Destezil 5 mg compresse rivestite con film 28 compresse

Adulti: Il trattamento con Destezil deve iniziare alla dose di 5 mg/die (monosomministrazione giornaliera). La dose di 5 mg/die dovrà essere mantenuta per almeno un mese per valutare le prime risposte cliniche al trattamento e consentire il raggiungimento delle concentrazioni allo stato stazionario di donepezil. Dopo la valutazione clinica del trattamento, somministrato per un mese alla dose di 5 mg/die, la dose di Destezil potrà essere portata a 10 mg/die (monosomministrazione giornaliera). Per dosi non realizzabili con questa forma farmaceutica, sono disponibili altre forme farmaceutiche di questo medicinale. La massima dose giornaliera raccomandata è 10 mg/die. Dosi superiori a 10 mg/die non sono state ancora sperimentate nel corso di studi clinici. Il trattamento con Destezil deve essere avviato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in conformità alle linee guida accettate (es. DSM IV, ICD 10). La terapia con il donepezil cloridrato può essere iniziata solo se una persona si rende disponibile ad assistere il paziente e a controllare regolarmente l’assunzione del farmaco. La terapia di mantenimento può proseguire fino a quando esiste un beneficio terapeutico per il paziente. Pertanto, il beneficio clinico di donepezil cloridrato deve essere regolarmente rivalutato. Quando l’effetto terapeutico non è più evidente, deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento. La risposta individuale al trattamento con donepezil cloridrato non può essere prevista. Dopo l'interruzione del trattamento, è stata evidenziata una riduzione graduale degli effetti benefici del donepezil. Compromissione renale ed epatica: Il medesimo schema posologico può essere applicato ai pazienti con compromissione renale perché la clearance del donepezil cloridrato non è modificata da queste condizioni. A causa di un possibile aumento dell’esposizione al principio attivo nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2), l’aumento della dose deve essere fatto in base alla tollerabilità individuale. Non ci sono dati relativi a pazienti con grave compromissione epatica. Popolazione pediatrica: La somministrazione di donepezil cloridrato non è raccomandata in bambini e adolescenti. Modo di somministrazione Donepezil cloridrato deve essere assunto per via orale, la sera, prima di coricarsi.

Ipersensibilità accertata verso il donepezil cloridrato, ai derivati della piperidina oppure agli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L’uso di donepezil cloridrato non è stato valutato nei pazienti affetti da grave demenza di Alzheimer, da altre forme di demenza o di compromissione della memoria (per es. deterioramento della funzione cognitiva correlato all'età). Anestesia: Il donepezil cloridrato, inibitore della colinesterasi, può determinare nei pazienti sotto anestesia un aumento del rilassamento muscolare simile a quello determinato dalla succinilcolina. Disturbi cardiovascolari: A causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (ad es. bradicardia). L'effetto di questo meccanismo può essere particolarmente rilevante nei pazienti con "malattia del nodo del seno" o con altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, come blocco atrioventricolare o senoatriale. Sono stati segnalati casi di sincopi e convulsioni. Quando questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in considerazione l'eventualità di un blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate. Disturbi gastrointestinali I pazienti che sono maggiormente a rischio per lo sviluppo di ulcera, per esempio quelli con anamnesi di ulcera o quelli in terapia concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati per l'insorgenza di eventuali sintomi. Tuttavia, gli studi clinici condotti con donepezil cloridrato non hanno evidenziato, rispetto al placebo, un aumento di incidenza degli episodi di ulcera peptica o di sanguinamento gastrointestinale. Disturbi genitourinari: I farmaci colinomimetici possono causare ostruzione del flusso urinario, sebbene questa non sia stata osservata nel corso degli studi clinici condotti con donepezil cloridrato. Disturbi neurologici convulsioni : I farmaci colinomimetici possono causare convulsioni generalizzate. Tuttavia, i disturbi convulsivi possono essere una manifestazione della Malattia di Alzheimer. I farmaci colinomimetici possono potenzialmente esacerbare o indurre sintomi extrapiramidali. Sindrome Neurolettica Maligna (NMS): - La sindrome neurolettica maligna (NMS) è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita ed è caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione della coscienza e livelli elevati di creatinfosfochinasi nel siero. - Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta; - La NMS è stata riscontrata molto raramente in associazione con donepezil, in particolare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali antipsicotici; - Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di una sindrome neurolettica maligna o presenta una febbre elevata inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche della NMS, il trattamento deve essere interrotto; Disturbi polmonari: A causa della loro azione colinomimetica, gli inibitori della colinesterasi dovrebbero essere prescritti con cautela ai pazienti con anamnesi di asma o di broncopneumopatia ostruttiva. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di donepezil cloridrato con altri inibitori della colinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico. Compromissione epatica Grave : Non ci sono dati sull’utilizzo di donepezil cloridrato in pazienti con compromissione epatica grave. Mortalità in studi clinici sulla demenza vascolare Sono stati condotti tre studi clinici della durata di 6 mesi su pazienti rispondenti ai criteri NINDS-AIREN per probabile o possibile demenza di origine vascolare (VaD). I criteri NINDS-AIREN sono stati studiati per identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta esclusivamente a cause vascolari e per escludere i pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio, i tassi di mortalità sono stati 2/198 (1,0%) dei pazienti trattati con donepezil cloridrato 5 mg, 5/206 (2,4%) dei pazienti trattati con donepezil cloridrato 10 mg e 7/199 (3,5%) dei pazienti trattati con placebo. Nel secondo studio, i tassi di mortalità sono stati 4/208 (1,9%) dei pazienti trattati con donepezil cloridrato 5 mg, 3/2015 (1,4%) dei pazienti trattati con donepezil cloridrato 10 mg e 1/193 (0,5%) dei pazienti trattati con placebo. Nel terzo studio, i tassi di mortalità sono stati 11/648 (1,7%) dei pazienti trattati con donepezil cloridrato 5 mg e 0/326 (0%) dei pazienti trattati con placebo. Il tasso di mortalità totale per i tre studi sulla demenza vascolare è stato numericamente superiore (1,7%) nel gruppo trattato con donepezil cloridrato rispetto al gruppo placebo (1,1%), tuttavia, questa differenza non è risultata statisticamente significativa. La maggioranza dei decessi riscontrata nei pazienti trattati o con donepezil cloridrato oppure con placebo sembra essere correlata a diverse cause di origine vascolare, che possono essere previste in questa popolazione di pazienti anziani con patologia vascolare di base. Un’analisi di tutti i gravi eventi non fatali e fatali di origine vascolare non ha mostrato alcuna differenza nella frequenza nel gruppo trattato con donepezil cloridrato rispetto al placebo. Nell’insieme degli studi sulla malattia di Alzheimer (n = 4146), e quando i risultati di questi studi sulla malattia di Alzheimer sono stati combinati ad altri studi sulla demenza, compresi gli studi sulla demenza vascolare (totale n = 6.888), il tasso di mortalità nei gruppi trattati con placebo risulta numericamente superiore a quello riscontrato nei gruppi trattati con donepezil cloridrato. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Il donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono nell'uomo il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina o digossina. Il metabolismo del donepezil cloridrato non viene modificato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l'isoenzima 3A4 del citocromo P450, e in minore misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo del donepezil cloridrato. Gli studi di interazione farmacologica condotti in vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina, rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo del donepezil cloridrato. Pertanto, questi e altri inibitori del CYP3A4, come l'Itraconazolo e l'eritromicina, e gli inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo del donepezil cloridrato. In uno studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil cloridrato di circa il 30%. Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol, possono ridurre i livelli di donepezil cloridrato. Poiché non si conosce l'entità di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche deve essere effettuata con cura. Il donepezil cloridrato può interferire con i farmaci dotati di attività anticolinergica. È inoltre possibile un'attività sinergica con il trattamento concomitante a base di farmaci come la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari o colinomimetici o con i beta-bloccanti che hanno effetti sulla conduzione cardiaca.

Gli eventi avversi più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito e insonnia. Le reazioni avverse segnalate come più di un caso isolato sono elencate di seguito, classificate per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥1/10.000, <1/1000); molto rara (< 1/10.000) e non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili).

Classe sistemica di organo	Molto comune	Comune	Non comune	Rara	Molto rara
Infezioni e infestazioni		Raffreddore
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Disturbi psichiatrici		Allucinazioni**, Agitazione**, Comportamento aggressivo**, Sogni anomali ed incubi**
Patologie del sistema nervoso		Sincope*, Capogiri, Insonnia	Crisi convulsive*	Sintomi extrapiramidali, Sindrome Neurolettica Maligna (NMS)
Patologie cardiache			Bradicardia	Blocco senoatriale, Blocco atrioventricolare.
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Nausea	Vomito, Disturbi addominali	Emorragia gastrointestinale, Ulcere gastriche e duodenali
Patologie epatobiliari				Disfunzioni epatiche inclusa epatite***
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea, Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Crampi muscolari			Rabdomiolisi****
Patologie renali e delle vie urinarie		Incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Mal di testa	Affaticamento, Dolore
Esami diagnostici			Minimo aumento nella concentrazione sierica della creatinchinasi muscolare
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Incidenti

* Nell’esame di pazienti con sincope o crisi convulsive deve essere presa in considerazione l'eventualità di un blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate (vedere sezione 4.4)**Gli eventi di allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo si sono risolti con la riduzione della dose o con l’interruzione del trattamento. *** Nei casi di disfunzione epatica ad eziologia sconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con donepezil cloridrato. **** La comparsa di rabdomiolisi è stata segnalata indipendentemente dalla sindrome neurolettica maligna e in stretta successione temporale con l’avvio della terapia a base di donepezil o con un aumento della dose. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/en/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza : Non ci sono dati sull’uso di donepezil cloridrato in donne gravide. Studi su animali non hanno evidenziato segni di un potenziale teratogeno, ma è stata osservata una tossicità peri e post natale (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio nell’uomo. Il donepezil cloridrato non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Allattamento al seno : Il donepezil cloridrato è escreto nel latte materno nei ratti. Non è noto se il donepezil cloridrato venga escreto nel latte materno umano e non sono stati condotti studi clinici sulle donne che allattano. Pertanto, il donepezil cloridrato non deve essere utilizzato durante l'allattamento al seno. Fertilità: Donepezil non ha alterato la fertilità nei ratti.

Il medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione

Destezil 5 mg compresse rivestite: una compressa rivestita contiene 5 mg di donepezil cloridrato pari a 4,56 mg di donepezil Destezil 10 mg compresse rivestite: una compressa rivestita contiene 10 mg di donepezil cloridrato pari a 9,12 mg di donepezil Eccipienti con effetti noti: Destezil 5 mg compresse rivestite: una compressa rivestita contiene 71,7 mg di lattosio Destezil 10 mg compresse rivestite: una compressa rivestita contiene 143,5 mg di lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Amido di mais Magnesio stearato Idrossipropilcellulosa Cellulosa microcristallina addizionata con silice Rivestimento: Destezil 5 mg compresse rivestite: OPADRY bianco (ipromellosa, talco, titanio diossido (E171), macrogol 400) Destezil 10 mg compresse rivestite: OPADRY giallo (ipromellosa, talco, titanio diossido (E171), macrogol 400, ossido di ferro giallo (E172)

La dose letale media stimata di donepezil cloridrato dopo somministrazione di una dose singola per via orale nei topi e nei ratti è 45 e 32 mg/kg, rispettivamente, o approssimativamente 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg al giorno. Segni di stimolazione colinergica dose-correlata sono stati osservati negli animali e includevano riduzione del movimento spontaneo, posizione prona, andatura barcollante, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazione e abbassamento della temperatura corporea. Il sovradosaggio con gli inibitori della colinesterasi può causare crisi colinergiche caratterizzate da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Esiste la possibilità di un aumento della debolezza muscolare che, in presenza di un coinvolgimento della muscolatura respiratoria, può portare al decesso del paziente. Come per tutti i casi di sovradosaggio, è necessario avvalersi di misure generali di supporto. Gli anticolinergici terziari, come l'atropina, possono essere utilizzati quale antidoto in caso di sovradosaggio di donepezil cloridrato. Viene raccomandata la somministrazione di atropina solfato per via endovenosa alla dose necessaria per ottenere l'effetto desiderato: una dose iniziale da 1,0 a 2,0 mg E.V. con un aggiustamento delle dosi successive in base alla risposta clinica. Alterazioni delle risposte pressorie e della frequenza cardiaca si sono verificate con altri colinomimetici somministrati contemporaneamente agli anticolinergici quaternari come il glicopirrolato. Non è noto se il donepezil e/o i suoi metaboliti vengano eliminati per mezzo della dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale, o emofiltrazione).