidina con una velocità di infusione iniziale di 0,7 microgrammi/kg/h, che può successivamente essere modificata gradualmente all'interno dell’intervallo di dosaggio compreso tra 0,2 e 1,4 microgrammi/kg/h fino al raggiungimento del livello desiderato di sedazione che dipende dalla risposta del paziente. Per i pazienti fragili deve essere presa in considerazione una velocità di infusione iniziale più bassa. Dexmedetomidina è molto potente e la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo l’aggiustamento della dose, allo stato stazionario un nuovo livello di sedazione non può essere raggiunto prima di un’ora. Dose massima La dose massima di 1,4 microgrammi/kg/h non deve essere superata. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione con la dose massima di dexmedetomidina devono essere trattati con un medicinale sedativo alternativo. L’uso di una dose di carico di Dexmedetomidina Altan Pharma per la sedazione in ICU non è raccomandato ed è associato ad aumento delle reazioni avverse. Se necessario, si può somministrare propofol o midazolam fino al raggiungimento degli effetti clinici di dexmedetomidina. Durata Non c’è esperienza nell’uso di Dexmedetomidina Altan Pharma per più di 14 giorni. L’uso di Dexmedetomidina Altan Pharma per un tempo più lungo di questo deve essere regolarmente rivalutato. Indicazione 2. Per la sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, cioè sedazione procedurale/cosciente. Dexmedetomidina Altan Pharma deve essere somministrato esclusivamente da operatori sanitari specializzati nella gestione di pazienti che necessitano di anestesia in sala operatoria o durante procedure diagnostiche. Quando Dexmedetomidina Altan Pharma viene somministrato per la sedazione cosciente, i pazienti devono essere continuamente monitorati da persone non coinvolte nello svolgimento della procedura diagnostica o chirurgica. I pazienti devono essere monitorati continuamente per poter rilevare i primi segni di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, apnea, dispnea e/o desaturazione dell’ossigeno (vedere paragrafo 4.8). Ossigeno supplementare deve essere immediatamente disponibile e fornito quando indicato. La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante pulsossimetria. Dexmedetomidina Altan Pharma viene somministrato come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, può essere necessaria una concomitante anestesia locale o una analgesia per ottenere l’effetto clinico desiderato. Una ulteriore analgesia o sedativi (ad esempio oppioidi, midazolam o propofol) sono raccomandati in caso di procedure dolorose o se è necessaria una sedazione più profonda. L’emivita farmacocinetica di distribuzione di Dexmedetomidina è stata stimata in circa 6 minuti; questa deve essere presa in considerazione, insieme agli effetti degli altri farmaci somministrati, quando si valuta il tempo necessario della titolazione per ottenere l’effetto clinico desiderato di Dexmedetomidina. Fase iniziale della sedazione procedurale: Un’infusione di carico di 1,0 microgrammi/kg in 10 minuti. Per procedure meno invasive come la chirurgia oftalmica, può essere adatta un’infusione di carico di 0,5 microgrammi/kg somministrata in 10 minuti. Mantenimento della sedazione procedurale: L’infusione di mantenimento è generalmente iniziata a 0,6-0,7 microgrammi/kg/ora e titolata per ottenere l’effetto clinico desiderato con dosi comprese tra 0,2 e 1 microgrammo/kg/ora. La velocità d’infusione di mantenimento deve essere regolata per raggiungere il livello desiderato di sedazione. Popolazioni speciali Anziani Generalmente non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). I pazienti anziani possono essere predisposti ad un aumentato rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4), ma i dati limitati disponibili dalla sedazione procedurale non suggeriscono una chiara dipendenza dalla dose. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con danno renale. Compromissione epatica Dexmedetomidina viene metabolizzata nel fegato e deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica. Si può prendere in considerazione una dose di mantenimento ridotta (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di dexmedetomidina nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. Modo di somministrazione Dexmedetomidina Altan Pharma non deve essere diluita prima dell’uso: è fornita pronta per l’uso. Non deve essere miscelata con altri medicinali. Dexmedetomidina deve essere somministrato soltanto per infusione endovenosa, utilizzando un dispositivo d’infusione controllato. Dexmedetomidina non deve essere somministrata come dose in bolo. Vedere anche le precauzioni generali, paragrafo 4.4.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Blocco cardiaco avanzato (grado 2 o 3) se non stimolato da pacemaker. Ipotensione non controllata. Condizioni cerebrovascolari acute.

Monitoraggio Dexmedetomidina deve essere utilizzato negli ambienti di terapia intensiva, camera operatoria e durante le procedure diagnostiche. Non è raccomandato l’utilizzo in altri ambienti. Durante l’infusione con Dexmedetomidina, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad un costante monitoraggio cardiaco. La respirazione deve essere monitorata in pazienti non intubati a causa del rischio di depressione respiratoria e in alcuni casi apnea (vedere paragrafo 4.8). Il tempo di ripresa dopo l’uso di dexmedetomidina è stato riportato di circa un’ora. Se utilizzato in ambiente ambulatoriale, bisogna effettuare uno stretto monitoraggio per almeno un’ora (o più a lungo in base alle condizioni del paziente), con una supervisione medica di almeno un’altra ora per garantire la sicurezza del paziente. Precauzioni generali Dexmedetomidina non deve essere somministrata in bolo e in ICU non è raccomandata una dose di carico, pertanto coloro che utilizzano questo medicinale devono essere pronti ad usare un sedativo alternativo per il controllo acuto dell’agitazione o durante le procedure, specialmente durante le prime ore di trattamento. Durante la sedazione procedurale può essere somministrata una piccola dose in bolo di un altro sedativo se è necessario ottenere un rapido aumento del livello di sedazione. Alcuni pazienti a cui è stata somministrata Dexmedetomidina, quando stimolati sono responsivi e vigili. In assenza di altri segni e sintomi clinici questa non deve essere considerata come una prova di mancanza di efficacia. La dexmedetomidina normalmente non causa sedazione profonda e i pazienti possono essere facilmente risvegliati. Pertanto, la dexmedetomidina non è adatta nei pazienti che non tollerano questo profilo di effetti, ad esempio quelli che richiedono una sedazione profonda continua. Dexmedetomidina non deve essere usato come un anestetico generale d’induzione per l’intubazione o per fornire sedazione durante l’uso di medicinali miorilassanti. Dexmedetomidina manca dell’azione anticonvulsivante di alcuni altri sedativi pertanto non sopprime l’attività epilettica basale. Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di dexmedetomidina con altre sostanze ad azione sedativa o con attività cardiovascolare, in quanto si possono verificare effetti additivi. Dexmedetomidina non è raccomandato per la sedazione controllata dal paziente. Non sono disponibili dati adeguati. Quando Dexmedetomidina viene utilizzato in ambito ambulatoriale, i pazienti devono essere affidati normalmente sotto la responsabilità di una terza parte che possa monitorarli adeguatamente. I pazienti devono essere avvisati di astenersi dalla guida o da altre azioni pericolose e, ove possibile, di evitare l’uso di altri agenti che possono sedare (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcool) per un periodo di tempo adeguato, valutato in base agli effetti osservati della dexmedetomidina, alla procedura, all’uso di farmaci concomitanti, all’età e alle condizioni del paziente. Anziani Si deve prestare attenzione durante la somministrazione di dexmedetomidina a pazienti anziani. I pazienti anziani di età superiore a 65 anni possono essere più predisposti all'ipotensione a seguito della somministrazione di dexmedetomidina, inclusa una dose di carico, utilizzata per le procedure. Deve essere considerata una riduzione della dose. Vedere paragrafo 4.2. Effetti cardio-vascolari e precauzioni Dexmedetomidina riduce la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna attraverso un’azione simpaticolitica centrale, ma a concentrazioni più elevate provoca vasocostrizione periferica che porta ad ipertensione (vedere paragrafo 5.1). Dexmedetomidina non è quindi adatto per i pazienti con grave instabilità cardiovascolare. Deve essere prestata cautela quando si somministra dexmedetomidina a pazienti con bradicardia preesistente. I dati sugli effetti di Dexmedetomidina in pazienti con frequenza cardiaca <60 sono molto limitati e deve essere prestata particolare attenzione con tali pazienti. La bradicardia normalmente non richiede un trattamento, ma generalmente risponde a medicinali anti-colinergici o alla riduzione della dose, se necessario. I pazienti con elevata preparazione atletica e bassa frequenza cardiaca a riposo possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici degli agonisti dei recettori alfa-2 e sono stati riportati casi di arresto sinusale transitorio. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare (vedere paragrafo 4.8). Gli effetti ipotensivi di dexmedetomidina possono essere di maggiore importanza in quei pazienti con preesistente ipotensione (soprattutto se non rispondono ai medicinali vasopressori), ipovolemia, ipotensione cronica o ridotta riserva funzionale, come per i pazienti con disfunzione ventricolare grave e in pazienti anziani; questi casi meritano un’assistenza speciale (vedere paragrafo 4.3). L’ipotensione normalmente non richiede un trattamento specifico, ma, ove necessario, coloro che usano questo medicinale devono essere pronti ad intervenire con una riduzione del dosaggio, di liquidi e/o di vasocostrittori. I pazienti con ridotta attività periferica del sistema nervoso autonomo (ad esempio a causa di lesioni del midollo spinale), possono avere variazioni emodinamiche più pronunciate dopo aver iniziato l’infusione con dexmedetomidina e pertanto devono essere trattati con attenzione. Ipertensione arteriosa transitoria concomitante agli effetti di vasocostrizione periferica di dexmedetomidina è stata osservata principalmente durante la dose di carico che, pertanto, non è raccomandata nella sedazione in ICU. Il trattamento dell’ipertensione non è generalmente necessario, ma può essere consigliabile diminuire la velocità di infusione continua. A concentrazioni più alte la vasocostrizione locale può essere di maggiore importanza nei pazienti con cardiopatia ischemica o con grave malattia cerebrovascolare che pertanto devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti che sviluppano segni di ischemia miocardica o cerebrale deve essere considerata la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Si consiglia cautela quando si somministra dexmedetomidina insieme ad anestesia spinale o epidurale a causa di un possibile aumento del rischio di ipotensione o bradicardia. Pazienti con compromissione epatica Deve essere prestata attenzione in caso di compromissione epatica grave in quanto il dosaggio eccessivo può aumentare il rischio di reazioni avverse, sedazione eccessiva od un effetto prolungato come conseguenza della ridotta clearance di dexmedetomidina. Pazienti con patologie neurologiche L’esperienza sull’uso di dexmedetomidina nelle patologie neurologiche gravi, come trauma cranico e dopo neurochirurgia, è limitata ed in questi casi deve essere usata con cautela, specialmente se è richiesta una sedazione profonda. Dexmedetomidina può ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica e questo deve essere preso in considerazione nella scelta della terapia. Altro Raramente gli alfa-2 agonisti sono stati associati a reazioni da sospensione quando sono stati interrotti improvvisamente dopo un uso prolungato. Questa possibilità deve essere considerata se il paziente sviluppa agitazione e ipertensione poco dopo la sospensione di dexmedetomidina. La dexmedetomidina può indurre ipertermia che può essere resistente ai metodi di raffreddamento tradizionali. Il trattamento con dexmedetomidina deve essere sospeso in caso di febbre persistente di origine sconosciuta e non è raccomandato per l’uso in pazienti sensibili all’ipertermia maligna. Eccipienti con azione/effetto riconosciuto: Dexmedetomidina Altan Pharma contiene 5,5 g di glucosio. Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito.

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. La co-somministrazione di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppiacei può provocare un aumento degli effetti, inclusi gli effetti sedativi, anestetici e cardiorespiratori. Studi specifici hanno confermato effetti aumentati con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Nessuna interazione farmacocinetica è stata dimostrata tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa della possibile interazione farmacodinamica, quando cosomministrati con dexmedetomidina, può essere necessaria una riduzione del dosaggio di dexmedetomidina o dell’anestetico, del sedativo, dell’ipnotico o dell’oppioide somministrato contemporaneamente. L’inibizione degli enzimi CYP, incluso il CYP2B6 da parte di dexmedetomidina è stata studiata mediante incubazioni con microsomi epatici umani. Uno studio condotto in vitro suggerisce l’esistenza di una potenziale interazione in vivo tra dexmedetomidina e substrati con metabolismo dominante da parte del CYP2B6. È stata osservata in vitro un’induzione da parte di dexmedetomidina su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4, e non può essere esclusa un’induzione in vivo. Il significato clinico di questa induzione non è noto. Deve essere presa in considerazione la possibilità di effetti ipotensivi e bradicardizzanti maggiori nei pazienti trattati con altri medicinali che causano tali effetti, ad esempio beta bloccanti, anche se in uno studio di interazione con esmololo gli effetti aggiuntivi sono stati modesti.

Sintesi del profilo di sicurezza Indicazione 1: Sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU): Le reazioni avverse con dexmedetomidina riportate più di frequente in Unità di Terapia Intensiva sono ipotensione, ipertensione e bradicardia, che si verificano, rispettivamente, in circa il 25%, 15% e 13% dei pazienti. Ipotensione e bradicardia sono state anche le più frequenti reazioni avverse gravi legate a dexmedetomidina che si sono verificate rispettivamente nell’1,7% e 0,9% dei pazienti randomizzati nelle Unità di Terapia Intensiva (ICU). Indicazione 2: Sedazione procedurale/cosciente Le reazioni avverse più frequentemente riportate con dexmedetomidina nella sedazione procedurale sono elencate di seguito (i protocolli di studi di fase III contenevano soglie predefinite per riportare i cambiamenti della pressione sanguigna, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca come eventi avversi). - Ipotensione (55% nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs 30% nel gruppo placebo che ha ricevuto il trattamento di supporto con midazolam e fentanil) - Depressione respiratoria (38% nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs 35% nel gruppo placebo che ha ricevuto il trattamento di supporto con midazolam e fentanil) - Bradicardia (14% nel gruppo trattato con dexmedetomidina contro il 4% nel gruppo placebo che ha ricevuto il trattamento di supporto con midazolam e fentanil) Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate nella Tabella 1 sono state raccolte dai dati combinati degli studi clinici condotti in terapia intensiva. Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC)	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Iperglicemia, Ipoglicemia	Acidosi metabolica, ipoalbuminemia
Disturbi psichiatrici		Agitazione	Allucinazioni
Patologie cardiache	Bradicardia 1,2	Ischemia miocardica o infarto, Tachicardia	Blocco atrioventricolare, diminuita gittata cardiaca, arresto cardiaco¹
Patologie vascolari	Ipotensione 1,2 Ipertensione1,2
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Depressione respiratoria 2,3		Dispnea, apnea
Patologie gastrointestinali		Nausea, vomito ² , bocca secca²	Distensione addominale
Patologie renali e urinarie					Poliuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Sindrome da astinenza, ipertermia	Inefficacia del medicinale, sete

¹ Vedere il paragrafo sulla descrizione delle reazioni avverse selezionate ² Reazione avversa osservata anche negli studi di sedazione procedurale ³ Incidenza 'comune' negli studi di sedazione in terapia intensiva (ICU) Descrizione delle reazioni avverse selezionate L’ipotensione o la bradicardia clinicamente significative devono essere trattate come descritto nel paragrafo 4.4. In soggetti relativamente sani, non ricoverati in terapia intensiva e trattati con dexmedetomidina, la bradicardia ha portato occasionalmente ad arresto o pausa sinusale. I sintomi hanno risposto al sollevamento delle gambe e all’uso di anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In casi isolati la bradicardia è progredita a periodi di asistolia nei pazienti con preesistente bradicardia. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare. L’ipertensione è stata associata all’uso di una dose di carico e questa reazione può essere ridotta evitando tale dose di carico o riducendo la velocità di infusione o la quantità della dose di carico. Popolazione pediatrica Bambini di età superiore ad 1 mese, prevalentemente nella fase post-operatoria, sono stati valutati per il trattamento fino a 24 ore in Unità di Terapia Intensiva ed è stato dimostrato un profilo di sicurezza simile a quello degli adulti. I dati nei neonati (28-44 settimane di gestazione) sono molto limitati e ristretti alle dosi di mantenimento ≤ 0,2 mg/kg/h. Un singolo caso di bradicardia ipotermica in un neonato è stato riportato in letteratura. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza I dati relativi all’uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dexmedetomidina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con dexmedetomidina. Allattamento La dexmedetomidina viene escreta nel latte materno, tuttavia i livelli saranno inferiori al limite di rilevazione entro 24 ore dall’interruzione del trattamento. I rischi per i neonati non possono essere esclusi. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con dexmedetomidina, deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Negli studi sulla fertilità nel ratto, dexmedetomidina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile. Non sono disponibili dati sulla fertilità umana.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione per le sacche in polipropilene. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C per le sacche in poliolefine PVC-free.

1 ml di soluzione per infusione contiene dexmedetomidina cloridrato equivalente a 4 microgrammi di dexmedetomidina. Ogni sacca da 100 ml contiene dexmedetomidina cloridrato equivalente a 400 microgrammi di dexmedetomidina. Eccipienti con effetti noti: Glucosio monoidrato. Contiene 5,5 g di glucosio per 100 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Glucosio monoidrato Acqua per preparazioni iniettabili

Sintomi Diversi casi di sovradosaggio da dexmedetomidina sono stati riportati sia nella sperimentazione clinica che nell’esperienza post-marketing. In questi casi sono state riportate velocità di infusione di dexmedetomidina più alte, che hanno raggiunto 60 microgrammi/kg/h per 36 minuti e 30 microgrammi/kg/h per 15 minuti rispettivamente in un bimbo di 20 mesi e in un adulto. Le reazioni avverse più comuni riportate relative al sovradosaggio in questi casi hanno incluso bradicardia, ipotensione, ipertensione, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco. Gestione In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l’infusione di dexmedetomidina deve essere ridotta o bloccata. Gli effetti attesi sono principalmente cardiovascolari e devono essere trattati secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.4). Ad alte concentrazioni l’ipertensione potrebbe essere più importante dell’ipotensione. Negli studi clinici, i casi di arresto sinusale si sono risolti spontaneamente o hanno risposto al trattamento con atropina e glicopirrolato. La rianimazione è stata necessaria in casi isolati di sovradosaggio grave con conseguente arresto cardiaco.